유방암, 대장암, 난소암, 신경교종, 비인두암, 흑색종, 전립선암, 폐 암, 위 암, 간 암, 신장세포암종, 백혈병에 이버멕틴이 어떻게 작용하고 어떤 효과를 내는지를 하나씩 열거해 보기로 한다.
현재 시점, 2021.09.10 수정. 버전업과 재정리는 계속됩니다.
각종 암에 대한 IVM의 항암 메커니즘 요약
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7505114/#bib0165
| 메커니즘 | 암 유형 | 참고 문헌 |
| Wnt 경로 억제 | 유방암, 대장암 | [ 33 , 41 ] |
| Akt / mTOR 경로 억제 | 유방암, 난소암, 신경 교종 | [ 32 , 60 , 64 ] |
| MAPK 경로 억제 | 비인두암, 흑색 종 | [ 69 , 73 ] |
| YAP1 단백질 억제 | 위암, 간암 | [ 39 , 43 ] |
| PAK1 단백질 억제 | 유방암, 난소암, 비인두암, 흑색종 | [ 32 , 58 , 69 , 73 , 96 ] |
| HSP27 억제 | 전립선암, 폐암, 대장암 | [ 50 ] |
| 미토콘드리아 기능장애 유도 | 신장세포암종, 신경 교종, 백혈병 | [ 48 , 53 , 63 ] |
| 암줄기세포 억제 | 유방암 | [ 95 , 96 ] |
| p-당 단백질 및 MDR단백질 억제 | 대장암, 유방암, 백혈병 | [ 22 , 104 ] |
| P2 × 7 수용체 활성화 | 유방암 | [ 37 ] |
| SIN3 도메인 금지 | 유방암 | [ 36 ] |
| DDX23 helicase 억제 | 신경 교종 | [ 66 ] |
| 염화물 채널 활성화 | 백혈병 | [ 51 ] |
| TFE3 활동 증가 | 흑색종 | [ 74 ] |
| KPNB1 단백질 억제 | 난소암 | [ 59 ] |
유방암(breast cancer)
이버멕틴, 유방암치료, 면역체크포인트 봉쇄와 함께 시너지 효과를 준다
FDA승인 항 기생충약물인 ivermectin으로 치료하면 면역원성 암세포 사멸(ICD)과 강력한 T 세포 침윤이 유방종양으로 유도된다는 것을 보여줍니다.
암과 면역세포 모두에서 작동하는 ATP / P2x4 / P2x7 축의 알로스테릭 조절자인 ivermectin은 골수세포와 Tregs를 포함한 면역억제 집단을 선택적으로 표적으로 삼아 Teff / Tregs 비율을 향상시킵니다.
어느 약제도 생체 내에서 효능을 나타내지 않았지만, 이버멕틴과 체크포인트 억제제 항 PD1 항체와의 병용요법은 종양 성장 제한 (p = 0.03)에서 시너지 효과를 얻었고 완전 반응을 촉진 (p <0.01)했으며, 또한 입증된 항 종양 면역 반응으로 반대측 재시험에 대한 면역을 유도했습니다.
원발성 종양을 넘어서, 이 조합은 신보조제 (p = 0.03) 및 보조제 치료 (p <0.001) 후 재발의 현저한 감소와 전이성 질환의 잠재적 치료 (p <0.001)를 달성했습니다.
통계적 모델링은 보조제 (p = 0.007)와 전이성 설정 (p <0.001) 모두에서 진정한 상승 작용 활성을 확인했습니다.
Ivermectin은 유방암에서 이중 면역 조절 및 ICD 유도 효과를 가지고 있어 '차가운'종양을 '뜨거운'상태로 전환하므로 체크 포인트 봉쇄와 함께 합리적인 메커니즘 파트너가 됩니다.
이버멕틴과 PD-1 병용으로 암 세포 사멸과 강력한 T 세포 작용이 유방 종양에 일어난다 라는 내용입니다.
Ivermectin은 세포주기 진행 및 WNT 신호 전달을 조절하여 개 유방 종양 성장을 억제합니다.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6679554/
Ivermectin은 용량 및 시간 의존적 방식으로 개 유방 종양 세포주의 성장을 억제했습니다.
ivermectin에 의해 유도된 항 종양 효과는 CDK4 및 cyclin D1 발현의 하향 조절을 통해 G1 단계에서 세포주기 정지와 관련이 있었으며, 세포 사멸의 유의한 유도는 없었습니다.
또한, ivermectin으로 처리한 후 현저하게 감소된 β-catenin 핵 전좌가 관찰되어 WNT 신호 전달이 비활성화 되었습니다.
시험관 내 결과와 일치하여, 개 유방 종양 이종 이식에서 이버 멕틴에 의한 종양 성장의 상당한 억제가 관찰되었습니다.
Ivermectin은 세포주기 진행 및 WNT 신호 전달을 조절하여 개 유방 종양의 성장을 억제합니다.
이버멕틴은 유방암에서 PAK1 / AKT 축을 차단하여 세포성 자가 포식을 유도한다.
https://cancerres.aacrjournals.org/content/76/15/4457
암세포에 있어서 자가포식이란 암세포가 생존하는데 필요한 요소로 알려져 있습니다.
언뜻 자가포식을 유도한다 함은 암세포에 이득이 된다를 의미할 수 있는데 그 반대작용을 말합니다.
즉 이버멕틴이 유방암에서 자가포식을 유도하는데 세포증식 억제 자가포식이다 라는 말입니다.
항암제로 이버멕틴을 사용하면 유방암세포에서 자가재생능력과 증식 회복을 감소시킬수 있다는 것입니다.
ivermectin이 PAK1의 유비퀴틴화 분해를 촉진함으로써 Akt / mTOR 신호 전달을 억제하여 세포증식억제 자가 포식을 활성화하여 유방암 세포에서 종양 성장을 억제한다는 사실을 밝혀 냈습니다.
암 치료에 관한 연구에서 화학 요법 또는 방사선 요법의 결과로 자가포식 활성화가 확인되었습니다.
그러나 자가포식이 암 진행에 미치는 역할은 다양합니다.
일반적으로 자가포식은 항암 치료시 손상된 세포 기관을 제거하고 영양분을 재활용함으로써 암세포의 생존 메커니즘으로 간주됩니다.
그러나 최근 주목할만한 발견은 특정 화학요법제에 의해 유도된 자가포식이 암세포에서 억제 역할을 할 수 있다는 것입니다.
이 중 하나는 자가포식 세포를 사멸 시키거나 세포 사멸을 촉진하는 세포 독성 기능인 두 가지 추가 기능 형태의 자가 포식을 나타냅니다.
세포 증식 억제 기능은 세포 사멸과 무관하게 세포 증식을 억제할 수 있습니다.
이 연구에서 우리는 ivermectin에 의한 autophagy가 유방암 세포의 성장을 억제하는 반면, ivermectin 치료 후 48 시간까지 유의한 apoptosis가 관찰되지 않았으며, ivermectin의 단기 치료가 유방암 세포에서 세포증식억제 autophagy를 유도한다는 것을 입증했습니다.
특히 PAK1은 유방암에서 증가하는 것으로 입증되었으며 종양 성장과 약물 내성을 촉진하는데 핵심적인 역할을합니다.
PAK1의 발암 기능은 결장암, 신경 섬유종증 및 난소암과 같은 다른 암에서도 관찰됩니다.
따라서, PAK1을 표적으로하는 추가 연구는 PAK1 과발현이 있는 종양에 대한 선택적 치료 전략을 제공할 수 있습니다.
우리의 연구 결과에 따르면, 전통적인 항암 치료와 ivermectin의 조합은 PAK1 관련 약물 내성이있는 암세포를 치료하는 합리적인 방법인 것 같습니다.
우리의 가설에 따라 최근 연구에 따르면 ivermectin은 유방암의 다중 약물 내성을 완화하고 독소루비신과 파클리탁셀의 세포 독성을 향상시킬 수 있습니다.
요약하면, 우리의 연구는 ivermectin이 PAK1 / Akt / mTOR 축 매개 세포증식억제 자가포식을 유도함으로써 유방암의 종양 성장을 억제한다는 것을 보여주었습니다.
이러한 발견은 이버멕틴의 항암 효능에 대한 통찰을 제공하며, 이는 유방암 치료를위한 이버멕틴의 임상 평가를 확대하기위한 전임상 합리적 근거를 뒷받침합니다.
이버멕틴은 유방암세포에서 암줄기세포를 먼저 억제한다.
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/mmr.2017.8231
<요약설명된 부분입니다>
Ivermectin은 0.2-8 µM 범위에서 MDA‑MB‑231 세포의 성장에 대한 억제 효과를 보여 주었습니다.
Ivermectin은 전체 세포 집단과 비교하여 CSC가 풍부한 집단 (CD44 + / CD24- 및 스페로이드에서 성장하는 세포)의 생존력을 우선적으로 억제합니다.
파클리탁셀 처리에서는 반대 패턴이 관찰되었습니다.
Ivermectin 노출은 mRNA 및 단백질 수준에서 nanog, oct‑4 및 sox‑2의 발현을 감소 시켰습니다.
Ivermectin은 MDA‑MB‑231 세포에서 CSC 하위 집단을 우선적으로 억제하고 다능성 유지 및 자가 재생과 관련된 유전자의 발현을 하향 조절했습니다.
<본문요약해 본것 입니다>
이 연구의 키 포인트는 이버멕틴이 암줄기세포를 먼저 억제한다는 것입니다.
파클리탁셀과 비교했을때 세포실험에서 이버멕틴의 효과가 더 뛰어났다는 것입니다.
암줄기세포에서는 nanog, sox-2, oct-4같은 줄기유전자가 많이 보이는데 이 연구를 통해 상당히 감소하는것으로 나타났다합니다.
암치료에 있어서 성공적으로 박멸하지 못하는 이유는 자가재생, 분화된 자손형성 및 치료에 대한 내성발달과 같은 종양형성특성을 특징으로 가진 CSC의 존재 때문입니다. 암줄기세포때문이다.
Notch, hedgehog및 Wnt 신호전달경로가 CSC의 증식 및 분화조절에 관여한다는 것이 입증 되어 있다.
그래서 이 경로는 암치료제를 위한 핵심표적이 될수가 있다.
그런데 약물개발면에서 독성과 신호누화로 인해 효과적이지 못했다.
대체전략으로 CSC에 우선적인 독성을 나타내는 약물개발이 더 낫다고 보고 스크리닝을 통해 살리노마이신, 에토포사이드,아바멕틴,니제리신등을 확인하였다.
이 중에서 살리노마이신이 가장 효과적이였으며 파클리탁셀에 비해 생존율이 100배 이상 감소했다.
추가 조사에 의하면 살리노마이신은 생체내에서 유방종양 성장을 억제하고 줄기유전자의 손실과 관련된 종양세포의 상피 분화를 증가시켰다.
살리노마이신이 효과가 좋은가봅니다.
다만 수의학적 용도로 승인되어 있기에 유사한 화합물,유사한 특성을 가진 이버멕틴을 선택했다고 합니다.
왜냐면 인간용이기에 임상시험도 가능하고 약물재배치 측면에서 유리하기에 선택했다합니다.
이버멕틴은 1987년 인체용으로 FDA 승인받음
연구결과 요약부분은 맨 처음에 적혀 있는 그대로입니다.
이버멕틴이 MDA-MB-231 인간 유방암세포에서 줄기세포집단을 우선적으로 표적으로 삼는다 입니다.
삼중음성 유방암에서 새로운 치료 전략으로 Avermectin을 사용한 SIN3 Corepressor의 선택적 억제
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4529816/
셀라멕틴과 이버멕틴은 모두 SID 펩티드의 효과를 표현하여 MAD와의 SIN3-PAH2 상호 작용을 차단하고 , CDH1 및 ESR1의 발현을 유도하고, MDA-MB-231 인간 및 MMTV-Myc 마우스 TNBC 세포에서 타목시펜 민감도를 시험관 내에서 복원했습니다.
셀라멕틴 또는 이버멕틴 처리는 EMT와 관련된 유전자의 전사 조절 및 TNBC 세포에서 암 줄기세포 표현형의 유지를 유도했고, 이로 인해 시험관 내에서 클론 생성 자기 재생이 손상되고 생체 내에서 종양 성장 및 전이가 억제되었습니다.
TNBC 표현법 SID 펩티드에 대한 이러한 약물의 효과와 단일 제제로서의 셀라멕틴 치료가 TNBC 종양 성장 및 전이에 대한 억제 활성을 나타낸다는 것을 입증했습니다.
이버멕틴은 유방암에서 종양 미세 환경을 조절하여 종양 세포의 죽음을 촉진할 수 있다.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4639773/
종양세포 외부에서 높은 수준의 ATP가 있는 종양미세환경의 자극하에서 IVM은 P2 × 4 / P2 × 7 / Pannexin-1 매개 고 이동성 그룹 상자-1 단백질 (HMGB1)의 방출을 향상시킬 수 있습니다.
다량의 HMGB1이 세포 외 환경으로 방출되면 면역세포 매개 면역원성 사멸 및 염증 반응을 촉진하여 종양세포의 성장을 억제할 수 있습니다.
Ivermectin은 혼합된 세포 사멸 및 괴사 메커니즘을 통해 유방암 세포를 죽입니다.
in vitro에서 8μM (이상) 용량의 Ivermectin으로 발생했습니다.
죽어가는 암세포의 90% 이상이 직접 괴사되었습니다.인간 (MDA-MB-231) TNBC 세포사용.
전반적으로, Ivermectin이 apoptosis와 necrosis / pyroptosis를 결합한 메커니즘을 통해 암세포를 죽일 수 있음을 나타냅니다.
따라서 IVM의 항암 효과는 세포 독성에 국한되지 않고 종양 미세 환경의 조절도 포함한다고 생각합니다.
요약하면, Ivermectin은 파이롭토시스와 일치하는 강화된 자가포식 세포사멸과 고도로 염증성 조절된 괴사의 조합을 포함하는 새로운 형태의 암세포 사멸을 촉진합니다.
자가 포식의 유도는 면역원성을 향상시키고 암세포를 면역 매개 살해에 취약하게 만드는 동시에 다양한 화학 요법에 대한 중요한 세포 방어 메커니즘을 나타내기 때문에 특히 흥미롭습니다.
P2X4 / P2X7 / Pannexin-1 시스템은 자가 포식성 암세포에서 ATP 방출을 조절하지만 T 세포, 대식세포 및 수지상 세포의 모집 및 활성화에 관여하는 긍정적인 피드백 / 증폭 단계로도 기능합니다.
따라서 Ivermectin의 항암 특성은 직접적인 세포 독성에 국한되지 않으며 면역 조절 잠재력과 암 면역 요법에 영향을 미칩니다.
위암(gastric cancer)
위암에서 Yes- 연관 단백질 1 발현 억제를 통한 ivermectin의 항 종양 효과
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29296196/
YAP1 (Yes-related protein 1)은 탈 인산화 및 핵 전좌를 통해 종양 유전자 역할을하며, YAP1의 핵 축적은 위암 (GC)의 예후 불량과 관련이 있습니다.
우리는 이전에 항 기생충 약물인 ivermectin을 YAP1 억제제로 확인했습니다.
ivermectin 은 농도 및 시간 의존적 방식으로 YAP1의 핵 발현을 감소시켜 시험관 내에서 GC 세포의 증식을 억제했습니다 .
더욱이, ivermectin은 이종 이식 마우스 모델에서 강력한 항 종양 효과를 나타내었으며 거의 부작용이 없었습니다.
이러한 발견은 ivermectin이 YAP1 의존성 GC에 대한 유망한 치료제가 될 수 있음을 나타냅니다.
21.09.10 올림.
in silico , in vitro 및 in vivo 접근을 통한 검증을 통해 위암(GC) 치료에서 이버멕틴을 재배치하는 것.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8044519/
결론적으로 이버멕틴은 위암 치료의 대체약물 후보라 할 수 있다.
Ivermectin 치료는 마우스 GC에서 WNT/β-catenin 신호 전달 경로의 하향 조절을 유도했습니다.
https://blog.daum.net/health-life/324
위암 치료에서 이버멕틴
in silico , in vitro 및 in vivo 접근을 통한 검증을 통해 위암(GC) 치료에서 이버멕틴을 재배치하는 것. 결론적으로 이버멕틴은 위암 치료의 대체약물 후보라 할 수 있다. 전산 약물 재배치는 WNT/β-
blog.daum.net
간암, 췌장암, 담도암
비 조절된 YAP1 / TAZ 및 TGF-β 신호 전달은 Mob1a / 1b 결핍 마우스에서 간암 발생을 매개합니다
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4711826/
마우스 간에서 Mob1a / 1b의 손실이 YAP1 / TAZ 활성화 및 타원형세포 / 미성숙 담관세포 증식과 관련된 초기 치사율 또는 간 종양 발생과 관련된 이후의 치사를 초래한다는 것을 보여 주었습니다.
이러한 데이터는 MOB1A / 1B가 타원형세포 정지상태를 유지하고 간에서 강력한 종양 억제제로 기능함을 나타냅니다.
이버멕틴의 YAP1 억제에 대한 정확한 메커니즘은 아직 명확하지 않지만, 이 약제는 MST, MOB 또는 LATS를 강력하게 활성화하지 않는 것 같습니다.
결론적으로,
( i ) MOB1A / 1B가 포유류 간에서 히포 신호 전달의 가장 중요한 허브를 구성하여 간세포 성장을 제한하고 간세포 줄기 / 전구 세포 정지를 유지함을 보여줍니다.
( ii ) L Mob1DKO 마우스의 표현형은 YAP1에 크게 의존하고 TAZ 및 TGF-β2 / 3에 부분적으로 의존합니다.
( iii ) MOB1A / 1B의 손실 (YAP1의 활성화)은 마우스와 인간 모두에서 간 종양 형성, 특히 결합 간세포 담관암(cHC-CC) 및 간내 담관암(Intrahepatic cholangiocarcinoma ,ICC)의 중요한 동인이며
( iv ) 항 기생충 거대 고리 락톤은 시험관내 및 생체 내에서 YAP1 활성화를 억제한다.
우리의 데이터는 MOB1-YAP1 / TAZ 및 / 또는 TGF-βs-SMAD 신호의 억제를 기반으로 cHC-CC 및 ICC 환자를 위한 새로운 치료 방법을 가리킵니다.
Ivermectin, 젬시타빈 내성 담관암에 대한 강력한 항암 활성
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31519586/
이버멕틴은 다양한 암 유형에서 항암 활성을 발휘하지만, 담관암 (CCA), 특히 약물 내성 표현형에 대한 항암 활성은 아직 연구되지 않았습니다.
IVM은 설포로다민 B 및 클론 생성 분석과 세포주기 분석을 사용하여 시험관 내에서 젬시타빈 민감성 (KKU214) 및 젬시 타빈 내성 (KKU214 GemR ) CCA 세포주에 대한 항암 활성을 테스트했습니다 .
IVM 처리는 용량 및 시간 의존 방식으로 KKU214 및 KKU214 GemR 모두의 세포 증식 및 콜로니 형성을 억제했습니다 . KKU214 GemR 세포는 KKU214 보다 IVM 처리에 더 민감했습니다.
IVM 처리는 48시간 동안 IVM으로 처리된 KKU214 GemR 세포에서 sub-G0 / G1 개체군의 증가로 표시된 바와 같이 S기 세포주기 정지 및 세포 사멸을 유발 했습니다 .
IVM은 항-CCA 활성을 발휘하고 젬시타빈 내성 KKU214 GemR 세포는 IVM 치료에 더 민감합니다.
따라서 IVM은 특히 젬시타빈에 반응하지 않는 환자에서 CCA의 대체 치료법으로 유용할 수 있습니다.
이버멕틴 (ivermectin)은 혈당과 콜레스테롤 수치를 낮추는 새로운 FXR 리간드
www.nature.com/articles/ncomms2924
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304383518305445?via%3Dihub
담즙산 수용체, 즉 파네소이드 X 수용체 (FXR)와 이버멕틴과의 관계는 별도 참조
이버멕틴과 복합된 FXR의 구조는 FXR 리간드-결합 포켓에서 이버 멕틴의 독특한 결합 방식을 보여준다.
놀랍게도 ivermectin은 혈당과 콜레스테롤 수치를 낮추고 FXR 의존적 방식으로 인슐린 감수성을 개선하여 항 당뇨 작용을 나타냅니다.
ivermectin이 FXR을 직접 표적화함으로써 혈청 포도당과 콜레스테롤 수치를 조절할 수 있다고 결론지었습니다.
다양한 생리적 및 병리학적 과정에서 FXR의 중요한 역할을 고려할 때, FXR 활성을 조절하는 리간드는 다양한 질병에 대한 유망한 치료제입니다.
대장암, 대장 결장암
이버멕틴 및 관련 거대고리 락톤은 인간 암에서 WNT-TCF 경로 반응을 억제합니다
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4287931/
표준 WNT-TCF 신호 전달의 구성적 활성화는 장암 및 폐암을 포함한 여러 질병과 관련이 있지만 임상 용도로는 WNT-TCF 길항제가 없습니다.
이버멕틴은 여러 WNT-TCF 의존성 인간 암 유형을 포함하여 다양한 질병에 대한 WNT-TCF 차단제로 추가로 사용될 수 있습니다.
이 경우, 이것은 부피 감소제로서 표준 화학 요법과의 조합 접근법을 포함할 것입니다.
적응증에는 폐, 결장, 자궁 내막 및 기타 기관의 불치성 β-CATENIN / TCF 의존 진행성 및 전이성 인간 종양에 대한 치료가 포함될 수 있습니다.
이버멕틴, 셀라멕틴 또는 관련 거대고리 락톤은 또한 WNT-TCF 의존성 피부 병변 및 기저세포 암종과 같은 종양에 대한 국소 제제 역할을 할 수 있습니다.
또한 일상적인 예방제로도 유용할 수 있습니다.
예를 들어, 가족성 용종증이 있는 환자의 초기 TCF 의존성 장 종양 및 일반 고령화 인구의 초기 산발성 결장 종양에 대한 것입니다.
Ivermectin 및 기타 소수성 거대 고리 락톤과 조직 침투를 향상시키는 제제의 제형은 효능을 향상시킬 수 있습니다.
이버멕틴 임상시험
2015년 스위스와 스페인의 공동연구로 이버멕틴의 WNT- TCF 반응 억제제로서의 임상을 시작.
IVINCA 시험 (IVermectin IN CAncer), 항암 WNT- TCF 반응 억제제
시험 유형 : 대장암 시험 상태 : 과거 시험 Dr. Jordi Rodón Vall d' Hebron 종양학 연구소
임상 요약
이 연구의 목적은 이러한 분자 변화가 있는 환자에서 Ivermectin의 항 종양 효과를 임상적으로 평가하는 것입니다.
구체적으로,이 연구는
1) 제안된 치료가 WNT-TCF 경로에 변화를 보이는 종양에 효과적인지 여부 및
2) 약물 후보의 안전성을 결정할 것입니다.
이 치료 후보는 잠재적으로 5-15 %의 CRC 및 기타 WNT-TCF 의존성 종양에 대한 새로운 치료 솔루션을 제공할 수 있습니다.
WNT-TCF 경로 반응 억제제로 Ivermectin을 혁신적으로 사용함으로써 개발중인 다른 WNT 억제제보다 이 경로를 더 크게 표적으로 삼을수 있는 이미 사용 가능한 약물을 사용할 수 있는 기회를 제공합니다.
또한
1)WNT-TCF는 비교적 새로운 표적이기 때문에 과학계에 중요한 정보원이 될 것입니다.
2)환자 샘플의 변화를 감지하기 위한 진단 시스템이 없고
3)클리닉에서는 WNT-TCF 경로를 억제하는 약물의 필요성이 충족되지 않았습니다.
임상 연구는 두 국가 (스페인과 스위스)의 두 센터에서 수행됩니다.
비뇨기계암, 전립선암
이버멕틴은 미토콘드리아 기능장애 및 산화손상을 유도하여 신장암을 우선적으로 표적으로 삼습니다.
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28847725/
신장 세포 암종 (RCC)은 가장 공격적인 유형의 비뇨 생식기 암이며 현재 이용 가능한 치료법에 매우 내성이 있습니다.
ivermectin이 증식을 상당히 억제하고 다른 조직학적 아형과 다양한 돌연변이 상태를 나타내는 여러 RCC 세포주에서 세포 사멸을 유도한다는 것을 보여줍니다.
중요한 것은 ivermectin이 RCC 세포에 비해 정상 신장 세포에서 현저히 적거나 비 효과적이어서 RCC에 대한 ivermectin의 우선적인 독성을 보여줍니다.
정상 신장 세포에 비해 RCC 세포는 더 높은 미토콘드리아 질량과 호흡, ATP 생성을 가지고있어 RCC에 대한 이버멕틴의 우선적 독성을 설명할 수 있습니다.
Ivermectin은 또한 생체 내 RCC 종양 성장을 상당히 억제합니다.
기계적으로, ivermectin은 미토콘드리아 막 전위 감소, 미토콘드리아 호흡 및 ATP 생성을 통해 미토콘드리아 기능 장애를 유도합니다.
미토콘드리아 기능 장애의 결과로, 이버멕틴 처리 된 RCC 세포 및 이종 이식 마우스 모델에서 산화 스트레스와 손상이 감지됩니다.
아세틸 -1- 카르니틴 (ALCAR, 미토콘드리아 연료) 또는 항산화 N- 아세틸 -1- 시스테인 (NAC)에 의한 이버 멕틴 효과의 구조는 미토콘드리아가 RCC 세포에서 이버멕틴의 표적임을 확인합니다.
우리의 연구는 ivermectin이 RCC 치료를 위한 유망한 후보이며 미토콘드리아 대사를 표적으로하는 것이 RCC의 대체 치료 전략이라는 것을 시사합니다.
이버멕틴은 HSP27을 억제하고 종양 모델에서 종양 유전자 표적화의 효능을 강화합니다.
HSP27 관련 암종은 전립선, 폐암, 유방암 등인데 아래에 잘 설명되어 있다.
cafe.naver.com/friendsofhippocrates/7403
HER2 양성 유방암치료제와 이버멕틴, 니클로사마이드, 벤즈이미다졸계의 상승 효과-완결
이버멕틴은 HSP27을 억제하고 종양모델에서 종양유전자 표적화의 효능을 강화합니다 https://www.jci.org/articles/view/130819 Ivermectin...
cafe.naver.com
HSP27은 잘못 접힌 단백질과 ER 스트레스 반응을 조절하는 많은 암에서 고도로 발현되는 스트레스 활성화 다기능 보호자입니다.
HSP27은 다양한 생존 경로를 조절하여 표적 약물에 대한 암세포 민감도를 조절합니다.
IVM은 전립선 암 및 폐암 모델에서 각각 AR 및 EGFR 경로를 억제하고 항 AR 및 -EGFR 약물의 활성을 강화했습니다.
HSP27은 또한 EGFR 및 HER2에 의해 유발된 폐암 및 유방암에서 고도로 발현되고 암유전자 중독을 지원합니다.
EGFR 억제제에 대한 초기 반응에도 불구하고, 내성을 부여하는 EGFR 돌연변이가 나타나고 진행을 유도할 수 있으며, 이는 치료에 의해 상향 조절되는 적응 경로의 공동 표적화에 의해 극복될 수 있습니다.
IVM은 폐에서 엘로티닙, 결장 직장에서 세툭시맙 및 유방암 세포에서 트라스투주맙의 활성을 상승적으로 증가시켰다.
IVM은 erlotinib에 의해 유도된 HSP27 phospho-activation의 증가를 억제하고, 이는 결과적으로 EGFR의 SHPTP1 매개 탈인산화를 증가시켜 상승적으로 종양 성장을 억제합니다.
IVM에 의한 HSP27의 억제는 AR 및 EGFR 경로 억제제를 상승적으로 향상시켜 종양 유전자 경로 억제에 대한 새로운 내성을 지연시키는 새로운 용도 변경 접근법을 제공합니다.
암에서 IVM의 용도를 변경하려면 승인된 항 기생충제보다 더 많은 양의 투여가 필요합니다.
이 연구의 많은 생체 내 실험에서 유의한 부작용이 관찰되지 않았지만 IVM은 GABA-A 수용체 활성을 활성화하여 신경 학적 독성을 생성할 수 있습니다.
난소암
항 기생충 약물 이버멕틴은 lncRNA-EIF4A3-mRNA 축을 조절함으로써 난소암을 억제할 수 있습니다
https://link.springer.com/article/10.1007/s13167-020-00209-y#ref-CR60
2020년 5월 28일
논문내용 요약정리는 별도 올린 글 참조
이버멕틴은 lncRNA-EIF4A3-mRNA 축을 조절함으로써 난소 암을 억제
항 기생충 약물 이버멕틴은 lncRNA-EIF4A3-mRNA 축을 조절함으로써 난소암을 억제할 수 있습니다 https://link.springer.com/article/10.1007/s13167-020-00209-y#ref-CR60 2020년 5월 28일 논문 본문 내용 요약정..
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최근 유망한 항암제인 이버멕틴은 종양 진행을 막는 놀라운 능력을 보여 주었다.
예를 들어, 발암성 키나제 PAK1은 자궁 경부암, 유방암, 갑상선암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 결장암, 위암, 흑색종 및 신경아 교종 암을 포함하여 70 % 이상의 인간 암에서의 종양형성 및 성장에 어떻게든 필수적이었다.
PAK1은 세포질과 핵의 뚜렷한 하위 세포 도메인에 위치합니다.
PAK1 은 세포골격 리모델링, 표현형 신호전달 및 유전자 발현을 조절하고 방향성 운동성, 침습, 전이, 성장, 세포 주기 진행, 혈관신생과 같은 다양한 세포 과정에 영향을 미칩니다.
연구결과, 이버멕틴은 PAK1을 불활성화함으로써 시험관 내 및 이종 이식 마우스 모델에서 다수의 인간 OC 세포주의 성장을 억제하는 것으로 나타났다.
또한, 이버멕틴 치료에 대한 부작용은 거의 없었다.
이버멕틴은 선택적 독성을 발휘하고 정상 세포에 대한 보호 효과가 있다.
이버멕틴의 시험관내 및 생체내 항 종양 활성은 비교적 낮은 농도 범위에서 달성 될 수 있으며, 이러한 농도범위는 인간 약동학 연구에 기초한 건강하고 기생충 환자에게 안전하며, 이는 이버멕틴의 임상으로의 빠른 이동에 유리하다.
암환자에 대한 시험.
이버멕틴은 또한 OC에 대한 일반적인 화학요법인 백금의 화학요법제로서 사용되었다.
타목시펜 및 풀베스트란트를 포함한 항에스트로겐은 백금 저항성인 경우 OC를 효과적으로 치료할 수 있습니다.
Ivermectin은 HE4 / importin-4 핵 축적을 막음으로써 OC 세포를 풀베스트란트와 타목시펜에 감작시켰다.
또한, 급성 골수성 백혈병에서 이버멕틴과 BCR-ABL TKI 사이의 상승 작용도 관찰되었으며, 이버멕틴은 급성 골수성 백혈병 세포에서 세포사멸 및 클로라이드 의존성 막 과분극을 유도할 수 있다.
백혈병
ivermectin은 백혈병 세포에서 염화물 의존성 막 과분극 및 세포 사멸을 유도합니다
ashpublications.org/blood/article/116/18/3593/27970/The-antiparasitic-agent-ivermectin-induces
잠재적인 항 백혈병제로서 ivermectin은 급성 골수성 백혈병 세포주 및 1 차 환자 샘플에서 낮은 마이크로 몰 농도에서 정상 조혈 세포보다 우선적으로 세포 사멸을 유도했습니다.
사례보고서 :
T 세포 백혈병 / 림프종이 있는 성인 남성이 과각화증 부위를 동반한 전신 소양증, 적혈구 발진을 보였고 옴 진단을 받음. 그는 발진이 완전히 해결된 상태로 1일과 10일에 200μg /kg의 이버멕틴을 투여.
논문의 초점은 아니지만 환자의 발진의 구성 요소가 백혈병으로 인한 것일 수 있으며 이 발진이 이버멕틴에 반응했을 수 있습니다.
또한 말초 혈액의 백혈병 세포는 ivermectin을 투여 받으면서 조절되었습니다.
항 기생충제인 ivermectin은 무척추 동물 고유의 글루타메이트-게이트 염화물 채널을 활성화합니다.
그러나 더 높은 농도에서 ivermectin은 포유류 염화물 채널도 활성화합니다.
포유류 염화물 채널은 그 조절에 따라 크게 5 가지 등급으로 분류
=낭포성 섬유증 막 관통 전도도 조절기, 순환 AMP 의존적 인산화에 의해 활성화 됨
=칼슘 활성화 염화물 채널
=전압 게이트 염화물 채널 (ClC)
=리간드-게이트 염화물 채널 (γ- 아미노 부티르산 및 글리신 활성화)
=부피 조절 염화물 채널.
Ivermectin은 세포 독성에 기능적으로 중요한 것으로 보이는 ROS 생성을 증가시켰으며, 이전 연구는 염화물 유입 증가와 관련된 ROS 생성 메커니즘을 지원합니다.
이전 연구는 또한 악성 세포가 정상 세포에 비해 ROS의 기저 수준이 더 높고 ROS 유도제에 대해 덜 내성이 있음을 보여주었습니다.
향후 연구는 치료 창의 기초를 명확히 하고 이 치료에 가장 반응할 가능성이 높은 환자의 하위 그룹을 식별하는데 도움이 될 것입니다.
급성 골수성 백혈병 (AML) 치료에 사용되는 Cytarabine과 daunorubicin은 DNA 손상과 관련된 메커니즘을 통해 ROS 생성을 유도하므로 ivermectin과는 다른 메커니즘이 있습니다.
결과적으로 우리는 이러한 약물과 ivermectin의 조합을 평가하고 두 약물 모두와의 시너지를 입증했습니다.
따라서, 이버멕틴은 AML에 대한 표준 요법의 효능을 향상시키기 위해 이들 제제와 함께 평가 될 수 있습니다.
요약하면, 우리는 ivermectin이 염화물 유입, 막 과분극 및 세포 내 ROS 수준 증가를 통해 백혈병 세포에서 세포 사멸을 유도한다는 것을 보여주었습니다.
백혈병에 대한 전임상 효능과 함께 인간과 동물에 대한 이전의 안전성 기록을 고려할때, 이들 환자에서 경구 이버멕틴의 내성과 생물학적 활성을 결정하기 위해 1 상 임상 시험을 수행할 수 있습니다.
이버멕틴은 미토콘드리아 기능 장애와 산화 스트레스를 유도하여 만성 골수성 백혈병(Chronic myeloid leukemia, CML)에서 선택적으로 세포 사멸을 유도합니다.
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29428725/
Ivermectin은 정상 골수 (NBM) CD34 세포보다 CML 세포주 K562 및 1 차 CML CD34에서 카스파제 의존적 세포 사멸을 유도하는데 훨씬 더 효과적입니다.
Ivermectin은 또한 표준 CML 티로신키나제 억제제의 시험관 내 및 생체 내 효능을 증가시킵니다.
ivermectin은 호흡 복합체 I 활동을 억제하고 K562 및 CML CD34 세포에서 미토콘드리아 호흡을 억제합니다.
재미있게, 우리는 악성 CD34 세포에 비해 미토콘드리아 호흡이 NBM CD34에서 낮다는 것을 보여줍니다.
또한 ivermectin은 CML CD34 세포에서와 유사한 방식으로 NBM CD34 세포에서 미토콘드리아 기능 장애를 유도하는 반면 NBM CD34 세포는 CML CD34 세포보다 ivermectin에 훨씬 덜 민감합니다.
이는 NBM CD34 세포가 CML CD34 세포보다 미토콘드리아 기능 장애에 더 견딜 수 있음을 시사합니다.
일관되게 ivermectin은 CML에서 정상적인 대응물보다 더 높은 수준의 산화 스트레스와 손상을 유도합니다.
항산화 NAC는 ivermectin의 효과를 구제하여 CML의 작용 메커니즘으로 산화 스트레스를 확인합니다.
우리의 연구는 CML 치료를 위해 ivermectin을 재활용하는 근본적인 증거를 제공합니다.
우리의 연구는 또한 CML에서 미토콘드리아 호흡을 표적으로 하는 치료적 가치를 강조합니다.
뇌 신경교종
ivermectin은 미토콘드리아 기능 장애 및 산화 스트레스를 유도하여 교모세포종의 혈관 신생, 성장 및 생존을 억제합니다.
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27771251/
Ivermectin은 U87 및 T98G 교모세포종 세포에서 성장 및 고정과 무관한 콜로니 형성을 상당히 억제합니다.
카스파제 의존적 방식을 통해 이들 세포에서 세포 사멸을 유도합니다.
Ivermectin은 두 개의 독립적인 교모세포종 이종 이식 마우스 모델의 성장을 크게 억제합니다.
또한, ivermectin은 인간 뇌 미세 혈관 내피 세포 (HBMEC)에서 모세 혈관 네트워크 형성, 증식 및 생존을 억제함으로써 혈관 신생을 효과적인 표적으로 삼습니다.
기계적으로 ivermectin은 ivermectin에 노출된 U87, T98G 및 HBMEC 세포에서 미토콘드리아 호흡, 막 전위, ATP 수준을 감소시키고 미토콘드리아 과산화물을 증가시킵니다.
이버멕틴의 억제 효과는 미토콘드리아 결핍 세포 또는 항산화제로 처리된 세포에서 현저하게 역전되어 이버멕틴이 미토콘드리아 호흡 억제 및 산화 스트레스 유도를 통해 작용함을 추가로 확인합니다.
중요하게도, 우리는 ivermectin이 교모세포종 및 HBMEC 세포에서 Akt, mTOR 및 리보솜 S6의 인산화를 억제하여 Akt / mTOR 경로를 비활성화시키는 억제 역할을 제안함을 보여줍니다.
전체적으로, 우리의 연구는 ivermectin이 교모세포종에 대한 치료 무기에 유용한 추가임을 보여줍니다.
우리의 연구는 또한 교모세포종에서 미토콘드리아 대사를 표적으로 하는 치료적 가치를 강조합니다.
이버멕틴은 신경교종세포에서 AKT/mTOR 신호전달 경로를 통해 자가포식 매개 세포사멸을 유도합니다.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6900471/
오토파지의 이중 역할
-과활성화는 세포 사멸을 유발, 즉 type II programmed cell death
-세포 생존의 핵심 메커니즘
IVM이 시험관 내 및 생체 내에서 신경교종 세포의 세포사멸 및 세포주기 정지를 유도할 수 있음을 입증했습니다.
그 결과 IVM이 Bcl-2 발현을 억제하고 Bax 발현을 유도하는 것으로 나타났다.
Bax 대 Bcl-2의 높은 비율은 Cytochrome- c 의 방출을 유발할 수 있습니다 .
또한, cytosol에서 Cytochrome- c 는 caspase-3와 caspase-9의 활성화를 초래했습니다.
그리고 활성화된 카스파제 -9는 절단되어 카스파제 -3과 같은 다른 카스파제의 활성화를 유도하여 미토콘드리아 기능에 영향을 미쳐 세포사멸에 기여합니다.
또한, 자가 포식은 일련의 ATG 단백질의 활성화에 의해 매개됩니다.
Beclin 1에는 Bcl-2와 같은 항 세포 사멸성 Bcl-2 단백질 군에 결합하는 BH3 유사 도메인이 포함되어 있어 암에서 자가포식과 세포사멸 사이의 관계가 복잡합니다.
신경교종 세포에서 IVM에 의해 감소된 자가포식과 세포사멸 사이의 관계는 아직 알려지지 않았습니다.
IVM과 CQ를 병용한 치료가 IVM 단독 치료에 비해 종양 성장에 대한 억제 효과를 가져온다는 것을 발견했습니다.
이러한 데이터는 IVM과 CQ의 조합이 시험관 내 및 생체 내 모두에서 항 신경교종 암에 더 많은 영향을 미친다는 것을 나타냅니다 .
생체 내 본 연구의 결과는 이전의 일부 시험관 연구 결과와 일치했습니다.
흥미롭게도 IVM + CQ의 종양부피 변화는 IVM에 비해 급격하지 않습니다 (* P <0.05).
이러한 결과는 시험관 내 이전 연구와 일치하지 않았습니다 (*** P <0.001).
한편으로, 이러한 불일치는 생체 내 및 생체 외 차이 때문일 수 있습니다.
누드 마우스에서는 모든 약물이 복강 내 주사를 통해 투여 되었기 때문에 약물의 흡수 가능성이 완전하지 않을 수 있습니다.
반면에 복용량은 아마도 중요할 것입니다.
20 mg / kg의 용량으로 IVM을 복강 내 주사하면 생체 내 신경 교종 세포의 성장이 현저하게 억제되는 것으로 밝혀 졌습니다 .
우리 연구에서 IVM의 농도는 이전 연구에서 IVM의 용량과 일치하는 20mg / kg 이상입니다.
CQ 주사 용량은 15mg / kg입니다.
종합하면 IVM과 CQ가 종양 성장에 미치는 영향은 세포 유형과 농도에 따라 달라질 수 있습니다.
따라서 우리의 연구는 IVM 및 자가 포식 억제제와의 병용 요법이 IVM의 항 신경 교종 활동을 향상 시킨다는 것을 지원합니다.
RNA helicase 억제제 ivermectin은 DDX23 매개 miR-21 생물 발생 및 신경 교종 세포 증식을 차단합니다.
academic.oup.com/brain/article/138/9/2553/310148
최근 연구에 따르면 ivermectin은 플라비 바이러스 복제에 없어서는 안될 NS3 DEAD-box RNA helicase에 특별한 영향을 미치는 RNA helicase 억제제입니다.
이버멕틴이 DDX23의 pri-to-pre-miR-21 처리 활성을 억제하고 신경교종 세포 증식을 감소시킨다는 것을 보여줍니다.
또한, 우리는 또한 마우스 이종 이식 모델을 사용하여 신경 교종에 대한 ivermectin 치료의 생체 내 효능을 입증했습니다.
우리의 결과는 항암 치료제로 ivermectin의 가능한 적용을 강력하게 제안합니다.
결론적으로, 본 연구는 DEAD-box RNA helicase, DDX23의 새로운 역할을 분명하게 보여줍니다.
기존 보고서와 함께 우리의 연구 결과는 다양한 암의 종양 형성에서 DDX23의 역할에 대한 통찰력을 제공합니다.
더욱이, 이버멕틴의 생체 내 치료는 DDX23 / miR-21 신호 전달을 표적으로 하는 약리학적 이점을 입증한다.
호흡기암
비인두 암종은 비 인두 점막의 상피 세포에서 파생된 악성 종양입니다.
발병률은 분명히 지역적, 가족적이며 Epstein-Barr 바이러스 (EBV) 감염은 밀접한 관련이 있습니다 [ 68 ].
비인두암 치료를 위한 약물을 선별한 연구에서 IVM은 정상 흉선 세포에 독성이 없는 용량으로 누드 마우스에서 비인두암의 발생을 유의하게 억제했습니다 [ 69 ].
또한, IVM은 시험관 내에서 다양한 비인두암 세포에 세포 독성 효과가 있으며, 그 메커니즘은 MAPK 경로를 억제하는 PAK1 키나제 활성의 감소와 관련이 있습니다.
IVM이 YAP1 활성을 억제함으로써 H1299 폐암 세포의 증식을 현저하게 억제할 수 있음을 발견했습니다 [ 43 ].
=앞서 간암 연구에서 하마 경로 활성을 위해 H1299 인간 폐암 세포주를 기반으로 하는 민감한 시스템을 고안했는데
=이버멕틴 또는 밀베마이신 D로 시험관 내에서 변형된 H1299 세포를 처리하면 YAP1/TAZ 활성이 억제되고 용량 의존적으로 CTGF 발현이 감소되었다.
=CTGF : connective tissue growth factor, 결합 조직의 섬유모세포 매개 생성 , 세포외 기질(ECM) 리모델링, 혈관신생을 촉진하는 기능을 하며 EMT에도 관여합니다.
Nappi의 실험은 또한 IVM이 엘로티닙과 결합하여 EGFR 활성을 조절하고 HCC827 폐암 세포에서 시너지 효과를 얻었음을 증명했습니다 [ 50 ].
또한 IVM은 EMT를 억제하여 폐암 세포의 전이를 줄일 수 있습니다.
락톤은 PAK1 억제를 통해 비 인두암종 세포의 증식을 억제하고 생체 내 종양성장을 감소시킵니다.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6135081/
흑색종
펨브롤리주맙 및 니볼루맙을 포함한 베무라페닙, 다브라페닙 및 PD-1 단일 클론 항체와 같은 BRAF 돌연변이를 표적으로하는 약물은 흑색종의 예후를 크게 향상 시켰습니다 [ 71 , 72 ].
Gallardo는 IVM으로 흑색종 세포를 치료했으며 흑색종 활동을 효과적으로 억제할 수 있음을 발견했습니다. [ 73].
흥미롭게도 IVM은 BRAF 야생형 흑색종 세포에 대한 활성을 보여줄 수 있으며 다파피닙과의 조합은 항 종양 활성을 크게 증가시킬 수 있습니다.
또한 PAK1은 항 흑색종 활성을 매개하는 IVM의 핵심 표적이며, IVM은 동물 실험에서 흑색종의 폐 전이를 현저히 감소시킬 수 있음이 확인되었습니다.
Deng은 IVM이 TFE3의 핵 전좌를 활성화하고 SK-MEL-28 흑색종 세포에서 TFE3 (Ser321)의 탈 인산화에 의해 자가 포식 의존성 세포 사멸을 유도할 수 있음을 발견했습니다 [ 74 ].
그러나 NAC는 IVM의 효과를 역전시켰으며, 이는 IVM이 ROS 신호 경로를 통해 TFE3 의존적 자가 포식을 증가시켰음을 나타냅니다.
잠재적인 항암제 이버멕틴
Ivermectin, a potential anticancer drug derived from an antiparasitic drug https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7505114/ 가장 최근에 나온 논문입니다. 2020년 9월 21일입니다. 이 연구팀에서는..
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