이버멕틴과 교모세포종 치료

소아 뇌종양의 종류

sev.iseverance.com/dept_clinic/cancer_center/neuro_oncology_center/treatment/view.asp?con_no=73408&page=&SearchField=&SearchWord=

 

수모세포종 (Medulloblastoma) 15~20% 차지, 어른에서도 약 20% 발생, 주로 소뇌에,

소뇌 성상세포종 (Cerebellar astrocytoma) 10~20% 차지,

상의세포종 (Ependymoma) 약 10% 차지, 주로 뇌실 내에서 발생,

뇌간신경교종 (Brain stem glioma) 10~20% 차지,

시신경교종 (Optic nerve glioma)

두개인두종 (Craniopharyngioma)

배세포종 (Germ cell tumor)

원시신경외배엽종양 (Primitive neuroectodermal tumor)

맥락총 유두종 ( Choroid plexus papilloma)

악성 맥락총 종양 ( Choroid plexus carcinoma)

유피낭종 (Dermoid cyst)

지주막 낭종 (Arachnoid cyst)

 

 

성인 뇌종양의 종류

 

신경교종 ( Glioma )

3가지 타입의 교세포에서 종양이 생길 수 있다. 성상세포종,  희돌기교세포종, 상의세포종.  시신경세포종이나 뇌간 신경교종 같은 이름은 종양이 생긴 위치에서 따온 이름으로 특별히 세포조직이 다른 것은 아님.

 

희돌기세포교종 ( Oligodendroglioma )

희돌기세포에서 발생한 교종. 저등급(low-grade(grade II) 또는 고등급 (grade III 또는 이형성). 대뇌 반구에 위치. 이중 절반가량이 전두엽에 위치. 간질발작은 가장 흔한 증상으로 특히 저등급 종양에서 두드러진다.

 

교모세포종 ( Glioblastoma )

교모세포종은 원발성 뇌종양의 약 20%를 차지하며 신경교종의 50%를 차지. 성인에 더 흔하고 여성보다 남성에 더 흔함. 매우 빠른 성장속도.  첫 증상은 뇌압증가로 인한 것이 많은데 두통, 간질, 기억소실, 성격변화가 가장 흔한 증상들.

 

교질낭종 ( Colloid cyst )

제 3뇌실에 가장 호발하는 양성 교질 낭종. 항상 어른에게서 발생. 전형적으로 3뇌실과 맥락총 천정에 붙어있어 대개 먼로공을 통한 뇌척수액의 흐름을 막아버리기에 뇌수두증과 뇌압항진을 초래. 두통이 가장 흔한 증상.

 

유표피종 ( Epidermoid cyst )

유피낭종과 유사하며 대개 양성이며 중년의 어른에게서 호발합니다.

 

혈관모세포종 ( Hemangioblastoma )

혈관모세포종은 양성, 성장속도가 느림, 혈관에 있는 세포에서 기원한 낭성 종양. 주위 정상조직과 잘 구분 되며 침윤도 드물다. 대부분 뇌의 밑부분 즉 후두와의 소뇌나 뇌간에서 흔히 발견. 모든 원발성 뇌종양의 2%를 차지.

 

림프종 ( Lymphoma )

대부분의 중추신경계의 림프종은 B형 세포에서 기인한 림프종. 전체 원발성 뇌종양의 0.5~2% 차지. 대뇌 반구에서 대부분 발생. 가장 흔한 증상은 성격이나 생활 패턴이 바뀌고 혼돈, 뇌압상승 증세가 나타날 수 있다.

 

수막종 ( Meningioma )

거미막(수막의 한 겹)에서 발생한 것으로 전체 원발성 뇌종양의 27%를 차지. 중년 여성에서 호발. 대부분의 수막종은 양성이며 I 등급이고, 천천히 자라는 종양으로 대개 침윤도 없다. 대개 대뇌 반구와 두개저, 그리고 후두개에 잘 생기며 이 종양의 위험인자는 이전에 두부가 방사선에 노출이 된 경우와 유전질환인 ‘신경섬유증 타입 2 (NFⅡ)’ 를 들 수 있다.
두통, 편운동 마비, 간질, 인성변화 등. 비정형성 뇌수막종 (II등급)은 중간범위의 행태를 보이는데 완전히 악성도 아니면서 뇌조직에 침윤하여 들어가고 재발을 잘하며 빠른 성장을 보임. 이형성 또는 악성 뇌수막종의 경우, 전체 뇌수막종의 5%를 차지하며 주위조직으로 침투해 들어가는 경향이 있다.

 

전이성 뇌종양 ( Metastatic brain tumor )

전이된 것. 뇌쪽으로 전이가 잘 되는 암은 폐암, 유방암, 멜라닌 색소종 같은 악성 피부암, 신장암, 대장암 정도

 

 

 

뇌종양에 이버멕틴의 효능 효과가 있다는 연구들

 

ivermectin은 미토콘드리아 기능장애 및 산화스트레스를 유도하여 교모세포종의 혈관신생, 성장 및 생존을 억제합니다.

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27771251/

 

Ivermectin은 U87 및 T98G 교모세포종 세포에서 성장 및 고정과 무관한 콜로니 형성을 상당히 억제합니다.

카스파제 의존적 방식을 통해 이들 세포에서 세포 사멸을 유도합니다.

Ivermectin은 두 개의 독립적인 교모세포종 이종 이식 마우스 모델의 성장을 크게 억제합니다.

 

또한, ivermectin은 인간 뇌 미세 혈관 내피 세포 (HBMEC)에서 모세 혈관 네트워크 형성, 증식 및 생존을 억제함으로써 혈관 신생을 효과적으로 표적으로 삼습니다.

기계적으로 ivermectin은 ivermectin에 노출된 U87, T98G 및 HBMEC 세포에서 미토콘드리아 호흡, 막 전위, ATP 수준을 감소시키고 미토콘드리아 과산화물을 증가시킵니다.

 

이버멕틴의 억제 효과는 미토콘드리아 결핍 세포 또는 항산화제로 처리된 세포에서 현저하게 역전되어 이버멕틴이 미토콘드리아 호흡 억제 및 산화 스트레스 유도를 통해 작용함을 추가로 확인합니다.

 

중요하게도, 우리는 ivermectin이 교모세포종 및 HBMEC 세포에서 Akt, mTOR 및 리보솜 S6의 인산화를 억제하여 Akt / mTOR 경로를 비활성화시키는 억제 역할을 제안함을 보여줍니다.

 

전체적으로, 우리의 연구는 ivermectin이 교모세포종에 대한 치료 무기에 유용한 추가임을 보여줍니다.

우리의 연구는 또한 교모세포종에서 미토콘드리아 대사를 표적으로 하는 치료적 가치를 강조합니다.

 

 

이버멕틴은 신경교종세포에서 AKT/mTOR 신호전달 경로를 통해 자가포식 매개 세포사멸을 유도합니다.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6900471/

 

오토파지의 이중 역할

-과 활성화는 세포 사멸을 유발, 즉 type II programmed cell death

-세포 생존의 핵심 메커니즘

 

우리의 이전 실험은 IVM이 시험관 내 및 생체 내에서 신경교종 세포의 세포사멸 및 세포주기 정지를 유도할 수 있음을 입증했습니다.

그 결과 IVM이 Bcl-2 발현을 억제하고 Bax 발현을 유도하는 것으로 나타났다.

Bax 대 Bcl-2의 높은 비율은 Cytochrome- c 의 방출을 유발할 수 있습니다 .

또한, cytosol에서 Cytochrome- c 는 caspase-3와 caspase-9의 활성화를 초래했습니다.

 

그리고 활성화된 카스파제 -9는 절단되어 카스파제 -3과 ​​같은 다른 카스파제의 활성화를 유도하여 미토콘드리아 기능에 영향을 미쳐 세포사멸에 기여합니다.

또한,자가 포식은 일련의 ATG 단백질의 활성화에 의해 매개됩니다.

 

Beclin 1에는 Bcl-2와 같은 항 세포 사멸성 Bcl-2 단백질 군에 결합하는 BH3 유사 도메인이 포함되어 있어 암에서 자가포식과 세포사멸 사이의 관계가 복잡합니다.

신경교종 세포에서 IVM에 의해 감소​​된 자가포식과 세포사멸 사이의 관계는 아직 알려지지 않았습니다.

 

우리는 IVM과 CQ를 병용한 치료가 IVM 단독 치료에 비해 종양 성장에 대한 억제 효과를 가져온다는 것을 발견했습니다. 이러한 데이터는 IVM과 CQ의 조합이 시험관 내 및 생체 내 모두에서 항 신경교종 암에 더 많은 영향을 미친다는 것을 나타냅니다 .

생체 내 본 연구의 결과는 이전의 일부 시험관 연구 결과와 일치했습니다.

 

흥미롭게도 IVM + CQ의 종양부피 변화는 IVM에 비해 급격하지 않습니다 (* P <0.05).

이러한 결과는 시험관 내 이전 연구와 일치하지 않았습니다 (*** P <0.001).

한편으로, 이러한 불일치는 생체 내 및 생체 외 차이 때문일 수 있습니다.

 

누드 마우스에서는 모든 약물이 복강 내 주사를 통해 투여 되었기 때문에 약물의 흡수 가능성이 완전하지 않을 수 있습니다.

반면에 복용량은 아마도 중요할 것입니다.

20 mg / kg의 용량으로 IVM을 복강 내 주사하면 생체 내 신경 교종 세포의 성장이 현저하게 억제되는 것으로 밝혀 졌습니다 .

 

우리 연구에서 IVM의 농도는 이전 연구에서 IVM의 용량과 일치하는 20mg / kg 이상입니다.

CQ 주사 용량은 15mg / kg입니다.

 

종합하면 IVM과 CQ가 종양 성장에 미치는 영향은 세포 유형과 농도에 따라 달라질 수 있습니다.

따라서 우리의 연구는 IVM 및 자가 포식 억제제와의 병용 요법이 IVM의 항 신경 교종 활동을 향상 시킨다는 것을 지원합니다.

 

 

RNA helicase 억제제 ivermectin은 DDX23 매개 miR-21 생물 발생 및 신경 교종 세포 증식을 차단합니다.

academic.oup.com/brain/article/138/9/2553/310148

 

최근 연구에 따르면 ivermectin은 플라비 바이러스 복제에 없어서는 안될 NS3 DEAD-box RNA helicase에 특별한 영향을 미치는 RNA helicase 억제제입니다.

이버멕틴이 DDX23의 pri-to-pre-miR-21 처리 활성을 억제하고 신경 교종 세포 증식을 감소시킨다는 것을 보여줍니다.

 

우리는 또한 마우스 이종 이식 모델을 사용하여 신경 교종에 대한 ivermectin 치료의 생체 내 효능을 입증했습니다.

우리의 결과는 항암 치료제로 ivermectin의 가능한 적용을 강력하게 제안합니다.

 

결론적으로, 본 연구는 DEAD-box RNA helicase, DDX23의 새로운 역할을 분명하게 보여줍니다.

기존 보고서와 함께 우리의 연구 결과는 다양한 암의 종양 형성에서 DDX23의 역할에 대한 통찰력을 제공합니다.

 

더욱이, 이버멕틴의 생체 내 치료는 DDX23 / miR-21 신호 전달을 표적으로하는 약리학적 이점을 입증한다.

 

 

miR-21에 의한 Spry2의 하향 조절은 인간 교종에서 악성 종양을 유발합니다

www.nature.com/articles/onc2010620

 

HA 유도 miR-21이 성장인자 신호전달의 잘 알려진 음성 조절제인 Spry2를 표적으로 하여 신경교종 침입을 강화한다.

신경 교종에서 자주 돌연변이 되는 종양 억제자인 PTEN이 HA에 의해 유도된 miR-21 발현을 억제하는 것을 관찰했다.

이러한 결과는 miR-21의 비정상적인 발현이 PTEN 조절 세포 신호와 밀접한 관련이 있을 수 있음을 시사합니다.

 

비정상적인 miR-21 발현은 교종, 결장, 유방, 전립선, 췌장 및 위 종양을 포함한 다양한 종양에서 나타났다 .

이러한 종양에서 증가된 miR-21 발현은 세포 증식, 이동, 침입 및 전이와 관련이 있다.

 

최근 연구에 따르면 Spry2는 간세포 암종, 비소 세포성 폐암 및 유방암에서 하향 조절되기 때문에 종양 억제자라고 보고했다.

Spry2 발현의 녹다운은 또한 마우스에서 Ras 유발 폐암 발생을 가속화합니다.

 

이 연구에서 우리는 HA- 유도된 miR-21이 Spry2를 표적으로하여 신경 교종 침입을 강화했음을 보여주었다.

따라서, 우리의 결과는 miR-21에 의한 Spry2의 하향 조절이 신경 교종의 악성을 유발하는 핵심 이벤트이며 Spry2를 악성 신경 교종에서 새로운 종양 억제제로 연루시킨다는 것을 시사합니다.

 

The Cancer Genome Atlas에 의해 교모세포종에서 확인된 개별 유전적 변화의 빈도는 55 % 미만입니다

(예 : EGFR, 45 %; PTEN, 36 %; ARF, 49 %; P16 / INK4A, 52 % 및 CDKN2B, 47 %).

The Cancer Genome Atlas는 Spry2 단백질 수준을 확인하지 않았기 때문에 인간 신경아 교종 조직의 79.7 %에 달하는 단백질 수준이 변경된 이 유전자를 인식하지 못했습니다.

 

Rembrandt 데이터베이스를 검색한 결과 Spry2 mRNA 수준이 교종에서 거의 변하지 않거나 심지어 증가하는 것으로 나타났습니다 (데이터는 표시되지 않음) ( National Cancer Institute, 2005).

더욱이 The Cancer Genome Atlas의 교모세포종 연구에서 Ras / MAPK 신호 전달은 Ras 돌연변이의 빈도가 2 % 정도로 낮고 신호 전달 경로의 다른 구성 요소도 변경되지 않았기 때문에 신중하게 조사되지 않았습니다.

 

그러나 현재 연구에서 우리는 Ras / MAPK 신호가 음성 조절인 Spry2를 통해 교종의 악성 종양에 중요한 역할을 한다는 것을 발견했습니다.

따라서 우리의 연구 결과는 transcriptome 분석이 충분하지 않으며 miRNA에 의한 post-transcriptional 규제가 ​​향후 인간 암 연구에 대한 새로운 통찰력을 제공 할 것임을 시사합니다.

 

종합하여, 우리는 miR-21에 의해 전사 후 조절되는 신경 교종 Spry2에서 새로운 종양 억제자를 확인했습니다.

 

대부분의 인간 신경 교종 조직에서 나타난 증가된 miR-21 및 감소된 Spry2는 미래의 신경 교종 치료를 위한 miR-21 및 Spry2의 치료적 관련성을 강조합니다.

 

Spry2 유전자

=Sprouty는 (초파리) 2 동족체, FGF, EGF 및 HGF에 대한 수용체를 포함하는 RTK의 음성 피드백 조절자.

=간세포 암종, 비소세포성 폐암 및 유방암에서 하향 조절되기 때문에 종양 억제자.

 

 

 

소아 중추 신경계 신생물에서 혈액 뇌 장벽의 특성

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5132180/

 

정상적인 혈액-뇌 장벽 (BBB)은 내피세포와 주변 성상세포발 과정 사이의 긴밀한 접합으로 구성됩니다.

생리적 성상세포-내피세포 관계의 파괴는 성인 전이성 및 원발성 뇌 종양에서 발생한다.

그러나, 성상 세포-내피 세포 관계는 소아 종양에서 연구되지 않았다.

 

결론적으로

종합하면, 소아 종양에서의 BBB 분해는 정상적인 내피 세포-성상 세포 발달 과정 관계의 상실에 해당한다.

이 파괴된 BBB를 이용하는 약제의 추가 개발은 수모세포종 및 교모성 성상 세포종에서 보증된다.

그러나, BBB 무결성은 2 차 교모세포종으로 진행하기 전에 저급 확산 성상 세포종을 치료하는데 있어 여전히 도전 과제이다.

 

 

혈액-뇌 장벽에서 P-당단백질 기능 : 연령과 성별의 영향

2012.4.3. 분자이미징생물학

https://link.springer.com/article/10.1007/s11307-012-0556-0

 

BBB에서 가장 중요한 운반체 중 하나는 MDR1/ABCB1에 의해 인코딩되고 ATP-결합 카세트 운반체의 패밀리에 속하는 다제 내성 단백질 P-당단백질 (P=GP)이다.

 

Pgp는 간, 신장, 고환 및 BBB와 같은 배설 및 / 또는 장벽 기능이있는 장기 또는 조직에 인체 전체에 위치합니다

알츠하이머의 경우 여성이 더 높은데 이는 호르몬 차이도 있지만 나이가 들며 P-GP기능이 떨어짐에도 영향이 있는 듯.

 

연령이 증가함에 따라 P-GP 기능이 감소하면 노인에서 BBB를 통과할 수있는 약물의 약물 독성 증가 및 CNS 부작용 증가를 설명 할 수 있습니다

젊은 남성에 비해 젊은 여성의 P-GP 기능이 감소한 것으로 나타났습니다.

 

이는 여성이 더 일찍 고농도의 신경 독소에 노출되어 더 긴 기간 동안 노출 될 수 있으며, 결과적으로 여성의 AD 위험 증가를 설명 할 수 있습니다.

 

@젊은이보다 노인이, 남성보다 여성이, 성인보다 유소아가 P-gp 기능이 떨어진다.

 

 

최적의 약물 전달을위한 P-당단백질 억제 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3762612/

 

P-GP 는 주로 결장, 소장, 췌관, 담관, 신장 근위 세뇨관 및 부신을 덮는 상피 세포의 정점 표면을 포함하여 배설 역할을하는 상피 세포에서 발견됩니다. 혈액 뇌 장벽 (BBB)의 내피 세포에도 있습니다.

 

인간의 P-GP 는 2 개의 이소형을 갖는 작은 유전자 패밀리를 형성한다.

클래스 I 이소형 (MDR1 / ABCB1)은 약물수송체인 반면, 클래스 II 이소형 (MDR2 / 3 / ABCB4)은 포스파티딜콜린을 담즙으로 수출합니다.

 

단일 P-gp 분자는 분자량 250g/mol (시메티딘)에서 1202g/mol (사이클로스포린)에 이르는 광범위한 화학 구조를 갖는 수많은 약물을 인식하고 수송할 수 있습니다.

P-gp는 또한 간세포 및 신장 세관에서 인접한 관강내로 약물의 배설을 향상시키는 역할을한다.

 

P-gp는 암 세포에서 과발현되고 종양에서 약물 유출을 담당한다.

화학 요법제의 세포 내재화를 막고 화학 요법을 거의 비효과적으로 만듭니다.

 

 

Ivermectin은 EGFR / ERK / Akt / NF-κB 경로를 통해 암 세포의 약물 내성을 역전시킵니다.

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-019-1251-7

 

우리는 화학 요법 약물 빈크리스틴 및 아드리아 마이신에 각각 내성인 2 개의 고형 종양 세포주 (HCT-8 결장 직장암 세포 및 MCF-7 유방암 세포) 및 1 개의 혈액학적 종양 세포주 (K562 만성 골수성 백혈병 세포)를 사용하였고, 2 개를 사용 하였다.

우리의 결과는 명백한 세포 독성을 유도하지 않은 매우 낮은 용량의 이버멕틴이 시험관 내 및 생체 내 둘 다에서 화학 요법 약물에 대한 종양 세포의 저항을 크게 역전 시켰음을 나타냈다 .

 

이버멕틴은 P-gp 활성을 직접 억제하는 것이 아니라 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)를 억제함으로써 P- 당 단백질 (P-gp)의 발현을 감소시킴으로써 주로 저항을 역전시켰다.

 

이버멕틴은 EGFR의 세포 외 도메인과 결합하여, EGFR 및 그의 하류 신호 전달 캐스케이드 ERK / Akt / NF-κB의 활성화를 억제 하였다.

전사 인자 NF-κB의 억제는 P-gp 전사를 감소시켰다.

 

이러한 결과는 이버멕틴이 특히 약물-내성 세포에서 화학 요법 약물의 종양 세포에 대한 항암 효능을 유의하게 향상 시켰음을 입증 하였다.

따라서, FDA 승인 항 기생충 약물인 이버멕틴은 암, 특히 약물 내성 암을 치료하기 위해 화학 요법제와 조합하여 사용될 수 있다.

 

 

 

 

이버멕틴은 다양한 항암효과를 가진 약물입니다 

교모세포종에서도 효과를 발휘하는데 과연 이버멕틴은 뇌BBB를 통과하는가? 

약효는 어떻게 날까? 혹은 BBB를 통과해서 부작용은 없을까? 

연구에서 보면 이버멕틴은 기본적으로 BBB를 통과하지 못하기에 사람에게서 부작용은 그리 크지않다 입니다.

 

먼저 BBB(blood brain barrier)를 좀 알아야겠습니다.

BBB에서 가장 중요한 역활을 하는게 P-GP(P-당단백질)입니다.

P-GP는 약물을 세포 밖으로 적극적으로 내보내는 역활을 하는 원형질막 단백질입니다.

P-GP 는 주로 결장, 소장, 췌관, 담관, 신장 근위세뇨관 및 부신을 덮는 상피 세포에서 발견되고 뇌에서는 내피세포에서 발견됩니다.

발견위치에서 그 성질을 알수 있는게 잘못 들어온, 무언가 올바르지 못한걸 잡아서 세포밖으로 내보내는것 같습니다.

좋은 일을 하는 놈입니다. 

 

하지만 이게 암에서는 다릅니다.

암세포에서는 과발현, 즉 암을 죽이러 오는 약물을 유출시켜 버립니다. 이게 암의 약물내성입니다. 

그런데 이버멕틴은 P-GP기질이며 억제제입니다. 

연구에서 보다시피 이버멕틴이 이 P-당단백질을 억제시키므로서 암을 공격하는 여러 약물들이 효과가 나게한다 입니다.

이버멕틴의 여러 효능중 하나가 P-당단백질 억제입니다. 

 

그럼 부작용은?  

이부분은 사람마다 다른 성별마다 다른 건강상태마다 다른 BBB에 기인하는것 같습니다. 

제가 올린 글 중에 이버멕틴의 부작용 참고하시고...

남성보다 여성이, 젊은이보다 노인이, 건강한자보다 질환자가 BBB가 약해진것 같습니다.

접근은 그래서 저용량부터 해야하며 부작용 자체가 가역적이기에 투약중단으로 일정정도는 해결될 것 같습니다. 

이버멕틴과 항암제의 시너지는 이런 P-GP 억제기능으로 효과가 더 좋을듯. 

현재론 주류가 기존 항암제고 이버멕틴은 그놈을 침투시키기 위한 특공대로 연구되네요.