육종암 Chondrosarcoma. 혈관육종 anigiosarcoma

육종암이란 뼈, 근육, 신경, 지방 조직 등 우리 몸의 골격을 구성하는 중간엽 조직에서 발생하는 암을 말한다.

흔히 알고 있는 암 대부분은 상피 조직에서 기원한다. 상피 조직이란 우리 몸을 외부와 분리하는 조직으로 피부뿐만 아니라 식도에서 항문까지 덮고 있는 내장의 상피, 기관지부터 폐포까지 덮고 있는 상피, 유방, 갑상선, 전립선 및 요로 기관 등 분비물을 만드는 상피 등을 포함한다.

 

상피 조직에서 기원한 암들은 암종(carcinoma)

몸의 골격을 구성하는 중간엽 조직에서 발생하는 암을 육종(sarcoma)

 

상피 기원암은 외부와 항상 접촉되는 부분이기 때문에 외부의 자극이 암 발생의 원인이 되는 경우가 많다.

반면 육종암은 외부와의 접촉이 불가능한 부위에서 발생하므로 환경적 요인이 이 암의 발생에 관여하지는 않는다.

유전적이지도 않고 아직 원인불명이다.

 

진행양상도 다르다. 보통 암종은 1기 2기등 순차적으로 진행되나 육종암은 대부분 국소 림프절의 전이단계를 거치지 않고 바로 혈행성으로 퍼지며 갑자기 폐에서 전이가 발견되기도 한다.

 

 

Chondrosarcoma에서 혁신적인 치료의 원천으로 약물 재활용

www.anticancerfund.org/en/drug-repurposing-source-innovative-therapies-chondrosarcoma

 

255 개의 ReDO 비암제 중 20 개 (8 %)가 연골 육종에 대한 활성 증거를 가지고 있습니다.

이 중 4 (2 %)는 인간 데이터 (*로 표시)에 의해 지원됩니다.

아세틸 살리실산	클로로퀸 *	멜라토닌	Plerixafor
알렌 드론 산	시프로플록사신	메트포르민	심바스타틴
Amiloride	디 설피 람	미다 졸람	시 롤리 무스 *
카페인 *	독시사이클린	오메프라졸	발 프로 산
셀레 콕 시브	에 소메 프라 졸	피오글리타존	졸 레드 론산 *

이러한 용도 변경된 제제 중 직접적인 세포 독성 효과를 보이는 경우는 거의 없습니다.

작용 기전에는 화학 요법 제제의 효과 강화와 종양 미세 환경에 대한 효과가 포함됩니다.

 

High-grade tumours are highly metastatic, particularly to the lungs = 폐로 전이가 된다

전 세계적으로 단 9 개의 2 상 + 임상 시험 – 진행중인 단일 3 상 임상 시험은 양성자 빔 치료 (NCT01182753)

 

 

Niclosamide : 카스파제 의존적 미토콘드리아 세포 사멸 경로를 통해 인간 연골 육종 치료를 위한 약물 용도 변경  www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7407720/

 

Chen et al. [22] 니클로사미드는 인간 골육종 세포에서 Dvl2 단백질을 하향 조절하기 위해 Wnt 수용체 세포 내 이입을 촉진함으로써 작용하는 Wnt / β- 카테닌 신호 전달의 소분자 억제제임을 확인했습니다.

우리의 연구는 niclosamide가 인간 연골 육종 SW1353 및 CAL78 세포주에서 세포 성장, 증식, 이동 및 침습 행동을 상당히 억제한다는 것을 보여주었습니다.

안전한 농도에서 니클로사미드는 인간 연골 육종 세포의 세포 사멸을 유의하게 유도했습니다.

데이터는 니클로사미드가 인간 연골 육종 세포에서 항암 활성을 나타낸다는 것을 종합적으로 보여줍니다.

 

니클로사미드 처리 후 미토콘드리아 ATP 생성, 최대 호흡 및 예비 용량이 억제된다

인간 연골 육종 세포에서 니클로사미드에 의해 유도된 세포 사멸은 미토콘드리아 에너지 대사 기능 장애 때문입니다.

 

 

IDH1 / 2 돌연변이의 맥락에서 연골 육종의 글루타미노 분해 표적화

www.nature.com/articles/s41416-018-0050-9

 

Chondrosarcoma는 IDH1 및 IDH2의 돌연변이가  빈번하게 발생하는 악성 연골형성 골종양입니다.

이소시트레이트 탈수소 효소1, 2 (IDH1, 2)는 세포질과 미토콘드리아에서 각각 이소시트레이트를 α- 케토글루타레이트 (α-KG)로 전환하기 때문에 세포 대사에 필수적인 효소입니다.

IDH1 / 2 돌연변이 세포는 D -2-HG 의 생산을 위해 α-KG가 필요하며 , 이는 해당 분해 및 글루타미노 분해를 통해 생성 될 수 있습니다.

 

 

위와 같은 기전으로 인해 2건의 임상시험이 있는데

1) 글루타미나제 억제제인 CB-839 (NCT02071862 Clinictrials.gov) 약물을 사용한 1상 시험

2) 메트포르민과 클로로퀸 (NCT02496741 Clinictrails.gov) 약물을 사용한 IB / II상 시험

그 후 메트포르민의 효과가 부족한 경우 대안으로 펜포르민의 타당성을 조사한다 함.

 

메트포르민의 효과

(1) 아데노신 모노 포스페이트 활성화 단백질 키나제 (AMPK)를 활성화하여 포유류의 라파 마이신 표적 (mTOR)을 억제합니다.

2) 전자 수송 사슬의 복합체 1을 억제합니다.

(3) c-Myc를 통해 글루타민을 글루타메이트로 전환시키는 효소인 글루타미나제를 간접적으로 억제 함

 

 

연골 육종 세포주를 7일 동안 치료하면 메트포르민, 펜포르민 및 클로로퀸이 세포 생존력에 미치는 영향이 증가했습니다.  이러한 결과는 연골 육종 세포주가 메트포르민, 펜포르민 및 클로로퀸에 의해 표적화될수 있음을 입증하고 추가로 IDH1 / 2 돌연변이 효소의 존재와 무관하게 글루타민 분해에 대한 연골 육종 세포주의 의존성을 입증합니다.

 

첫째, 우리는 글루타미나제 억제제 CB-839를 사용하여 글루타미나제를 억제했으며, 실제로 10 개의 연골 육종 세포주 중 6 개가 20 μM 미만의 IC 50 값을 나타 냈습니다.

CB-839는 세포 사멸, 자가 포식 또는 mTOR 활성을 유도하지 않았으며, 이는 다른 메커니즘을 통해 세포 생존력에 영향을 미칠 가능성이 있음을 시사합니다.

 

둘째, 우리는 널리 사용되는 항 당뇨약물인 metformin을 사용했는데, 이는 다른 효과 중에서 c-Myc를 통해 글루타미나아제를 간접적으로 억제합니다.

실제로, 연골 육종 세포주의 하위 집합은 특히 장기간 치료할 때 메트포민에 민감했습니다.

연골 육종 세포가 산화 적 대사에 의존하지 않으며 증가 된 해당 과정 외에도 다른 공급원이 필요함을 시사합니다. 

중요한것은 mTOR 활성 감소뿐만 아니라 c-Myc를 통한 글루타미나아제 억제가 필요했음을 말하고 있다.

 

셋째, 메트포르민의 대안으로 친유성 유사체 펜포르민을 사용했습니다. 메트포르민과 달리 펜포르민은 세포로 들어가기 위해 SLC22A1-3 수송이 필요하지 않습니다.

예상대로 세포 생존력, mTOR 활성 및 세포 사멸에 대한 펜포르민의 효과는 메트포르민과 매우 유사했습니다.

메트포르민과 달리 펜포르민은 젖산증의 위험이 증가하기 때문에 클리닉에서 사용되지 않습니다. 더욱이, 우리는 모든 연골 육종 세포주가 메트포르민 섭취에 필요한 SLC22A1 수송체를 충분히 발현함을 보여 주며, 이는 메트포르민 시험이 제한된 효능을 입증할때 연골 육종에 대한 펜포르민 시험으로 이동할 근거가 제한적임을 시사합니다.

 

넷째, 우리는 글루타메이트 탈수소 효소를 억제하는 것 외에도 잘 알려진 자가 포식 억제제로서 다른 많은 대사 및 신호 전달 경로를 억제하는 말라리아 치료제 클로로퀸을 평가했습니다. 연골 육종 세포주는 클로로퀸에 민감했습니다. 또한 클로로퀸이 모든 연골 육종 세포주에서 자가 포식을 억제함을 확인했습니다. 더욱이, 5 개의 연골 육종 세포주 중 3 개에서 약간의 세포 사멸 유도가 관찰되었다.

 

따라서 우리는 기존 약물의 용도 변경을 사용하여 글루타미노 분해에 대한 증가된 의존성을 치료적으로 이용할 수 있는지 평가하기 위해 4 가지 약물을 사용했으며, 연골 육종 세포주의 하위 집합이 실제로 글루타민 분해 억제에 민감하다는 것을 확인했습니다.

 

결론적으로, 우리의 결과는 글루타미나아제가 저급 연골 육종에 비해 고급에서 더 많이 발현된다는 것을 보여줍니다.

고등급 연골 육종은 IDH1 / 2 돌연변이 상태와 무관한 글루타민 분해에 의존 합니다. 이러한 의존성은 CB-839, 메트포르민, 펜포르민 및 클로로퀸을 포함하여 글루타민 분해를 억제하는 기존 약물을 재활용함으로써 치료학적으로 이용될 수 있습니다.

 

 

 

2020.12.26

혈관 육종 환자의 신 보조 β 차단제

 

피부 혈관 육종 (PropAngio) 환자에서 프로프라놀롤 단독 요법의 효능에 대한 신 보조 연구.

2020년 3월 30일 안티캔서펀드에 올라온 소식, 네덜란드 암 연구소에서 임상중. 2021년 말 결과 발표 예상.

 

공격적이고 희귀한 암 유형인 혈관육종을 치료하기 위해 프로프라놀올 단일요법으로서의 활성을 평가한다.

혈관 육종은 혈액과 림프관의 내벽에서 발생. 신체 어느 곳에서나 발생할 수 있지만 혈관 육종은 머리, 목 또는 가슴의 피부에서 가장 자주 발생함. 잘 퍼질수 있다.

 

Propranolol은 허용되는 경우 하루에 2-3 회 40-80 mg의 용량으로 단일 요법으로 투여됩니다.

새로 진단 된, 재발 성 또는 전이성 피부 혈관 육종 (유방의 혈관 육종 포함)을 가진 14 명의 환자를 모집합니다.

 

여러 사례 보고서에서 실제로 프로프라놀롤이 혈관 육종을 치료하기 위해 용도가 변경 될 수 있다고 제안했습니다.

국소 진행성 또는 전이성 혈관 육종 환자는 다양한 화학 요법과 함께 프로프라놀롤로 치료되었습니다. 또한, 프로프라놀롤 단독 요법에 대한 증식 지수 감소 및 혈관 육종 종양 성장 안정화가 한 환자에서 보고 된 바 있다.

Propranolol은 이미 잘 알려진 약동학적 특성과 독성 프로필을 가진 승인된 약물이며 진행성 혈관 육종에 대한 1 건의 임상 시험을 포함하여 20 건 이상의 종양학 임상 시험에서 사용되었거나 사용되고 있습니다.

www.anticancerfund.org/en/first-patient-propangio-trial-angiosarcoma

 

이건 아마도 양성이며 유아 혈관종으로 흔한 혈관종(hemangioma)과는 다르다.

Anigiosarcoma, 혈관 육종이다.

임상을 통해 프로프라놀올의 효능을 인정받겠다는 것인데 혈관 육종 환자에 유효하다고 보여진다.

인데놀= sarcoma에 유효하다.

 

 

2020.12.29

육종 세포는 Withaferin A에 민감한 것으로 보이며, 다양한 세포주 (PLS-1, STS26T, HT1080 및 SKLMS1)가 배양 후 2 시간 이내에 성장을 억제 했으며, 세포 고정 감소와 관련된 370-500nM의 IC 50 값으로 비 암성 세포에는 2.5µM 이상의 농도가 필요했습니다.

Ashwagandha (뿌리의 50 % 에탄올 추출물) 주사는 생쥐에서 9 일에 걸쳐 종양 보유 조절에 비해 육종 종양 성장을 52 % 감소시키는 것으로 나타났습니다.

 

 

2021.01.01

Itracanozole은 수 모세포종 또는 고슴도치 경로가 중요한 역할을 하는 특정 유형의 육종 (횡문근 육종, 연골 육종 및 골육종)을 포함한 희귀 암에서 임상 시험을 신속하게 수행할 수있는 유망한 약물 후보로 언급됩니다 ( Pantziarka et al., 2015 ).

 

계속됩니다~