이버멕틴은 다양한 항암효과를 가진 약물입니다.
교모세포종에서도 효과를 발휘한다는데 과연 이버멕틴은 뇌BBB를 통과하는가?
약효는 어떻게 날까? 혹은 BBB를 통과해서 부작용은 없을까?
연구에서 보면 이버멕틴은 기본적으로 BBB를 통과하지 못하기에 사람에게서 부작용은 그리 크지 않다 입니다
먼저 BBB(blood brain barrier)를 좀 알아야겠습니다.
BBB에서 가장 중요한 역활을 하는게 P-GP(P-당단백질)입니다.
P-GP는 약물을 세포 밖으로 적극적으로 내보내는 역할을 하는 원형질막 단백질입니다.
P-GP 는 주로 결장, 소장, 췌관, 담관, 신장 근위세뇨관 및 부신을 덮는 상피 세포에서 발견되고 뇌에서는 내피세포에서 발견됩니다.
발견위치에서 그 성질을 알수 있는게 잘못 들어온, 무언가 올바르지 못한 걸 잡아서 세포밖으로 내보내는 것 같습니다.
좋은 일을 하는 놈입니다.
하지만 이게 암에서는 다릅니다.
암세포에서는 과발현, 즉 암을 죽이러 오는 약물을 유출시켜 버립니다.
이게 암의 약물내성입니다.
그런데 이버멕틴은 P-GP기질이며 억제제입니다.
연구에서 보다시피 이버멕틴이 이 P-당단백질을 억제시키므로서 암을 공격하는 여러 약물들이 효과가 나게한다 입니다.
이버멕틴의 여러 효능중 하나가 P-당단백질 억제입니다.
그럼 부작용은?
이부분은 사람마다 다른, 성별마다 다른, 건강상태마다 다른 BBB에 기인하는것 같습니다.
제가 올린 글 중에 이버멕틴의 부작용 참고하시고...
남성보다 여성이, 젊은이보다 노인이, 건강한 자보다 질환자가 BBB가 약해진 것 같습니다.
접근은 그래서 저용량부터 해야하며 부작용 자체가 가역적이기에 투약중단으로 일정정도는 해결될 것 같습니다.
이버멕틴과 항암제의 시너지는 이런 P-GP 억제기능으로 효과가 더 좋을듯 합니다.
현재론 주류가 기존 항암제고 이버멕틴은 그놈을 침투시키기 위한 특공대로 연구되네요.
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혈액-뇌 장벽에서 P-당단백질 기능 : 연령과 성별의 영향
2012.4.3. 분자이미징생물학
https://link.springer.com/article/10.1007/s11307-012-0556-0
BBB에서 가장 중요한 운반체 중 하나는 MDR1/ABCB1에 의해 인코딩되고 ATP-결합 카세트 운반체의 패밀리에 속하는 다제 내성 단백질 P-당단백질 (P=GP)이다.
Pgp는 간, 신장, 고환 및 BBB와 같은 배설 및 / 또는 장벽 기능이있는 장기 또는 조직에 인체 전체에 위치합니다
알츠하이머의 경우 여성이 더 높은데 이는 호르몬 차이도 있지만 나이가 들며 P-GP기능이 떨어짐에도 영향이 있는 듯.
연령이 증가함에 따라 P-GP 기능이 감소하면 노인에서 BBB를 통과할 수있는 약물의 약물 독성 증가 및 CNS 부작용 증가를 설명 할 수 있습니다
젊은 남성에 비해 젊은 여성의 P-GP 기능이 감소한 것으로 나타났습니다.
이는 여성이 더 일찍 고농도의 신경 독소에 노출되어 더 긴 기간 동안 노출 될 수 있으며, 결과적으로 여성의 AD 위험 증가를 설명 할 수 있습니다.
최적의 약물 전달을위한 P-당단백질 억제
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3762612/
P-GP 는 주로 결장, 소장, 췌관, 담관, 신장 근위 세뇨관 및 부신을 덮는 상피 세포의 정점 표면을 포함하여 배설 역할을하는 상피 세포에서 발견됩니다. 혈액 뇌 장벽 (BBB)의 내피 세포에도 있습니다.
인간의 P-GP 는 2 개의 이소형을 갖는 작은 유전자 패밀리를 형성한다.
클래스 I 이소형 (MDR1 / ABCB1)은 약물수송체인 반면, 클래스 II 이소형 (MDR2 / 3 / ABCB4)은 포스파티딜콜린을 담즙으로 수출합니다.
단일 P-gp 분자는 분자량 250g/mol (시메티딘)에서 1202g/mol (사이클로스포린)에 이르는 광범위한 화학 구조를 갖는 수많은 약물을 인식하고 수송할 수 있습니다.
P-gp는 또한 간세포 및 신장 세관에서 인접한 관강내로 약물의 배설을 향상시키는 역할을한다.
P-gp는 암 세포에서 과발현되고 종양에서 약물 유출을 담당한다.
화학 요법제의 세포 내재화를 막고 화학 요법을 거의 비효과적으로 만듭니다.
Ivermectin은 EGFR / ERK / Akt / NF-κB 경로를 통해 암 세포의 약물 내성을 역전시킵니다.
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-019-1251-7
우리는 화학 요법 약물 빈크리스틴 및 아드리아 마이신에 각각 내성인 2 개의 고형 종양 세포주 (HCT-8 결장 직장암 세포 및 MCF-7 유방암 세포) 및 1 개의 혈액학적 종양 세포주 (K562 만성 골수성 백혈병 세포)를 사용하였고, 2 개를 사용 하였다.
우리의 결과는 명백한 세포 독성을 유도하지 않은 매우 낮은 용량의 이버멕틴이 시험관 내 및 생체 내 둘 다에서 화학 요법 약물에 대한 종양 세포의 저항을 크게 역전 시켰음을 나타냈다 .
이버멕틴은 P-gp 활성을 직접 억제하는 것이 아니라 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)를 억제함으로써 P- 당 단백질 (P-gp)의 발현을 감소시킴으로써 주로 저항을 역전시켰다.
이버멕틴은 EGFR의 세포 외 도메인과 결합하여, EGFR 및 그의 하류 신호 전달 캐스케이드 ERK / Akt / NF-κB의 활성화를 억제 하였다.
전사 인자 NF-κB의 억제는 P-gp 전사를 감소시켰다.
이러한 결과는 이버멕틴이 특히 약물-내성 세포에서 화학 요법 약물의 종양 세포에 대한 항암 효능을 유의하게 향상 시켰음을 입증 하였다.
따라서, FDA 승인 항 기생충 약물인 이버멕틴은 암, 특히 약물 내성 암을 치료하기 위해 화학 요법제와 조합하여 사용될 수 있다.
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