이버멕틴 약물동력학, 기본적인 자료들

이버멕틴으로 노벨상을 받은 캠벨의 책을 보게 되었습니다. 그 중 이버멕틴의 LD50에 관한 부분을 가져왔습니다

알기쉽게 해 보았는데 환우분들 용량 선정하시는데 도움되시기 바랍니다.

 

 

먼저 위의 표를 보면 쥐,토끼,개,원숭이를 대상으로 한 LD50이 있습니다.

HED를 이용해서 사람용량(60킬로 성인기준)으로 환산하면 쥐는 121 mg/kg, 랫트쥐는 486 mg/kg. 개는 2,596 mg/kg(개 10키로 기준환산), 레수스멍키(몸무게 3키로)는 466 mg/kg입니다. 구강투여를 기준으로 했습니다.

 

이것은 급성독성입니다

@급성독성이란 화학물질을 시험동물에 1회 또는 24시간 안에 반복투여하거나, 흡입될 수 있는 화학물질을 24시간 안에 1회 노출시켰을 때 1일∼2주 안에 나타나는 독성이다.

 

다음으로 볼것은 사람과 레수스원숭이의 급성독성과 혈장농도입니다.

사람의 경우 6.6mg/kg 이상을 투여하니 구토를 하고 동공이 커지고 축 쳐졌다합니다.

사람,원숭이 두 경우에 모두 사망자는 없었다합니다. 6.6은 60키로기준 사람이 경우 396mg입니다.

 

 

 

아만성독성, 즉 만성독성이란 장기간에 걸쳐 나타나는 독성을 말하는데, 아만성이란 중기정도를 말하는것 같습니다.

여기서는 2주에서 3개월을 조사했습니다. 매일 저 용량을 3개월간 먹이고 조사한것입니다.

쥐의 경우 0.4에서는 나쁜게 없었고 0.8 이상에서 비장종대와 용혈이 있었고 개의 경우는 1농도에서 동공확대, 2농도에서 떨림,운동부족,식욕부진이 나타났습니다.

 

쥐 0.8농도는 60키로 사람기준 7.7mg, 개 1농도는 32, 2농도는 64mg입니다.

 

3개월간 매일 이버멕틴을 복용한다면 위 테이블 결과로 볼때 어느정도 고용량을 선택해야 하나 하는 고민을 해야할 듯 합니다

이버멕틴을 처음 먹으면 4시간 후 최고 농도에 도달하고 반감기는 16시간이며 4일째에 최저농도가 되며 체내완전소실까지는 12일이 걸립니다.

 

 

FDA 승인용량 200mcg/kg

즉 12미리-60킬로 보다 최대 10배까지 즉 120미리까지 CNS독성이 나타나지 않았다 한다.

 

음식과 함께 투여시 2.6배 높았다.

4일마다 이버멕틴 축척이 최소다. 고용량요법보다 빈번한 요법에서 내약성이 우수했다.

*내약성 (tolerability)이란 약물을 투여했을 때 환자가 부작용이나 불편감을 견뎌낼 수 있는 정도를 말한다.

 

남성에 비해 여성의 총체 Cl / F가 더 높았습니다 ( Vanapalli et al., 2003).)

높은 친유성으로 인해 이버멕틴은 신체 내에 널리 분포.

 

 

1.

A double blind, randomised, placebo controlled clinical trial was conducted to assess the safety and tolerability of oral subacute repeat doses of up to 1.2 mg/kg bw and an acute dose of 2.0 mg/kg bw in 68 healthy adult male and female human subjects as a treatment for headlice. Notreatment related signs of toxicity were observed and in particular, there were no signs ofneurotoxicity such as emesis, mydriasis (measured by pupillometry) or ataxia, that were predictedto be the most sensitive potential adverse effects based on the laboratory animal studies. A conservative NOEL of 420 µg/kg bw was identified.

 

머릿니 치료제로 68명의 건강한 성인 남성과 여성 인간 피험자에서 최대 1.2 mg/kg bw의 경구 아급성 반복 투여량과 2.0 mg/kg bw의 급성 투여량의 안전성과 내성을 평가하기 위해 이중 맹인, 무작위 위약 통제 임상 실험을 실시했다.

독성의 징후는 관찰되지 않았으며, 특히, 실험동물 연구를 바탕으로 한 가장 민감한 잠재적 부작용으로 예측된 예민성, mydriasis, mydriasis, ataxia와 같은 신경독성의 징후는 없었다.

420 μg/kg bw의 보수적 NOEL이 확인되었다.

 

 

2.

Ivermectin elimination in dogs is much slower thanhumans with a t½ of 1.6 to 1.8 days, compared to 11.8 to 20.1 hours in humans. These datasuggest that ivermectin may reach threshold levels for overt toxicity more readily in dogs thanhumans based on comparison of pharmacokinetics. Because of this it is considered that a safetyfactor of 50 is adequate for the establishment of an ADI based on the NOEL of 0.5 mg/kg bw/dayin the 14-week dog study. This ADI is 10 µg/kg bw/day (600 µg/person per day)

 

개에서의 이버멕틴 제거는 인간보다 훨씬 느리며, t12는 1.6일에서 1.8일로 인간의 11.8시간에서 20.1시간이다.

이러한 데이터는 ivermectin이 약동학의 비교에 근거하여 인간보다 개에서 명백한 독성에 대한 임계치 수준에 도달할 수 있다고 제안한다.

이 때문에 14주간의 개 연구에서 0.5 mg / kg bw / day의 NOEL을 기반으로한 ADI를 수립하기에 50의 안전 인자가 적합하다고 간주됩니다.

이 ADI는 10 μg/kg bw/day(하루 600 μg/person)이다.

 

3.

The average plasma to brain ivermectin concentration ratio was about 11 :1. When ivermectin was administered at 0.1 to 0.5 mg/kg bw for 35 days, steady-state concentrations wereobserved from day 21. The concentration in plasma and brain was proportional to the dose.

 

평균 혈장 대 뇌 이버멕틴 농도 비율은 약 11:1이었다.

35일 동안 0.1 mg/kg bw에서 ivermectin을 투여하였을 때, 21일째부터 평형상태의 농도를 관찰하였다.

혈장 및 뇌의 농도는 투여량에 비례하였다.

즉 효율적인 용량에 도달함을 의미하는겁니다

 

ADI = acceptable daily intake = 일일섭취허용량

NOEL = no-observed-adverse-effect level =관찰되지 않은 부작용농도 즉 안전시작농도

 

1번을 보면 사람에게 1.2mg/kg를 중기, 즉 몇주간 실험했더니 이상없더라는 말입니다.

2mg/kg을 한번 먹는것도 문제가 없었다는 말입니다. 그래서 찾은 안전농도가 0.4mg/kg 이란 말입니다.

 

2번을 보면 성인 60킬로 기준 36미리까지는 안전하다입니다. 언제까지?

개의 경우 14주까지이니 개의 반감기가 사람보다 2.5배 길어요. 그걸 감안하면 대략 계산해서 35주가 나옵니다.

즉 이걸 기준하면 성인 60킬로 기준으로 36밀리를 8-9개월동안 지속해도 안전하다는 유추입니다.

 

간혹 고용량이 되어 부작용을 격는 분들은 3번을 참고하셔야합니다.

이버멕틴이 뇌로 가는 비율이 혈장에 대비해 11대 1 입니다. 즉 일부가 뇌로 간다는 말입니다.

교모세포종이 치료가 될려면 뇌로 침투가 되어야겠죠( 더 찾아볼 부분임)

 

정상인의 경우 부작용도 있겠죠. 용량에 따라 얼마나 있나하는것은 아직 미지수입니다.

36미리까지 안전하다는 것으로 봐서는 36의 11대 1 양이 뇌로 가더라도 별 부작용은 없다란 말일 수 있습니다.

 

결론적으로 부작용을 피하는 자가용량을 체크하셔야 되고 그 체크에 기준이 되는 용량은 36으로 잡으시면 될듯합니다.

대개 암환우분들이 체중이 적으시던데 60킬로보다 이하라도 36미리로 3개월 체크는 안전하다 싶습니다.