위암 Gastric cancer 치료를 위한 대체항암약

위암의 가장 흔한 원인은 헤리코박터 파일로리균에 의한 감염으로 사례의 60 % 이상을 차지합니다. 하지만 헤리코 박터 감염 환자의 2%만이 위암에 걸립니다.  이 말은 애매하게도 관련이 강하기도 하고 조금 일수도 있다는 말???

흡연으로 인한 위암은 대부분 식도 근처 위 윗부분에서 발생합니다.

위암은 약 90 %의 선암 입니다. 약 5%가 림프종입니다.

 

최근에 인간 표피성장인자 수용체 2 (HER2)억제제인 트라스투주맙을 사용한 치료는 HER2/neu 유전자를 과발현하는 수술 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 위암에서 전체 생존을 증가시키는 것으로 입증되었습니다.

HER2 억제제 = 허셉틴

 

 

니타조사나이드 (Nitazoxanide)

Nitazoxanide 기반 치료법은 H. pylori 치료에 효과적인 것으로 보입니다 . 이상적인 NTZ 병용 요법은 불확실하지만 양성자 펌프 억제제와 1 ~ 2 개의 항생제를 병용하면 H. pylori 박멸 률이 가장 높은 것으로 나타났습니다 . Nitazoxanide 기반 치료법은 잘 견디며 부작용으로 인한 중단을 최소화한 것으로 보고 되었습니다.pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31900002/

 

 

이버멕틴

=발암성 키나제 PAK1은 자궁경부암, 유방암, 갑상선암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 결장암, 위암, 암종, 흑색종 및 신경아교종암을 포함하여 70 % 이상의 인간 암에서의 종양형성 및 성장에 어떻게든 필수적이었다.

=PAK1 : p21-activated kinase 1(PAK1)은 많은 발암성 신호 전달 경로의 중심 역할,

=이버멕틴은 PAK1 억제제.

 

=YAP1 (Yes-related protein 1)은 탈 인산화 및 핵 전좌를 통해 종양 유전자 역할을 한다.

=YAP1의 핵 축적은 위암 (GC)의 예후 불량과 관련이 있다.[ 39 ]

=ivermectin은  YAP1 억제제. GC 세포의 증식을 억제함.. 생체 내에서 강력한 항 종양 효과, 거의 부작용이 없었다.

=ivermectin은 농도 및 시간 의존적 방식으로 YAP1의 핵 발현을 감소시켰다.

 

 

메벤다졸

미세소관 파괴, 침입 및 이동 억제 및 MMP-2 활성 억제.

=MBZ는 위암 세포주에서 임상 화학 요법 약물과 유사한 세포 독성을 가지고 있습니다.•

=MBZ는 AGP-01 세포의 이동과 침입을 억제했습니다.

=MBZ는 메탈로프로테이나제 활성을 감소시킵니다.

 

=MBZ는 단독으로 사용되거나 (0.15-20 μM) 화학요법 약물 5- 플루오로우라실 (5-FU)과 병용하여 1 차 위 종양으로 부터 유래된 인간 악성복수 세포주의 세포 성장 및 침습을 억제하는 것으로 나타났다 [ 23].

 

 

<복막전이, 복수관련 이해>

복막전이의 발달은 원발성 종양에서 암세포의 분리, 복막 중피 세포에 대한 부착, 중피 세포의 수축 및 기저막 노출로 시작하는 다단계 과정입니다. 기저막에 부착된 후 암세포는 세포 외 기질을 분해하고 증식합니다.

마지막으로 암세포는 혈관 신생과 림프관 신생을 유도합니다.

많은 사이토카인, 접착 인자, 성장 인자, 기질 금속 단백 분해 효소 (MMP) 및 혈관 신생 인자가 이러한 단계에서 중요한 역할을 합니다. 이 과정에서 종양 세포와 세포 외 기질의 상호 작용을 포함하는 세포 운동성 및 침습성과 같은 중요한 사건으로 여러 단계가 관련됩니다.

세포 외 기질의 분해는 전이, 특히 복막 전이의 전제 조건으로 간주되며 MMP는이 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각됩니다. 전이 가능성이 높은 고도의 침습성 암세포가 MMP 생성을 자극하고 MMP-2가 침윤 깊이, 림프절 전이 및 위의 원거리 전이와 유의한 상관 관계가 있음을 보여주는 많은 보고가 있습니다. 또한, 카드헤린과 MMP는 위벽에서 암세포가 분리되는 것과 관련이 있습니다.

메벤다졸은 AGP-01 세포에서 MMP-2의 활성을 감소시키는데 효과적이며, 이는 시험관 내 암세포의 침입을 억제하는 작용을 시사합니다. 이것은 MBZ로 처리한 후 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성의 억제를 보여주는 첫 번째 연구입니다.

MBZ가 악성 복수 세포의 이동과 침입을 억제한다는 것을 말한다.

 

알벤다졸이 인간 대장암 세포(HT-29)의 복막 성장을 억제한다.

인간 난소암 세포 (OVCAR-3)의 복막종양에서 VEGF 생성을 억제함으로써 albendazole이 종양 혈관 신생 및 복수 형성을 억제한다는 사실.

 

 

피르비늄

=GRP78, XBP1 및 ATF4를 포함한 포도당 결핍에 의한 UPR 활성화제의 전사 유도를 특이적으로 억제한다.=괴사 유발

=포도당 결핍 매개 UPR을 억제하는 것이 잠재적인 새로운 항암 전략이 될수 있다.

 

UPR은 스트레스가 많은 미세 환경에 적응하는 종양 세포에 의한 보호 메커니즘. ((예 : 저산소증, 영양부족 및 유전 독성물질에 대한 노출)

78kDa 포도당 조절 단백질 GRP78 (BiP 및 HSP5a라고도 함)은 ER (endoplasmic reticulum) 스트레스 후 활성화 되는 UPR (Unfolded Protein Response)에서 잘 알려진 역할을 훨씬 뛰어 넘는 활성을 가진 다기능 단백질입니다.

 

 

 

Wnt 신호가 위 종양 발생, 예후 및 치료에 대한 내성에 실질적으로 영향을 미친다.

 

=피르비늄 : 위암 : Wnt 활성 억제 . 당분해

=살리노마이신은 유방암의 선택적 억제제. Wnt1 및 β- 카테닌 발현 억제를 통해 위 CSC를 적어도 부분적으로 표적화 함으로써 종양 성장을 억제하는 것으로 확인되었다 [ 47 ].

=아세틸 -11- 케토-베타-보스웰산 (AKBA)는 인간 위암 성장을 유의하게 억제하였다.  Wnt / β-catenin 신호 전달 경로의 apoptosis 유도 및 조절에 기인한다. AKBA는 보스웰리아 세라타검 수지의 활성 성분. [ 243 , 244 ] .

=Wnt/β-catenin 신호 전달 경로의 하향 조절을 포함하는 천연물은 ( γ-tocotrienol, flavanone, Capsosiphon fulvescens glycoprotein (Cf-GP) 및 diphyllin ) 위암에 대한 항 종양 효과를 나타냈습니다 [245-248]

=양성자 펌프 억제제인 판토프라졸 치료가 과활성화된 Wnt / β- 카테닌 신호 전달을 억제하고 화학 요법 내성 위암 세포와 상피-간엽 전이의 세포 침습성을 감소시켰다고 보고했다. 이 연구는 강화된 공격적 표현형이 표준 Wnt / β-catenin 신호 전달 경로의 활성화에 의해 매개되는 것으로 보인다는 증거를 제공하는 것 외에도 양성자 펌프 억제제를 사용하여 위암의 공격성을 감소시킬 수 있음을 보여주었다 [ 256 ]

 

 

니클로사미드 (Niclosamide)

=niclosamide가 낮은 MIC에서 H. pylori 균주 60190의 성장을 억제하고 낮은 pH에서  효과적이라는 것을 발견했다 .

=임상 항생제와의 조합 활성은 길항 작용이 없음을 보여주었다.

=Niclosamide는 위 상피 세포에서 부착 / 침입된 H. pylori 를 제거하고 운동성과 IL-8 분비를 감소시켰다.

 

=Niclosamide 처리는 β-catenin 매개 전사 활성과 하향 조절된 β-catenin 수준과 그 하류 단백질 cyclinD1, CDK-4, 및 c-myc 발현은 또한 HGC-27 세포에서 Wnt 및 Akt / mTOR 신호 전달의 공통 노드인 Akt 인산화를 방해했다.

=Niclosamide는 HGC-27, MKN-74 인간 위암 세포에서 활성 산소종의 생성과 Wnt / β-catenin 신호 축의 억제를 통해 항 종양 활성을 발휘합니다.

=Niclosamide에 의한 Wnt / β-catenin 경로의 억제 : 위암의 치료 표적. 강력한 윈트 http://abstracts.aaps.org/Verify/AAPS2014/PosterSubmissions/T3038.pdf

 

 

살리실 아닐리드계열 : 니클로사미드, 라폭시아니드.

라폭시아니드의 항암 효과는 위암에서 설명되었다 [ 43].

실제로, Rafoxanide는 세포주기의 G0 / G1 단계에서 위암 세포의 증식을 체포하고, 시험관내 (12.5-100 μM) 및 생체내 (20 mg/kg)에서 PI3K / Akt 경로의 억제를 통해 자가 포식 및 아포토시스를 유도 하였다 [ 43 ].

 

 

 

인간 위암 (AGS) 세포에서 Capsosiphon fulvescens의 당 단백질에 의한 세포 자멸사 신호 전달 유도

 

=Capsosiphon fulvescens는 최근 몇 년간 잠재적 항암제로 선전된 잘 알려진 녹조류. 매생이.

=C. fulvescens 당 단백질 (Cf-GP)은 AGS 세포에서 proapoptotic 신호 전달을 보였다.

=Cf-GP가 용량 의존적 방식으로 AGS 세포주의 증식을 억제함을 나타냈다.

=Cf-GP 처리는 미토콘드리아에서 세포질로의 사이토크롬 C 및 아폽토시스 프로테아제 활성화 인자 -1의 방출을 자극했다. Cf-GP는 sub-G1 단계 정지 유도를 통해 AGS 세포의 성장을 억제했다.

=결과적으로 증가된 sub-G1 비율은 세포 증식에 ​​의해 억제되는 것으로 보입니다. 따라서 AGS 세포에서 세포 사멸을 확인할수 있습니다. Cf-GP가 인간 위장암에서 항암 효과를 보여주는 생체 기능성 물질이 될 수 있음을 시사합니다.

 

 

 

아르테수네이트 (Artesunate)

=마우스에서 용량 의존적 종양 퇴행.  240mg /kg artesunate의 항 종양 활성은 10mg /kg docetaxel과 유사했다.

=artesunate가 칼슘, 혈관 내피 성장 인자 및 calpain-2 발현의 영향을 통해 세포 종양을 촉진함으로써 in vitro 및 in vivo에서 위암에 대한 농도 의존적 ​​억제 활성을 가지고 있음을 보여줌  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23958790/

 

=COX-2를 하향 조절하여 시간 및 용량 의존적 방식으로 위암 세포 증식을 현저하게 억제하고 세포 사멸을 유도했다.

=COX-2 발현 감소와 관련이 있었다.

=artesunate 처리는 proapoptotic factor Bax의 발현을 촉진하고 antiapoptotic factor Bcl-2의 발현을 억제 하였다.

또한 caspase-3와 caspase-9가 활성화되었고, artesunate는 미토콘드리아 막 전위의 손실을 유도하여 세포 사멸이 미토콘드리아 경로에 의해 매개됨을 시사합니다.  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25945055/

 

 

 

트리팔라

=Triphala는 전통적인 치료법과 함께 위암 관리에 중요한 위치를 차지할수 있는 독특한 식물입니다.

=위암 사례의 원인으로 알려진 H. Pylori 치료에 유용 할 수 있습니다.

=작용 기전이 암세포의 증식과 이동에 중요한 역할을 하는 표피성장인자 수용체 (EGFR) 신호전달 캐스케이드를 조절하는 Triphala의 능력과 관련이 있을 수 있다.

=세포 증식과 이동에 직접적으로 작용할수 있지만 항균, 항염증 및 항산화 활동은 암의 발병과 진행으로 이어지는 여러 경로를 표적으로 합니다.

 

 

알파 리포익산 ( Alpha-Lipoic Acid )

=MUC4 유전자가 인간 위암 조직에서 강하게 발현되는데, ALA는 MUC4 발현을 억제하여 인간 위암 세포의 증식과 침입을 감소시킨다.   www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6930776/

=ALA는 MUC4 프로모터 영역에 대한 STAT3 결합을 억제함으로써 MUC4 발현을 억제했다.

 

=α-Lipoic Acid는 Helicobacter pylori에 감염된 위 상피 세포에서 Nrf2 신호를 활성화하여 IL-8 발현을 억제합니다.

=Nrf2는 산화 손상으로부터 세포를 보호하는 항산화 효소 헴옥시게나제-1 (HO-1)의 발현을 위한 중요한 조절자.

=알파 리포익산이  Nrf2 / HO-1 경로를 활성화하고 전 염증성 사이토카인 인터루킨-8 (IL-8)의 생성을 억제하고, H에서 활성 산소종 (ROS)을 감소시킨다.

=파일로리에 감염된 AGS 세포. α-LA는 Kelch와 유사한 ECH1 관련 단백질 1 (KEAP 1)과의 복합체 형성에 의해 세포질에서 격리된 Nrf2의 양을 감소시킴으로써 인산화 및 핵 전이된 Nrf2의 수준을 증가 시켰습니다.

=yonsei.pure.elsevier.com/en/publications/%CE%B1-lipoic-acid-inhibits-il-8-expression-by-activating-nrf2-signali

 

<MUC4에 대해>

=뮤신 단백질. 상피 세포의 보호에 중요한 역할을하며 상피 재생 및 분화와 관련

=아포토시스를 억제하고 결과적으로 종양 세포 증식을 증가시킴으로써 암 진행에 역할을 하는 것으로 생각됩니다

=관련되는 암은 췌장, 식도, 유방, 갑상선, 자궁암과 궤양성 대장염 등에서 과발현 된다.

 

 

케르세틴

=퀘르세틴이 Akt-mTOR 신호 전달 및 HIF-1α 신호 전달의 조절에 의해 자가 포식을 활성화 한다는 것을 밝혔다. 

=autophagic 억제제 chloroquine의 투여 또는 small interfering RNA (siRNA)를 사용하여 atg5 또는 beclin 1의 선택적 절제가 퀘르세틴에 의한 세포 사멸을 증가시킬 수 있으며, 이는 autophagy가 퀘르세틴 유도 세포 사멸에 대한 보호 역할을 함을 시사합니다.  www.tandfonline.com/doi/abs/10.4161/auto.7.9.15863

 

=Quercetin (Qu) 섭취는 아마도 항 증식 및 세포 사멸 효과로 인해 GC 발생률 감소 및 느린 발달과 관련이 있다.

=유로키나제 플라스미노겐 활성화제 (uPA) / uPA 수용체 (uPAR) 시스템은 암 전이에서 중요한 역할을 합니다.

=GC 세포주의 이동 및 침습 활동은 uPAR 발현과 양의 상관 관계가 있습니다. Qu 처리는 감소된 uPA 및 uPAR 단백질 발현과 함께 BGC823 및 AGS 세포 이동 및 침입을 감소시켰다.

=Qu 처리와 uPAR knockdown은 모두 matrix metalloproteinase-2 및 -9 활성을 감소시키고 Pak1-Limk1-cofilin 신호 전달을 차단했습니다.

=Qu 처리는 NF-κb, PKC-δ 및 ERK1 / 2의 억제 및 AMPKα 활성화와 관련이 있습니다.

=NF-κb, PKC 및 ERK1 / 2의 특정 억제제와 AMPKα 활성화제는 GC 세포에서 uPA 및 uPAR 발현을 억제했습니다.

=전체적으로 Qu는 uPA / uPAR 기능의 중단과 NF-κb, PKC-δ, ERK1 / 2 및 AMPKα의 조절을 통해 GC 세포에 대한 항전이 효과를 나타 냈습니다. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6041899/

 

=케르세틴은 PI3K / Akt 신호전달 억제를 통해 미토콘드리아 의존적 세포 사멸을 유도하여 인간 위암 줄기 세포의 성장을 억제합니다. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27278820/

 

 

커큐민 (Curcumin)

=다중 신호 전달 경로를 억제하고 암세포 증식, 침입, 전이 및 혈관 신생을 억제할 수 있음.

=커큐민은 증식 감소, 세포 사멸 유도, 위암 세포 내 화학 저항 감소 등 여러 메커니즘을 통해 위암을 억제할 수 있다.

=위암 세포에 의한 가스트린 분비를 감소시킨다. 이로 인해 암세포 증식이 억제되고 세포 사멸 활성이 증가했다.

=프로글루마이드와 유사하게 커큐민은 가스트린에 대한 길항제 역할을 하며 커큐민은 프로글루마이드에 비해 위암에서 우수한 항암 효능을 보여주었다. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5537064/

 

 

E G C G

위장 암에서 EGCG의 길항 메커니즘은 종양 줄기세포 증식억제, 염증발생 감소, 종양생성 방지, 세포 신호전달 조절, 세포 성장주기 정지 및 아폽토시스 유도, 종양 혈관신생 억제, 종양 세포의 전이 및 침입 차단을 포함합니다.

EGCG를 다른 항암제와 병용하면 항암 시너지 역할을 하며 종양 세포의 약물 내성을 역전시키고 수술 후 종양 재발 가능성을 줄일 수 있습니다.

임상 적용에서 항암제로 EGCG를 사용하는 것은 많은 어려움을 안고 있습니다. 화학 예방제로서 EGCG는 부작용 없이 장기간 섭취해야 하며 평균 식이 섭취량을 초과해야 합니다.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6539113/

 

 

아쉬아간다

=ROS 생성과 미토콘드리아 손상 유도하여 암 세포의 선택적 사멸을 매개.

=WNT-TCF 반응 차단제로 withanolide F

=항암 보조제로 적당. 갑상선기능저하증은 복용 조심하거나 하지 말것

 

 

레스베라트롤 (resveratrol)

=PIM-1에 직접 결합하여 인체 위암 SNU-601 세포에서 촉매 활성을 억제한다는 사실을 발견.

=이것은 PIM-1의 알려진 기질인 proapoptotic Bad의 인산화를 억제하는 결과를 가져왔다. 레스베라트롤은 PIM-1을 비활성화하여 또한 SNU-601 세포의 앵커리지 독립적인 성장과 증식을 억제.

=PIM-1 키나제 활성 억제를 통해 위암 세포 증식 및 생존을 억제합니다.

 

 

고시폴과 펜포르민 ( gossypol과 phenformin )

위암은 지방산 산화를 위해 알데히드 탈수소 효소 3A1에 의존합니다

고시폴과 펜포르민을 사용하여 ALDH3A1 및 미토콘드리아 복합체 I를 표적화하면 ATP가 거의 완전히 고갈되어  mTOR 억제를 통해 암세포 성장을 하향 조절하고 항상성을 방해하여 세포 사멸을 유도합니다. 

따라서 ALDH3A1을 표적으로하는 것은 위암에 대해 잠재적 인 항암 효과를 가질 수 있습니다.

 

 

위암에 관한 대체약물을 찾으면서 느낀점은 위암 치료를 위한 연구가 매우 안되어있다는 것.

다른 암에 비해 부족한 연구와 아울러 치료가 잘 안된다는 점들(표준치료의 경우를 말함)

위암 4기로 수술 불가인 경우 항암을 하거나 해야하는데 크게 유효한 성적이 나지 않는듯

 

이버멕틴과 피르비늄, 메벤다졸(알벤다졸, 펜벤다졸 포함), 니크로사미드, 아르테수네이트, 트리팔라, 알파리포산등이 핵심적인 역할을 할 것이고 커큐민, 아쉬아간다, 레스베라트롤 egcg등이 위암에 효과가 있어 보인다.

매생이 성분이 항암 효과가 있던데 매생이 자체를 먹는것도 좋을듯 하다.

펜포르민은 메트포르민으로 가능할것이고 고시폴은 조금은 현실적이지 못한 성분으로 보인다.

 

모든 암에 있어서 비타민C 주사요법, 즉 IVC는 필수적이고 관장과 해독요법 등은 간헐적으로 시행할 필요가 있다.

장을 건강하게 하는 장면역요법, 유산균,유산진균, 트리팔라가 이에 해당한다.

 

 

 

계속 업그레이드 됩니다^^

 

 

< 메 모 >

 

proto-oncogene=원암

원암 유전자인 Myc는 포도당 수송체 1 (GLUT1) [ 37 ], 젖산 탈수소 효소 A (LDHA) [ 38 , 39 ], 피루 베이트 키나제 M2 (PKM2) 등 해당 효소의 발현을 향상시켜 포도당 대사에 중요한 역할을 합니다. [ 40 ].

 

최근에 우리는 위암에서 항암 유전자인 클로토의 역할을 연구한 결과 클로토 유전자 발현의 회복이 IGF-1R, IRS-1의 인산화 수준을 하향 조절하여 위암 세포에서 세포 증식을 현저하게 억제하고 세포 사멸을 유도할 수 있음을 발견했습니다

 

당뇨병과 비만, 위암 공복 혈당치를 낮추어야

 

NTSR1을 발현하는 종양 : 췌관 선암, 결장 직장암, 위암, 위장 기질 종양, 유잉 육종 및 두경부의 편평 세포 암종.