신장암, 신세포암 치료를 위한 대체약물 총 정리.

https://cancerandmetabolism.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40170-016-0154-8

Novel drugs that target the metabolic reprogramming in renal cell cancer

 

신세포암, 신장암의 대사 재프로그래밍, 신장암의 대사특이성을 먼저 파악하는게 핵심.

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호기성 해당과정, 지방생성의 상향조절 및 PI3K경로의 활성화가 대표적인 특징.

HIF1/2, MYC 및 mTOR는 이 기능에서 필수 플레이어로 간주됨.

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VHL, FBP1 및 PI3K-AKT-mTOR 경로의 돌연변이가 저산소증 유발인자(HIF)의 전사 활성화를 통해 호기성 해당 과정을 유도합니다.

글루타민은 환원성 카르복실화를 통한 드노보 지방산 합성의 중요한 공급원으로 밝혀졌습니다. MYC의 증폭은 환원성 카르복실화를 유도합니다.

지방 생성의 상향 조절과 지질 방울의 세포 내 저장은 RCC (투명세포 신장세포암 (ccRCC))에서 전형적인 조직 병리학적 "투명 세포"표현형을 유발합니다.

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대사 재프로그래밍의 타켓팅

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GLUT-1 및 헥소키나제 억제제 GLUT-1 and hexokinase inhibitors

-2DG (2-deoxy-D-포도당)

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오탄당 포스페이트 경로의 억제제 Inhibitors of the pentose phosphate pathway

-G6PD와 TKT

-DHEA (데하이드로 에피안드로스테론, dehydroepiandrosteron)​

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해당효소의 억제제 Inhibitors of glycolytic enzymes

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피루베이트 및 젖산대사 억제제 Inhibitors of pyruvate and lactate metabolism

-DCA (디클로로 아세트산)

-gossypol

-메트포르민

-이중 MCT1, 4 억제제 개발이 필요

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아르기닌 및 기타 아미노산 고갈 치료전략 Arginine- and other amino acid-depleting treatment strategies

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글루타민대사 억제제 Inhibitors of glutamine metabolism

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지방생성억제제 Inhibitors of lipogenesis

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PI3K-AKT-mTOR경로의 억제제 Inhibitors of the PI3K-AKT-mTOR pathway

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이상과 같이 신장암은 해당과정뿐만 아니라 글루타민, 지방생성에 관여하는 유전자가 정상조직보다 상향조절되고 있다는 내용입니다.

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해당 대사를 타켓화 하는 약물들은 아직까지 뚜렷하지는 않지만 몇몇 약들은 응용할 가치는 있겠습니다.

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다음으로 항암구충제의 대사 작용 기전에 따른 효과와 관련 논문 증거입니다.

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이버멕틴

-정상 신장세포에 비해 RCC 세포는 더 높은 미토콘드리아 질량과 호흡, ATP 생성을 가지고있어 RCC에 대한 이버멕틴의 우선적 독성을 설명할 수 있습니다.

-​Ivermectin은 또한 생체 내 RCC 종양 성장을 현저하게 억제합니다.

-미토콘드리아 막 전위 감소, 미토콘드리아 호흡 및 ATP 생성을 통해 미토콘드리아 기능 장애를 유도합니다.

-미토콘드리아 기능 장애의 결과로, 이버멕틴 처리된 RCC 세포 및 이종 이식 마우스 모델에서 산화 스트레스 및 손상이 감지됩니다.

-아세틸-1-카르니틴(ALCAR, 미토콘드리아 연료) 또는 항산화 N- 아세틸-1-시스테인(NAC)에 의한 이버멕틴 효과의 구조는 미토콘드리아가 RCC 세포에서 이버멕틴의 표적임을 확인합니다.

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니클로사미드

-Wnt/Beta-카테닌 신호의 억제

-niclosamide는 β-catenin 수준을 감소시켜 Wnt / β-catenin 활동을 억제합니다.

-β-catenin의 과발현은 RCC 세포에서 niclosamide의 억제 효과를 부분적으로 역전시켜 β-catenin 외에 다른 메커니즘이 niclosamide의 항암 활성에 관여함을 보여줍니다.

-니클로사미드가 미토콘드리아 막 전위와 호흡의 감소 수준에 의해 나타난 것처럼 미토콘드리아 기능 장애를 유발한다는 것을 보여줍니다.

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메트포르민

-신장 섬유증을 개선하고 신장 구조와 기능을 정상화 한다.

-AMPK 매개 ACC 신호 전달을 통해 신장 손상을 억제하고 신장 기능을 향상시킨다.

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신장 세포 암종에서 항암제로서 천연보충제에서 추출한 화합물의 역할

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5796057/#B74-ijms-19-00107

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EGCG, 쿠마린, 커큐민, 퀘르세틴, 호노키올, 레스베라트롤, 아미그달린, 티모퀴논, 게니스타인, 술포라판,

Kahweol, Englerin A, Alpinumisoflavone, 16-hydroxycleroda-3,13-dien-15,16-olide

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1. EGCG (에피갈로카데킨-3-갈레이트, . Epigallocatechin-3-Gallate)

-녹차의 주성분

-DNA 메틸 트랜스퍼라제(DNMT) 활성 억제를 통해 TFPI-2의 발현을 상향 조절하여 RCC에서 종양 성장과 침습성을 억제합니다

-RCC 세포주의 증식과 이동 가능성을 억제하여 아폽토시스를 유도한다고보고

-글루타민대사억제제로서의 역할

-EGCG가 신장 세포 암종에 대한 예방 및 치료 접근법으로 사용될 수 있음을 시사

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2. Englerin A

-아프리카 토착식물인 Phyllanthus engleri 의 뿌리와 줄기 껍질에서 추출한 천연 제품 입니다.

-NCI 60 (National Cancer Institute 60) 세포주 패널의 약물 스크리닝을 통해 RCC의 세포 성장과 생존력을 우선적으로 억제하는 것으로 확인되었습니다

-RCC 성장억제가 G2/M 전이를 차단하고 AKT 및 ERK 활성을 억제함으로써 세포주기 정지로인한 것임을 시사

-지질 대사를 변화시키고, (소포체) ER 스트레스를 유도하고, 차례로 RCC 세포에 치명적인 과량의 세라마이드를 생성한다는 것을 입증했습니다. 또한, Englerin A는 급성 염증 반응을 유도합니다.

-Englerin A가 신장 암 전이의 치료를위한 잠재적 인 후보가 될 수 있음을 시사

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3. 케르세틴

- 차, 양파, 포도, 사과와 같은 많은 식품에서 발견되는 플라보노이드라고하는 안료 계열의 일부

-케르세틴 자체는 간암, 폐암, 전립선 암, 유방암 및 신장 암을 포함한 여러 암에서 화학 예방 역할을하는 것으로 나타남

-miRNA-27a의 하향 조절과 관련, 전사인자의 감소를 유발함

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4. 쿠마린

- 항혈전, 활성산소 제거, 항돌연변이, 항박테리아, 시클로 옥시게나제 억제 및 항종양 효과와 같은 다양한 작용

세포 증식 억제 및 세포 독성 특성을 가지고있어 시험관 내 여러 인간 암 세포주에서 성장을 억제한다는 사실이 입증

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5. 커큐민

-심황 식물의 건조 된 뿌리 줄기에서 분리 된 천연 폴리 페놀.

-다양한 인간 암세포주에서 시험관 내에서 효율적으로 세포사멸을 유도하는 것으로보고되었습니다.

-항염증제 , 항바이러스제, 항산화제, 상처 치유, 간 보호제, 항균 효과,

- 카스파제 3을 활성화하고 미토콘드리아 사이토크롬 C를 방출하여 카키세포에서 세포 사멸을 유도.

-AKT의 탈 인산화, BCL-2, BCL-XL의 하향 조절 및 Apoptosis protein (IAP) 단백질의 억제제, caspase 3의 활성화 및 사이토 크롬 C의 방출을 통해 apoptosis를 유도했다고 제안.

- BCL-2 및 BAX의 조절을 통해 세포 아폽토시스를 유도하며 G2 / M 단계에서 세포주기 정지를 시작 함을 입증.

-G1 단계에서 세포주기 정지를 통해 세포 사멸을 유도하고 염화물 이온 채널을 조절하여 인간 신장세포의 부피를 증가시킵니다.

-커큐민은 화학 요법 약물의 효능을 증가시키는 것으로 입증.

-죽음 수용체 5 (DR5) 발현을 상향 조절하고 활성 산소종 (ROS)을 생성함으로써 인간의 신장암 세포를 종양 괴사인자 관련 세포사멸유도 리간드(TRAIL)에 의해 유도된 세포 사멸에 민감하게 반응합니다.

-생체 이용률이 낮고 흡수율이 낮으며 간 세포 및 장 벽에서 빠른 신진 대사로 인해 생체 내에서 효과가 적습니다.

-새로운 약물 전달 시스템, 대사 경로 차단 및 커큐민 유사체의 합성과 같은 여러 전략이 생체 이용률을 개선하고 대사 안정성을 높이기 위해 연구어야 한다.

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6. 레스베라트롤

-포도와 72 가지 추가 식물 종에서 발견되는 자연 발생 폴리 페놀 화합물이며 적포도주에 비교적 풍부

-RCC를 포함한 다양한 악성 종양에서 세포 사멸을 유도하고, 종양 성장을 억제하며, 혈관 신생과 전이를 억제하는 것으로보고

-RCC 미세 환경의 중요한 특징 인 VEGF의 발현을 수반하여 억제함으로써 항 종양 효과를 발휘

-S기 정지 및 세포 사멸을 유도하고, 미토콘드리아 막 잠재력을 감소시키고, RCC에서 콜로니 형성을 억제

- BCL-2, BCL-XL, IAP1 / 2, survivin, COX-2, MMP2 및 VEGF의 발현을 하향 조절함으로써 caspase 3 매개 세포 사멸 및 전이 차단을 나타낸다는 것을 발견했습니다.

STAT3 / 5의 인산화, 아폽토시스에 대한 소라 페닙 유도 억제 효과를 증가시키고 결과적으로 다양한 발암 유전자 산물의 하향 조절을 초래

항 종양 작용 외에도 레스베라트롤은 항 종양 면역 반응을 나타낼 수 있습니다.

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7. 호노키올 (Honokiol)

-세포 증식 및 이동을 억제

-EMT를 역전시키고 miR-141 / ZEB2 축을 조절하여 암 줄기 세포 (CSC) 특성을 억제함으로써 전이를 억제

-침윤 및 전이와 같은 전이 억제 유전자의 발현을 상승 조절하여 억제한다

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8. Genistein

-대두에서 발견되는 주요 이소 플라본 중 하나

-세포주기 진행, 세포 자멸사, 침입, 혈관 신생 및 전이와 관련된 다양한 신호 전달 경로를 조절하여 여러 암을 억제하는 것으로 나타남

-혈관 신생의 두 가지 중요한 역할을하는 VEGF와 염기성 섬유 아세포 성장 인자 (bFGF)의 발현을 하향 조절함으로써 생체 내에서 혈관 신생을 억제

-발암성 miRNA인 miR-1260b는 RCC에서 과발현되어 세포 증식 및 침입을 촉진하고 sFRP1 , Dkk2 및 Smad4 와 같은 Wnt 신호유도 종양발생과 관련된 여러 종양억제 유전자를 억제합니다.

-Genistein은 miR-1260 발현을 하향 조절하고 차례로 세포 증식과 침입을 억제합니다.

-이러한 연구는 제니스테인이 RCC 치료에 유망한 약제로 간주될 수 있음

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9. 설포라판

-블로콜리와 같은 십자화과 채소에서 추출한 이소티오시아네이트

-정상 신장 세뇨관 세포에서 이들 세포에서 분비되는 신 독성 물질에 대한 보호제 역할을하는 반면, 미토콘드리아 대사를 자극하여 암세포에 대한 세포 자멸 촉진 효과를 나타낸다

-에베로리무스 단일요법의 만성적 사용으로 인한 저항성을 지연시키고 RCC 세포주에서 에베로리무스의 효능을 증가시킨다

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10. 아미그달린

-살구, 복숭아, 사과, 체리, 자두 및 기타 장미색 과일 씨앗에서 발견

-인테그린 의존성 메커니즘을 통해 부착과 이동을 차단함으로써 RCC 세포의 성장을 억제하는 것으로 보고

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11. 티모퀴논

-블랙커민종자의 종자유에서 풍부하게 발견되는 천연 폴리페놀화합물

-최근 신장암 세포에서 c-FLIP 및 BCL-2의 하향 조절을 통해 세포 사멸을 유도하는 역할에 대해 보고됨

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12. Kahweol

-커피콩의 디테르펜 분자

-MCL-1 및 c-FLIP 발현의 하향 조절을 통해 신장암에서 소라페닙에 대한 민감성을 향상시키는 것으로 보고

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13. Alpinumisoflavone

- miR-101 / RLIP76 신호를 조절하여 종양의 성장과 전이를 억제한다는 항암 효과의 메커니즘이 밝혀짐

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14. 16-hydroxycleroda-3,13-dien-15,16-olide

- RCC 세포에서 AKT, mTOR 및 MEK / ERK 경로를 통해 세포 증식을 억제하고 미토콘드리아 의존적 세포 사멸을 유도한다고 제안됨

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최근보고에 따르면 고려홍삼 추출물은 순환 아데노신 모노포스페이트 반응원소 결합단백질과 c-Jun 활성화를 억제하여 소라페닙의 항암 효과를 높이고 p53 인산화를 유도하여 RCC에서 소라페닙의 화학 감수성을 향상시킬 수 있음을 보여줍니다

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결론적으로 신장암을 치료할 많은 제제가 있고 부작용이 거의 없다는 점

EGCG, Englerin A, 커큐민, 레스베라트롤, 케르세틴과 호노키올은 RCC의 전임상 연구에서 유익한 결과가 있음

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이버멕틴,니클로사미드, 메트포르민 관련 증거논문

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27652012/

Niclosamide suppresses renal cell carcinoma by inhibiting Wnt/β-catenin and inducing mitochondrial dysfunctions - PubMed

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28847725/#:~:text=Abstract,resistant%20to%20current%20available%20therapies.&text=Importantly%2C%20ivermectin%20is%20significantly%20less,toxicity%20of%20ivermectin%20to%20RCC.

Antibiotic ivermectin preferentially targets renal cancer through inducing mitochondrial dysfunction and oxidative damage - PubM

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2020.00191/full#T1

Metformin and Its Benefits for Various Diseases

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개인적으로 엥글레린 에이(Englerin A)에 관심이 많이 가는군요.

실험실용 시약회사 시그마에서 판매하는데 2.5mg에 990달러 와우 ㅎ

합성도 했다고 하는데 실제 판매되는지도 궁금합니다.

혹시 아시는 분 있으시면 댓글 부탁드립니다.

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기본적으로 이버멕틴, 니클로사미드, 메트포르민이 효과가 있군요.

신장암의 특성상 체중감소에 유의하고 저탄저지저단을 적절히 해야할듯 합니다.

적절한 운동도 필수고 전이되기 전에 막는게 최선인듯합니다.

도움되시기 바랍니다^^

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