4기 대장암의 장기 안정화 사례 : DCA요법, 디클로로 아세테이트

디클로로 아세테이트,  DCA,  dichloro acetate

2016년 사례 보고서는 중추 신경계 악성 종양에서 DCA의 잠재적 적용에 대해 논의하고 검토합니다. [19] 

2018년 연구에 따르면 DCA는 해당 작용 ( Warburg 효과 )에서 미토콘드리아 OXPHOS로의 대사 전환을 촉발하고 종양 세포에 영향을 미치는 반응성 산소 스트레스를 증가시킬 수 있다. 

이러한 효과는 비종양 세포에서는 관찰되지 않았다. [20]

 

DCA가 인간의 폐, 유방암 및 뇌암 세포의 세포자멸사를 유발할 수 있다는 Bonnet 등의 데이터를 기반으로 2007년부터 경구용 디클로로아세테이트 나트륨(DCA)이 다양한 암에 대한 새로운 대사 요법 으로 조사되었다 .

 

2007년 언론과 인터넷을 통해 앨버타 대학의 Evangelos Michelakis 와 동료들이 디클로로 아세트산, 또는 오히려 그것의 나트륨염 디클로로 아세트산 나트륨이 시험관 내에서 쥐의 종양을 감소시키고 암세포를 죽인다는 것을 발견했다는 보고서가 나왔다 .

 

미국 식품의약국 (FDA)은 판매를 금지하는 법률을 시행하기 시작했다.

2012년 미국 암 학회 ( American Cancer Society)는 "현재로서는 암 치료에 DCA를 사용하는 것을 지지하는 증거가 없다"고 밝혔다. 

https://en.wikipedia.org/wiki/Dichloroacetic_acid#cite_note-10

 

 

 

나트륨 디클로로아세테이트 요법을 사용한 4기 대장암의 장기 안정화

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5067498/

 

경구용 디클로로아세트산나트륨(DCA)은 다양한 암에 대한 새로운 대사 요법으로 조사되었습니다. 

DCA는 세포 자멸사(계획된 세포 사멸)를 일으키지 않고 세포 증식 억제제로도 작용할 수 있습니다. 

경구 DCA 요법이 57세 여성에서 거의 4년 동안 심각한 독성없이 4기 결장암의 종양 안정화를 가져온 사례입니다.

 

사례 보고

57세 여성이 전이성 대장암 치료를 위해 2012년 3월 저자의 진료소(Khan)를 방문하였다. 

환자는 원래 2010년 중반에 새로운 변비와 요통으로 의사와 상담했을 때 직장암 진단을 받았습니다. 

 

대장 내시경을 시도했지만 부분 폐쇄 직장 종양이 있어 대장 내시경을 진행하지 못했습니다. 

생검에서 중등도로 분화된 결장직장 선암종을 확인했습니다. 

당시 전산화단층촬영(CT) 검사에서 직경 3cm 이하의 다발성 간 전이가 있는 4기 질환, 작은 폐 전이 가능성, 쉽게 측정할 수 없는 환상 직장암(암의 경계가 주변부와 구별하기 어려웠음)이 확인됐다.

 

환자는 폐쇄를 우회하기 위해 루프 회장루 시술을 받았고, 직장 종양은 절제되지 않았습니다.

수술 후 5-플루오로우라실, 이리노테칸, 류코보린 및 베바시주맙(FOLFIRI + 베바시주맙)으로 구성된 화학요법이 뒤따랐습니다.

초기에 환자는 간 전이 감소, 원발성 직장 병변 감소, 혈액 암배아 항원(CEA) 표지자가 화학 요법전 260.9ng/mL에서 DCA 요법 시작 직전 3.5ng/mL로 감소하여 화학 요법에 반응했습니다.

 

 

약물은 위에 말한 화학 요법(FOLFIRI + 베바시주맙), 과산화수소 관장, 경구 비타민 C, 간헐적인 경구 비타민 D, 하루 2회 서방형 하이드로모르폰 32mg, "돌발적인" 통증에 필요한 경우 속효성 하이드로모르폰 2-4mg이 포함됩니다. 

알레르기는 없었습니다. 

 

기능적 조사에서 진행 중인 화학요법, 경증 설사(회장루술과 함께 예상됨) 및 경증 간헐적 직장 출혈과 관련된 일부 경미한 구강 궤양이 밝혀졌습니다. 

10점 만점에 6점까지 요통/화끈거림과 천골 통증이 있었고 화학 요법으로 악화된 경미한 오른쪽 어깨 끝 통증(간 전이와 관련된 연관 통증으로 느껴짐)이 있었습니다.

화학 요법은 여전히 ​​효과적이었고 환자는 심각한 부작용을 경험하지 않았기 때문에 초기 접근은 환자의 기존 요법을 대체하는 것이 아니라 지원하는 것이었습니다. 

 

자연 요법 의사(Andrews)와 협력하여 통합 계획을 세웠습니다. 

이 계획은 1일 10000 국제 단위의 고용량 경구 비타민 D 추가, 매주 경구 비타민 C를 비타민 C 50g 정맥 주사( IV )로 변경, 디클로로아세테이트 나트륨(DCA) 3000mg iv 추가로 구성되었습니다 . (49 mg/kg) 매주 (제조업체: Tokyo Chemical Industry, 미국). 

 

DCA 부작용의 위험을 줄이기 위해 3가지 천연 보충제가 처방되었습니다.

알파 리포산(라세미) 500mg iv. 각 DCA 용량과 함께 경구 R-알파 리포산 150mg 1일 3회, 경구 아세틸 L-카르니틴 500mg 1일 3회, 경구 벤포티아민 80mg 1일 2회. 

 

잠재적인 간섭이나 약물 상호작용을 피하기 위해 화학요법 주입(화학요법과 최소 2일 간격) 전후에 주입이 계획되었습니다.  리포산은 강력한 항산화제이며 화학요법 효능을 감소시킬 가능성이 있기 때문에 화학요법 당일 또는 화학요법 전후 1일 이내에 투여하지 않았습니다. 

 

통합 요법은 2012년 3월에 시작되었습니다.

부작용이 나타나지 않았으므로 DCA를 4000mg iv 로 증량했습니다 . (66 mg/kg) 매주. 

더 높은 DCA 용량에서 관찰된 유일한 부작용은 경미한 주입 후 진정(sedation)이었습니다.

 

경구 메트포르민을 추가하여 암을 화학 요법에 민감하게 만드는데 도움을 주었으며, 1일 1회 경구 500mg에서 시작하여 1일 3회 최대 500mg으로 적정했습니다[ 39 ]. 

프레가발린은 신경병성 천골 통증 조절을 돕기 위해 추가되었습니다(매일 50mg로 시작하여 하루에 3번 50mg까지 적정). 

 

화학요법 부작용으로는 메스꺼움과 구토(메트포르민 시작 전)가 있었고, 환자가 몸이 좋지 않은 날에는 환자가 탈수될 경우 잠재적인 독성을 방지하기 위해 메트포르민을 건너 뛰었습니다.

 

완전한 세포 수, 표준 대사 패널, 간 효소 및 빌리루빈을 포함하는 일상적인 기준 혈액 검사를 얻었습니다.

4개월의 통합 요법 후에 CT 스캔이 수행되었습니다(그림 1),

"안정적이고 변화가 없음"으로 보고되었지만 측정값이 제공되지 않았습니다. 

담석의 부수적인 발견이 기록되었습니다(이전 스캔에서도 안정적임). 

 

환자는 개선이 나타나지 않고 CT 보고서에 자세한 측정값이 표시되지 않아 좌절했습니다. 

살아있는 종양과 괴사성 종양을 명확히 하기 위해 양전자 방출 단층 촬영 스캔을 얻으려고 시도했지만 정부 자금을 확보할 수 없었고 환자는 스캔 비용을 개인적으로 지불하는 것을 거부했습니다.

 

 

그림 1

디클로로아세테이트 나트륨, 5-플루오로우라실 및 천연 의약품을 사용한 통합 요법 4 개월 후 복부 컴퓨터 단층 촬영 스캔. 다양한 측정 가능한 간 전이가 있는 3개의 슬라이스가 표시됩니다.

A: 23mm × 33mm 간 전이; B: 직경 15mm 간 전이; C: 11.2mm × 25mm 간 전이.

 

 

약간의 논의 끝에 환자는 치료를 계속하고 다른 병원에서 향후 CT 스캔을 받기로 결정했습니다. 

2012년 9월까지 피로, 메스꺼움 및 구토를 포함한 화학 요법 부작용이 증가하는 것으로 나타났습니다. 

 

새로운 CT 스캔은 모든 간 병변이 "작거나 더 이상 확인되지 않음"으로 밝혀졌습니다. 

그러나 가장 큰 종양 감소는 2mm에 불과했습니다(간 분절 4a의 2.5cm 마커 병변이 2.3cm로 감소). 

새로운 병변이 확인되지 않았습니다.

 

 

CT 스캔을 검토한 후 환자는 모든 화학요법과 베바시주맙 및 메트포르민을 중단하기로 결정했습니다. 

DCA 정맥주사는 계속되었고, 복용량은 매주 4500mg으로 증가되었다.

 

메스꺼움과 구토가 해결되었습니다. 통증은 해소되었습니다.

3 개월후에 새로운 CT 스캔이 얻어졌는데, 이것은 협착 및 근위 대변 하중을 가진 잔류 직장 종양 (변경되지 않음)과 "간 전이, 크게 변하지 않음을 보여주었습니다.

 

환자는 손가락과 발가락이 약간 마비되었다고 보고했다.

무증상 간 효소 상승이 더 증가하였다.

이 두 가지 모두 DCA 부작용으로 진단되었다.

지금까지 치료 중 CEA는 약간의 변동을 보였지만 전반적으로 안정적이라고 간주되었다.

 

 

DCA 부작용을 해소하기 위해 DCA 요법을 3개월 동안 중단했습니다. 

이 기간 동안에는 자연 요법만 제공되었습니다(Andrews가 처방). 

 

아세틸 L-카르니틴, 벤포티아민 및 알파 리포산은 DCA 신경병증의 회복을 위해 계속되었습니다. 

경구용 커큐민과 호노키올(목련 나무 추출물)이 암 조절을 유지하기 위해 추가되었습니다. 

 

DCA가 중단된 기간 동안 CEA는 4.1에서 5.1ng/mL로 증가했습니다. 

경미한 DCA 신경병증이 해결되었고 간 효소가 개선되기 시작했습니다.

 

 

2013년 3월까지 수액치료 비용에 대한 우려로 경구용 DCA 치료를 시작하기로 결정하였다. 

새로운 기준 CT 스캔은 간 분절 7 마커 병변에서 1mm 증가 및 마커 대동맥 림프절에서 1mm 증가를 보여주었지만 "결장의 안정적인 모습" 및 "안정된 간 전이"로 보고되었습니다.

 

경구 DCA는 1일 2회 500mg(8.2mg/kg)의 용량으로 시작되었고, 경구 아세틸 L-카르니틴, 벤포티아민 및 R-알파 리포산으로 구성된 신경 보호 보충제가 계속되었습니다. 

보충제는 지속적으로 제공되었으며 DCA는 2주 ON/ 1주 OFF 주기로 제공되었습니다.

 

2013년 12월에는 간편성, 통증 조절 개선 및 비용 절감을 위해 진통제를 하루 3회 하이드로모르폰에서 메타돈 10mg으로 전환했습니다.

환자는 3~6개월마다 정기적인 CT 스캔으로 이 요법을 계속했습니다. 

환자는 바쁜 업무 일정으로 인해 정기적인 혈액 검사를 덜 순응하게 되었습니다. 

 

그녀는 일상 기능에 영향을 미치지 않는 경미한 만성 DCA 신경병증으로 높은 기능(ECOG 레벨 1)을 유지했습니다. 

DCA를 500mg까지 1일 3회 증량하려는 시도가 있었으나, 이는 유의한 무증상 간 효소 상승 및 신경병증의 증가를 초래하였다. 

그 결과, 짧은 치료 중단 후 DCA 용량 500mg 1일 2회가 재개되었습니다.

 

지속적인 CT 스캔에서 안정적인 질병이 계속 나타났습니다(그림 3),  새로운 병변이 나타나지 않습니다. 

 

 

그림 3

3개월의 추가 통합 요법(디클로로아세테이트 나트륨 + 5-플루오로우라실 + 천연 약품)후 복부 컴퓨터 단층촬영 스캔, 그 후 기존의 암 치료법 없이 거의 4년 동안 디클로로아세테이트 나트륨. 

스캔은 암 재성장의 부재와 새로운 간 전이의 부재를 보여줍니다. 

A: 11.3mm × 27.5mm 간 전이; B: 전이가 보이지 않음; C: 전이가 보이지 않습니다.

 

 

전체 CEA는 DCA 치료 시작부터 유의하게 변화하지 않았습니다(DCA 치료 시작 시 CEA 3.5에서 거의 4년 치료 후 CEA 3.7로). 

일반 혈액 패널도 3년차와 4년후에 호의적이었습니다.

 

요약하면, 환자는 약 18개월 동안 기존 화학 요법을 받은 후, 약 6개월 동안 화학 요법과 함께 정맥 DCA 요법을 받았고,  거의 4년 동안 기존 암 요법 없이 정맥 및 경구 DCA 요법을 받았다. 

경구용 DCA로 치료하는 동안 환자는 CT 스캔과 CEA 종양표지자 측정에서 안정적인 질병을 경험하였습니다. 

그녀는 또한 메타돈 복용량의 증가없이 임상적으로 안정되었고,  ECOG 레벨 1 기능 유지, 안정적인 경증 DCA 신경장애, 그리고 그녀는 성공적으로 자신의 사업을 운영할 수 있었다.

 

 

논의

진행성 대장암 4기 환자에서 DCA 요법을 시행한 이 증례는 임상적, 생화학적, 방사선학적 기준에 따라 장기간 안정한 질환을 보였다. 

다른 활성 화학요법 없이 DCA를 받는 동안 안정 기간은 현재 46개월(거의 4년)이며, 4기 결장직장암의 초기 진단 이후 생존 기간은 6년입니다. 

 

안정적인 질병의 유지에 추가하여, 이 증례는 암 환자에 대한 공개된 임상 시험에서 현재 보고된 것보다 훨씬 더 오랜 기간 동안 암 환자에서 경구 DCA의 내약성을 입증합니다.

 

Chu 등은 신경 보호 보조제 없이 지속적인 경구 DCA로 6.25 또는 12.5 mg/kg BID로 중앙값 2개월 동안 치료한 24명의 환자에 대해 보고했습니다. [ 11 ]

그들은 권장되는 2상 용량이 6.25mg/kg BID(1일 12.5mg/kg)이며 신경병증에 대한 주의 깊은 모니터링이 필요하다고 결론지었습니다. 

 

던바등은 대부분의 환자에게 시작 용량으로 5mg/kg BID를 권장했으며, 이들의 시험에서는 신경 보호 보조제 없이 4, 8 또는 12.5mg/kg BID를 연속적으로(DCA 34일의 중앙값 시간) 투여했습니다.[ 9 ]

이 보고서의 환자는 500mg BID, 즉 8.2mg/kg BID, 2주 ON/1주 OFF 를 했지만 이 용량을 하루에 세번(하루 총 25mg/kg)은 견딜 수 없었습니다.

 

던바 외 연구진[ 9 ]은 지속적인 DCA 사용으로 활성화되지 않는 간의 DCA 대사 효소인 GSTZ1의 다형성에 대한 유전자형이 환자의 시작 선량을 결정할 때 고려되어야 한다고 제안한다.[ 45]

그러나 확실한 수의 유전자형과 용량 내성 데이터를 수집하려면 추가 작업이 필요합니다.

 

 

이 데이터 풀에 기여하기 위해 다발성 골수종 환자에서 DCA에 대한 임상 시험이 현재 진행 중입니다

(Australia New Zealand Clinical Trials Register #ACTRN12615000226505, http://www.anzctr.org.au ). 

 

 

제시된 사례는 DCA가 암 치료제로서 큰 가능성을 갖고 있음을 나타냅니다.

 

환자는 가벼운 부작용과 혈액, 심장, 폐 또는 신장 독성 없이 그녀의 치료로부터 상당한 이점을 얻었습니다. 

일부 간 독성이 관찰되었습니다(표2), DCA 치료 중단 후 용량 조절로 쉽게 관리되었습니다. 

경미한 가역성 말초 신경독성이 보고되었습니다. 

 

DCA와 결합된 자연 요법(아세틸 L-카르니틴, 알파리포산, 벤포티아민)은 환자의 부작용 감소에 도움이 되었지만 암 치료제로서의 기능은 알려지지 않았습니다.

이 글을 쓰는 시점에서 DCA를 세포증식억제제로 사용하는 것을 조사하는 활성 임상 시험은 없습니다. 

DCA가 특허를 받지 않았기 때문에 대규모 인간 실험을 지원하기 위해 적절한 자금을 모으는 것은 심각한 문제입니다. 

경구 DCA의 이점을 예시하는 이 사례가 추가 임상 조사를 자극하기를 바랍니다.

 

기존 간행물과 결합된 우리의 임상 경험을 바탕으로 오프 라벨 DCA 요법은 사용 가능한 기존 치료법이 제한된 환자가 치료의 위험과 이점을 이해하고 수용하면 선택할 수 있는 옵션입니다. 

 

이 증례 보고는 병이 진행된 병기에서도 DCA는 쇠약하게 하는 부작용이 빈번하거나 생리적 기능이 손상되는 화학요법과 비교하여 환자의 삶의 질에 영향을 미치지 않고 수명을 연장할 가능성이 있음을 보여줍니다. 

합리적인 비용과 적당한 독성을 감안할 때 DCA는 추가 조사가 필요합니다.