바제독시펜으로 위장암 성장 억제

다니엘사이트에 있는 내용

www.cancertreatmentsresearch.com/community/gastrointestinal-cancer/repurposing-the-selective-estrogen-receptor-modulator-bazedoxifene-to-suppress-gastrointestinal-cancer-growth/

 

 

인터루킨 (IL) 6 사이토 카인 계열에 대한 공유 수용체인 gp130을 통한 과도한 신호 전달은 고형 악성 종양의 공통 특징이며 진행을 촉진합니다.

 

여기에서, 우리는 위장 상피의 gp130 의존성 종양 성장을 억제하기 위해 골다공증 치료를 위해 임상적으로 승인된 스테로이드 유사체인 바제독시펜의 생체 내 유틸리티를 확립했습니다 .

 

Bazedoxifene 투여는 IL6 계열 사이토 카인 IL11에 대한 반응으로 과도한 gp130 / STAT3 신호 전달을 통해서만 종양이 발생하는 gp130 Y757F 마우스에서 위 종양 부담을 감소시켰다 .

 

마찬가지로, 종양 억제 유전자 Apc 의 발암성 돌연변이로 인해 발생하는 산발성 결장 및 장암의 마우스 모델에서 관련 β- 카테닌 / 정규 WNT 경로, bazedoxifene 치료는 종양 부담을 감소시킵니다.

 

IL11 의존성 gp130 / STAT3 신호 전달의 제안된 직교 종양 촉진 활성과 일치하여, bazedoxifene 처리 Apc 돌연변이 생쥐의 종양은 β- 카테닌의 과도한 핵 축적과 비정상적인 WNT 경로 활성화를 유지합니다.

 

마찬가지로, 돌연변이 APC를 보유한 인간 결장암 세포의 bazedoxifene 처리는 비정상적인 표준 WNT 신호를 감소시키지 않았지만 IL11 의존적 STAT3 신호를 억제했습니다.

 

 

 

바제독시펜

-여성의 폐경 후 골다공증 치료에 하루 20-40mg 범위의 용량.

-인간과 생쥐의 약동학적 차이를 고려할 때, FDA가 권장하는 60kg 여성에게 20mg의 bazedoxifene 일일 섭취량은 생쥐에서 약 4.1mg / kg / day의 용량에 해당합니다.

-후자의 용량은 여기에 투여된 3mg / kg 용량과 마우스에서 bazedoxifene의 항 에스트로겐 활성을 문서화한 일부 이전 연구에서 일치합니다 ( Sakr et al , 2014 ; Flannery et al , 2016 ).

-따라서 bazedoxifene 의 안전성 프로필은 뼈 손실을 방지하고 콜레스테롤 대사에 유익한 영향을 주는것 외에도 많은 (고령화) 인구에게 혜택을 줄 수 있습니다. (Silverman et al , 2012 ; Stevenson et al , 2015 )

 

 

 

 

선택적 에스트로겐 수용체 조절제인 바제독시펜의 용도 변경으로 위장암 성장 억제

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6460354/

 

-바제독시펜은 IL11 신호를 차단한다. IL11 의존성 STAT3 활성화 및 환자 유래 대장암 오르가노이드의 성장을 억제.

-바제독시펜은 생체 내 IL11 의존성 위 종양 성장을 손상시킨다.

-Bazedoxifene은 내인성 발생 위 종양의 성장을 억제합니다.

-Bazedoxifene은 gp130 Y757F 마우스에서 증식을 억제하고 위 종양 상피의 세포 사멸을 유도한다.

-Bazedoxifene은 생체 내에서 Apc 의존성 대장암 성장을 감소시킵니다.

-Bazedoxifene은 Cdx2 Cre ERT 2 에서 내인성 발생 결장 종양의 성장을 억제합니다 . APC의 flox의 마우스.

-Bazedoxifene 치료는 STAT 3 종속 메커니즘을 통해 종양 성장을 억제합니다.

-바제독시펜 처리 마우스의 Apc 돌연변이 종양에서 비정상 WNT 신호가 유지됩니다.

-Bazedoxifene 치료는 종양 면역 반응을 변경하지 않는다.

 

골다공증 치료제인 스테로이드 유사체 바제독시펜은 위장 상피의 gp130 의존성 종양 성장을 억제했습니다.

 

 

 

 

GP130

-당단백 130.

-IL-6수용체 패밀리 내에서 I형 사이토카인 수용체의 하나의 서브 유닛을 형성합니다.

-흔히 공통 gp130서브유닛이라고 하며 사이토카인 결합후 신호전달에 중요합니다.

-gp130은 다양한 유형의 신호 복합체의 중요한 부분입니다.

-인터루킨 ( IL ) 6 계열의 사이토카인에 대한 공유 수용체인 gp130을 통한 과도한 신호 전달은 고형 악성 종양의 일반적인 특징이며 진행을 촉진합니다.

 

 

IL11 신호 전달의 역할

-인터루킨 11

-막 횡단 IL-11Rα 수용체에 결합하여 하류 신호 전달 경로의 활성화

-지방 형성, 파골 세포 형성, 신경 형성 및 혈소판 성숙을 조절하는 것으로 생각되어 왔다

-최근 IL-11의 발현을 통해 다양한 암과 관련된 염증과 암 사이의 링크를 제공할 수 있음을 발견 하였다. [12]

-암 환자의 중증 혈소판 감소증을 예방하기 위해 oprelvekin 이라는 단백질 치료제로 판매됩니다.[16] [17]

 

-IL-11 과발현은 많은 암과 관련이 있기 때문에 신호 전달 경로의 억제는 암 치료에 유용할 수 있습니다. [18]

-IL-11의 상향 조절을 통해 성장 인자 β1 ( TGFβ1 )을 변형 시키고 콜라겐 생성을 자극 하며 상처치유에 중요 합니다.

-그러나 TGFβ1 및 하류 IL-11의 조절 장애는 섬유증 질환과 관련. IL-11의 억제는 섬유증 치료에 유용하다. [10]

-이 사이토 카인은 종양에 대한 면역억제 암 관련 섬유 아세포의 동원을 촉진하고 화학 저항성을 촉진한다. [19]

-전이성 확산을 가능하게 하고 공격적인 표현형을 뒷받침 하는 종양 이질성을 유지하는데 IL11 신호 전달의 역할을 제안했다 (Kang et al , 2003 , 2005; Marusyk et al , 2014 ).

 

 

 

 

 

[주요 내용]

 

이전의 in silico 모델링은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM) 랄록시펜과 바제독시펜이 IL6과 gp130 사이의 단백질-단백질 상호 작용을 방해할 수 있음을 보여주었습니다 (Li et al , 2014 ).

 

이 3 세대 SERM은 자궁 내막, 난소 및 유방 조직에 작용 효과를 주지 않고 폐경 후 골다공증의 예방 및 치료를 위해 유럽과 미국에서 승인되었습니다 (Silverman et al , 2008 ; Pinkerton et al , 2012 ; Flannery et al , 2016 ).

 

Bazedoxifene 은 anti-estrogens tamoxifen 및 raloxifene 과 공유되지 않는 독특한 구조적 특성을 가진 인돌 기반 ER 리간드입니다 .

 

bazedoxifene은 ERβ보다 더 큰 친화력으로 ERα에 결합하지만 bazedoxifene은 구조가 파생된 raloxifene보다 덜 선택적인 ERα 결합제입니다.(워델 등 , 2013 ).

 

바제독시펜이 골밀도에 미치는 유익한 효과와 폐경기 여성의 새로운 척추 골절 위험 감소 외에도  총 및 저밀도 지단백 콜레스테롤 수치를 감소시키는 것으로 보고 되었습니다.

 

위장 상피에서 ERα 발현이 검출 수준보다 낮기 때문에 위장 암에서 관찰된 바제독시펜의 치료 효과가 ERα 신호와 무관하게 발생 한다는 것을 강력하게 시사합니다 .

기능적으로 훨씬 더 중요한 바제독시펜은 모든 생체 내 모델 에서 수컷 및 암컷 마우스에 유사한 치료 효과를 부여 했으며 난소 절제된 암컷 gp130 에서 위 종양 부담을 줄였습니다.

 

마찬가지로, 일부 SERM이 육아 형성 및 림프 형성에 영향을 미칠 수 있음에도 불구하고 위장 암 모델에서 바제독시펜 의 항 종양 활성은 종양 관련 면역 세포 하위 집합을 통한 전신 효과에 의해 매개되지 않았습니다 (Nordqvist et al , 2017 ).

 

결장암과 위암은 종합적으로 가장 흔한 악성 종양 중 하나이며 위장관의 상피 내막에서 발생합니다.

구체적으로, gp130 신호 전달은 Apc의 발암성 드라이버 돌연변이로 인해 발생하는 위장 종양의 성장에 대한 속도 제한이 됩니다 .

 

Bazedoxifene은 성별에 관계없이 gp130 Y757F 마우스의 위 종양 성장을 억제하며, 종양은 과도한 IL11 의존성 STAT3 신호를 통해 발생합니다.

우리의 데이터는 gp130 의존성 Stat3 활성화가 위장암에서 중요하고 약리학적으로 표적화할 수있는 치료 기회임을 시사합니다.