위암에 고시폴과 펜포르민의 효과

국립암센터 김수열 교수의 2019년 논문입니다.

암세포에서 ATP의 주요 공급원은 아직도 불분명한데 본 논문에서는 위암 세포의 에너지 대사를 조사하였더니 지방산 증가와 ALDH3A1 발현 증가를 발견했다는 것입니다.

ALDH3A1을 억제하게 되면 암세포에 의한 ATP 생산을 감소시켜 세포자멸사를 유도합니다. 

즉 암은 포도당 뿐만 아니라 지방산도 에너지로 사용한다는 사실입니다.

 

위암은 지방산 산화를 위해 알데히드 탈수소 효소 3A1에 의존합니다

https://www.nature.com/articles/s41598-019-52814-1#ref-CR29

최근에 암 치료를 위한 일반적인 대사 표적에 대한 리뷰는 암 증식을 유도하는 대사 생합성 경로를 표적으로 하는 것을 제안했습니다.

여기에는 해당 과정, 하나의 탄소 경로, TCA 순환 중간체, 세린 생합성 및 지방산 합성이 포함됩니다.

 

암 특이적 대사 특성에 ROS에 의한 지방산의 자발적 과산화가 포함되며, 이는 지방 알데히드 HNE를 전자 공여체로 공급합니다.  

이것은 ALDH3A1에 의해 지방산 HNA 및 NADH로 전환됩니다.

지방산 (예 : 리놀레산 및 아라키돈산)

 

 

4-Hydroxynonenal (HNE)

=세포에서 지질 과산화에 의해 생성되는 α, β- 불포화 히드록시 알케날

=동물 조직 전체에서 발견되며

=스트레스 이벤트의 증가로 인해 지질 과산화 연쇄반응의 증가로 인해 산화 스트레스중에 더 많이 발견됩니다.

=세포주기 이벤트에서 세포 부착에 이르는 다양한 경로에서 세포 신호전달에 중요한 역할.

=낮은 농도에서는 세포에 유익한 것으로 보이며 증식, 분화, 항산화 방어 및 보상 메커니즘을 촉진한다.

=높은 농도에서는 카스파제 효소 유도, 게놈 DNA 래더링, 미토콘드리아에서 사이토크롬 c의 방출과 같은 잘 알려진 독성 경로를 유발하는 것으로 나타났으며, 결과적으로 세포 사멸 (농도에 따라 세포 사멸과 괴사를 통해)이 발생합니다.

 

 

우리는 각각 gossypol과 phenformin을 사용하여 ALDH3A1과 미토콘드리아 복합체 I를 차단하는 것을 보여주었습니다.  전임상 위암 모델에서 상승적인 항암 효과를 보였습니다.

 

지방 알데히드로부터 NADH의 ALDH3A1 매개 생산은 ATP 생산을 위한 여분의 전자를 제공하는 매우 독특한 과정입니다. 이는 HNE가 과산화에 의해 생성되는 유해한 부산물이기 때문입니다.

실제로 HNE는 리놀레산과 같은 n-6- 다 불포화 지방산이 ROS의 공격을 받을 때 생성됩니다.

 

지방산은 미토콘드리아에서 β- 산화를 통해 암세포에서 에너지 대사의 주요 원천이 될 수 있다고 제안 됩니다.

지방산 수용체 CD36의 발현 증가는 인간 구강 암종 전이와 관련이 있습니다.

지방산 수송체 CD36을 차단하면 인간 흑색종 및 유방암 유래 종양의 전이가 손상됩니다 19 .

 

유리 지방산, 케톤, 알데히드 및 ​​트리아실 글리세리드를 포함한 지질 대사 산물은 위암의 잠재적인 바이오 마커입니다 10 . β- 산화의 대사 산물인 알데히드와 케톤의 발현은 위암 환자의 종양 조직에서 증가합니다. 20 , 21

현재 연구의 결과는 증가된 β- 산화가 위암 세포에 의한 알데히드 생산을 증가시킨다는 것을 보여주는 이전 연구의 결과와 일치합니다 .

 

치료적 접근 방식으로 지방산 합성 효소 억제제를 사용하여 유리 지방산 공급을 쉽게 차단할 수 있습니다.

그러나 암세포가 엔도 사이토시스와 자가 포식을 대체 경로으로 사용하기 때문에 수용체를 차단하여 암에 지질과 지방산의 공급을 제한하는 것은 더 어렵습니다 .  22 ,   23 .

 

여기서 우리는 지방산이 지질 과산화에 의해 지방 알데히드를 통해 달성되는 β- 산화의 주요 원천임을 보여줍니다.

이것이 아마도 암세포가 ROS에 대한 내성이 낮음에도 불구하고 암세포가 상대적으로 높은 수준의 ROS를 자유 에너지 원으로 유지하는 이유일 것입니다..

이 관찰은 지방산, 케톤 및 알데히드를 포함한 지질 대사 산물이 식도-위암의 바이오 마커임을 보여주는 이전 보고서와 일치합니다 10 .

 

ATP의 대체 공급은 글루타민과 젖산입니다.

그러나 글루타민의 대사 플럭스 분석은 아세틸 -CoA 을 통해 지방산으로 분해되는 것으로 나타났습니다 .

 

최근 연구에 따르면 글루타미나제 1에 의해 공급되는 글루타메이트는 세포질 NADH에서 ATP를 생성하는 말레이트 아스파르테이트 셔틀과 관련이 있습니다.

따라서 글루타민은 암의 생합성이나 에너지 대사에 필요합니다.

 

최근 보고서는 인간 NSCLC 종양이 TCA주기에서 젖산을 사용한다고 제안합니다 .

암세포에 의한 젖산염 섭취는 TCA주기 중간체의 양을 증가시켰습니다 .

그러나 젖산이 암에서 주요 ATP 생산을 지원한다는 증거를 찾기는 어렵습니다.

 

암세포가 미토콘드리아 산화적 인산화를 통해 ATP를 생산한다는 것은 부인할 수 없는 사실입니다.

이것은 암세포의 OCR이 정상 세포보다 높기 때문입니다.

여기서, 우리는 위암에 의해 생성된 NADH의 약 40 %가 지방 알데히드를 지방산으로 전환하여 지방산의 ALDH3A1 매개 β- 산화에 의존한다는 것을 발견했습니다.

나머지 ATP 생산은 β- 산화를 통한 NADH 생산에 의존할 수 있습니다.

 

최근에 우리는 미토콘드리아 복합체 I가 약물 내성에 필수적이라고 보고했습니다.

실제로, 항암제 치료 후 48 시간 이내에 생산량이 10 배 증가합니다 29.

 

따라서 고시폴과 펜포르민을 사용하여 ALDH3A1 및 미토콘드리아 복합체 I를 표적화하면 ATP가 거의 완전히 고갈되어 mTOR 억제를 통해 암세포 성장을 하향 조절하고 항상성을 방해하여 세포 사멸을 유도합니다.

 

이러한 유형의 에너지 대사는 암세포에 고유합니다.

정상 세포는 포도당을 사용하여 TCA주기를 통해 NADH를 생성합니다.

따라서 ALDH3A1을 표적으로 하는 것은 위암에 대해 잠재적인 항암 효과를 가질 수 있습니다.

 

 

고시폴

=목화 식물 (Gossypium sp.) 의 종자, 뿌리 및 줄기에서 분리된 폴리페놀입니다 . 

=플라보노이드와 유사한 노란색 색소인 이 물질은 면실유에 존재합니다. 

=식물에서 그것은 포식자에 대한 천연 방어제 역할을 하여 곤충의 불임을 유발합니다.

https://en.wikipedia.org/wiki/Gossypol

 

 

펜포르민

=비구아니드 계열 의 항당뇨병 약물입니다 . 메트포르민과 작용 및 용도가 유사함.

=Ciba-Geigy에 의해 판매되었지만 젖산증의 높은 위험 때문에 대부분의 시장에서 철수했습니다 .

=mTOR 의 억제, 복합체 I의 억제.

=펜포르민은 메트포르민보다 더 강력한 억제제입니다.

=복합체 I의 억제는 TCA 주기 중간체 생성 감소 및 미토콘드리아 ATP 감소를 유발할 수 있다. 

=따라서 AMPK 활성화 및 낮은 mTOR 활성을 초래합니다.

https://en.wikipedia.org/wiki/Phenformin