이버멕틴과 FXR수용체, 혈당과 콜레스테롤을 낮춘다

www.nature.com/articles/ncomms2924

 

담즙산 수용체로도 알려진 파네소이드 X 수용체(FXR)는 포유류의 간, 장, 신장 및 부신에서 고도로 발현되는 핵 호르몬 수용체 수퍼 패밀리의 구성원입니다 .

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FXR은 콜레스테롤 7α- 하이드록실라제 ( CYP7A1 ) 등의 유전자를 조절하여 담즙산 및 콜레스테롤 항상성을 유지하는데 중요한 역할을 합니다 .

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이버멕틴과 복합된 FXR의 구조는 FXR 리간드-결합 포켓에서 이버멕틴의 독특한 결합 방식을 보여준다.

놀랍게도 ivermectin은 혈당과 콜레스테롤 수치를 낮추고 FXR 의존적 방식으로 인슐린 감수성을 개선하여 항 당뇨 작용을 나타냅니다.

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이버멕틴이 FXR 리간드로서 생체 내 포도당 및 콜레스테롤 대사에 영향을 미치는지 조사하기 위해 야생형 및 FXR – / – 마우스에 고지방 식이를 공급하고 14 일 동안 비히클 또는 이버멕틴을 매일 복강 내 (ip) 주사했습니다.​

주목할 점은, 발표된 결과와 일치하여 아스파테이트 아미노전이효소, 알라닌 아미노전이효소 및 간 조직학으로 평가했을 때 이버멕틴 치료의 간 손상은 관찰되지 않았습니다 .

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흥미롭게도 혈청 포도당과 콜레스테롤은 이버멕틴 처리 후 야생형 마우스에서 현저하게 감소했습니다.

반면 ivermectin 치료는 음식 섭취 및 체중에 영향을 미치지 않았습니다.

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대조적으로, FXR – / – 마우스 에서 ivermectin 처리에 의해 혈청 포도당과 콜레스테롤 수치의 유의한 차이는 관찰되지 않았습니다 .

특히, ivermectin을 처리한 야생형 마우스에서 혈청 인슐린 수치가 현저하게 감소하여, ivermectin이 인슐린 감수성을 개선하여 혈청 포도당 수치를 낮추었을 가능성이 있음을 시사합니다.

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실제로, ivermectin 주사 마우스는 비히클 처리 대조군에 비해 인슐린 민감도와 포도당 내성이 향상되었습니다.

우리는 ivermectin이 FXR을 직접 표적화함으로써 혈청 포도당과 콜레스테롤 수치를 조절할 수 있다고 결론지었습니다.

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다양한 생리적 및 병리학적 과정에서 FXR의 중요한 역할을 고려할 때, FXR 활성을 조절하는 리간드는 다양한 질병에 대한 유망한 치료제입니다.

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​www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304383518305445?via%3Dihub

Activation of Farnesoid X Receptor impairs the tumor-promoting function of breast cancer-associated fibroblasts

 

핵수용체는 DNA에 직접 결합하고 인접유전자의 발현을 조절하기에 전사인자로 분류된다.

핵수용체에 대한 리간드 결합은 수용체를 활성화시켜 유전자 발현을 상향 또는 하향 조절하게 된다.

사람에게는 48개가 있다.

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이버멕틴이 FXR수용체의 리간드 역할을 한다는 것은 매우 중요한 사실.

혈당과 콜레스테롤 수치를 낮추고 인슐린 감수성을 개선하여 항당뇨작용을 나타낸다

 

 

활성화된 FXR은 유방 CAF의 이중 종양 촉진 역할을 손상시킵니다.​

활성화된 FXR은 유방 CAF의 이동, 스트레스 섬유 및 수축을 억제합니다.​

활성화된 FXR은 유방 CAF에서 분비되는 용해성 인자의 발현을 감소시킵니다.​

유방종양 부피에서 FXR 과발현은 환자의 더 나은 예후를 예측합니다.​

유방암 상피/기질 세포에서 FXR을 표적으로하는 것은 치료적 가치가 있을 수 있습니다.​

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요약

종양 미세 환경의 주요 구성 요소인 암 관련 섬유 아세포 (CAF)는 유방암 진행에 여러 역할을 합니다.

우리는 이전에 유선 상피암 세포에서 핵 파네소이드 X 수용체 (FXR) 의 oncosuppressive 역할을 보여 주었으며 , 여기서 FXR 활성화가 CAF 종양 촉진기능에 영향을 미칠수 있는지 여부를 평가했습니다.

 

우리는 FXR이 4명의 환자로부터 분리된 인간 CAF에서 발현되고 선택적 FXR 작용제 GW4064로 치료하면 CAF 이동, 스트레스 섬유 형성 및 수축성이 감소함을 보여 주었다.

 

RNA 시퀀싱은 GW4064 처리시 가장 하향 조절된 기능과 독창성 표준 경로 사이에서 세포 골격 조직 및 이동을 지배하는 것으로 알려진 세포 이동 및 경로를 강조했습니다 .

 

FXR 활성화는 다른 분비 인자의 발현을 감소시켰습니다.

공동 배양 실험은 GW4064 처리된 CAF에서 유래된 조절 배지로 처리된 유방암 세포의 감소된 성장 및 운동성을 나타냈다.

대량 종양에서 증가된 FXR 수준은 더 긴 환자 생존과 관련이 있습니다.

 

우리의 결과는 FXR 활성화가 CAF의 기계적 특성과 파라크린 신호 레퍼토리에 영향을 미침으로써 CAF의 종양 자극 활동을 억제한다는 증거이며 , 이는 핵 FXR 리간드가 종양 세포와 지지 기질을 모두 표적화함으로써 향후 유방 관리를 위한 유망한 길을 나타낼 수 있음을 시사합니다.

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FXR 활성화제가 유방암을 억제하는데 효과적일 수 있다는 연구.

 

이버멕틴이 FXR활성화제