두 경부 편평 세포암 (HNSCC)

두 경부암은 입, 후두(목), 침샘, 코, 부비동 또는 얼굴 피부의 조직에서 발생합니다 .

증상은 주로 치유되지 않는 궤양이나 목소리의 변화를 포함합니다.

두경부암에는 후두암, 인후암, 입술암, 입암, 코암, 침샘암이 포함됩니다.

담배 사용, 과음, 인유두종 바이러스 (HPV) 감염은 두경부암의 위험을 증가시킵니다.

 

가장 흔한 유형의 두 경부암은 편평세포 암종 ( 편평세포 암 )입니다.

10 개의 두 경부암 중 약 9 개 (90 %)가 편평 세포 에서 시작됩니다 .

암이 편평세포 층에서만 발견되는 경우 이를 상피내 암종이라고 합니다.

암이 이 세포층을 넘어서 더 깊은 조직으로 이동하면 침습성 편평세포 암종이라고합니다.

 

후두암, 하인두암 // 비강 및 부비동암 // 비인두암 // 구강 및 구인두암 // 침샘암

 

 

두 경부 편평세포 암종 (HNSCC)

www.nature.com/articles/s41572-020-00224-3

2020.11.26

 

대부분의 두 경부암은 구강, 인두 및 후두의 점막 상피에서 유래되며 총칭하여 두경부 편평세포 암종 (HNSCC)으로 알려져 있습니다. 구강암과 후두암은 일반적으로 담배 소비, 알코올 남용 또는 둘 다와 관련이 있는 반면 인두암은 주로 HPV-16인 인유두종 바이러스 (HPV) 감염에 기인합니다.

따라서 HNSCC는 HPV 음성 및 HPV 양성 HNSCC로 구분할 수 있습니다.

점차적으로 구강 인두에서 발생하는 종양은 인간 유두종 바이러스 (HPV)의 종 양성 균주, 주로 HPV-16, 그리고 적은 정도로 HPV-18 및 기타 균주에 의한 사전 감염과 관련이 있습니다 1 , 2 , 3.

가장 흔한 발암성 HPV 인 HPV-16 및 HPV-18은 FDA 승인 HPV 백신으로 보호되기 때문에 전 세계적으로 성공적인 백신 접종 캠페인을 통해 HPV 양성 HNSCC를 예방할 수 있습니다.

구강 및 후두의 HNSCC는 여전히 주로 흡연과 관련이 있으며 이제는 총칭하여 HPV 음성 HNSCC라고합니다.

 

치료는 일반적으로 수술 후 구강암에 대한 화학 방사선 요법 (CRT)과 인두암 및 후두암에 대한 일차 CRT로 구성됩니다. EGFR 단일클론 항체 세툭시맙은 일반적으로 HPV- 음성 HNSCC에서 방사선과 조합하여 사용되며, 여기서 동반 질환은 세포 독성 화학 요법의 사용을 방해합니다.

FDA는 재발성 또는 전이성 HNSCC의 치료를 위한 면역 체크포인트 억제제인 펨브롤리주맙과 니볼루맙을, 절제 불가능한 질병의 일차 치료제로 펨브롤리주맙을 승인했습니다.

 

HPV- 양성 HNSCC는 일반적으로 HPV- 음성 HNSCC보다 예후가 더 좋으며, 일반적으로 남성은 여성보다 HNSCC 발병 위험이 2 ~ 4 배 높습니다.

HNSCC로 이어지는 HPV 감염은 주로 구강 성교를 통해 전염되며, 특히 HPV 노출 이전에 HPV 백신을 접종하지 않은 집단에서 HPV 양성 HNSCC의 발생률이 계속 증가하고 있습니다.

 

HNSCC는 구강, 인두, 후두 및 부비동관을 감싸는 점막 상피 세포에서 유래합니다.

조직학적으로, 침습성 HNSCC로의 진행은 상피 세포 증식으로 시작하는 일련의 단계를 따르고, 이어서 이형성증 (경증, 중등도 및 중증), 상피내 암종 및 궁극적으로 침습성 암종이 이어집니다 .

 

 

 

종양 미세 환경

HNSCC의 종양 미세 환경 (TME)은 종양 세포와 간질 세포의 복잡하고 이질적인 혼합으로 내피 세포, 암 관련 섬유 아세포 (CAF) 및 면역 세포를 포함합니다.

종양 세포와 CAF는 VEGF와 같은 성장 인자를 생성하여 내피 세포를 모집하고 혈관 신생을 자극하고 종양에 산소와 영양분을 공급합니다. 차례로, 내피 세포는 CSC 의 생존 및 자기 재생을 지원하는 인자를 분비 합니다. 43

 

HNSCC 종양에서 증가된 αSMA 수준은 불량한 예후와 관련이 있습니다 101 .

HNSCC 종양의 TME는 말초 신경계에서 유래한 신경 세포를 포함한다. 또한, HNSCC 종양은 새로 형성된 아드레날린성 뉴런을 포함하며, 그 존재는 종양 성장을 자극하는 역할을 합니다 ( 102) .

TP53의 손실은 HNSCC TME의 감각 뉴런을 아드레날린성, 종양 촉진 표현형으로 재 프로그래밍하는데 역할을 하는 것으로 보입니다 . 102

 

 

면역 회피

HNSCC TME의 면역 성분은 종양 침윤 림프구 (TIL, T 세포, B 세포 및 자연 살해 (NK) 세포 포함) 및 골수 계통 세포 (대 식세포, 호중구, 수지상 세포 및 골수 유래 억제 세포 (MDSC) 포함)로 구성됩니다.

일반적으로 HNSCC 종양은 면역 세포에 의해 많이 침투하지만, 면역 세포 침투의 범위와 구성은 해부학적 하위 부위와 병인에 따라 다릅니다 (흡연 대 HPV) 103 , 104 .

TIL ( tomor infiltrating lymphocytes, 종양침윤 림프구)

 

높은 수준의 TIL은 일반적으로 HNSCC에서 더 나은 결과에 해당하지만, 이는 항 종양 활성을 갖는 세포 대 면역억제 활성을 갖는 세포의 균형에 따라 달라집니다 . 108 , 109 .

수많은 연구에 따르면 대부분의 HNSCC 종양의 TME는 면역 억제성이 매우 높습니다 104 , 110 .

 

HPV 양성 종양은 일반적으로 HPV 음성 종양보다 더 많은 양의 TIL을 가지고 있습니다.

중요한 것은 높은 수준의 TIL을 포함하는 HPV 양성 종양을 가진 환자는 우수한 결과를 보이는 반면, 낮은 수준의 TIL을 포함하는 HPV 양성 종양을 가진 환자는 HPV 음성 HNSCC 를 가진 환자와 유사한 생존 결과를 나타냅니다 . 111

 

HNSCC 종양은 다양한 메커니즘에 의해 면역 감시를 회피합니다.

유전적 및 후성적 변화는 인간 백혈구 항원 (HLA)의 종양 세포 수준을 감소시키고 항원 처리의 결함을 초래하여 종양 세포의 인식 및 세포 용해를 감소시킵니다 113 ,114 .

또한 HNSCC 종양, 특히 진행 단계 암은 T 세포의 세포 용해 활성을 약화시키는 PDL1의 상향 조절을 보여줍니다. 7 , 8 

HPV 양성 HNSCC의 경우 바이러스 E5, E6 및 E7 단백질은 종양 세포에서 세포 유전자 및 단백질 발현에 대한 영향으로 면역 회피를 촉진합니다.  115 , 116 .

 

 

저산소증

종양의 높은 수준의 저산소증은 예후가 좋지 않고 방사선 요법에 대한 내성을 나타냅니다 120 , 121 , 122 , 123 , 124.

저산소증은 전사 인자 HIF1의 서브 유닛인 HIF1α의 발현을 유도하여 혈관 신생 (VEGF) 및 ECM (MMP)의 분해를 촉진하는 단백질을 코딩하는 다양한 유전자의 발현을 유도합니다.

HIF1은 또한 포도당 수송체 (예 : GLUT1)의 종양 세포 발현과 산화적 인산화에서 해당 과정 (Warburg 효과로 알려진)으로 종양의 대사 재 프로그래밍에 기여하는 효소를 상향 조절 합니다. 73 .

종양 침윤성 면역 세포에서 저산소증과 HIF1은 전 염증 및 면역 조절 사이토 카인과 케모카인 (예 : IL-1β 및 TNF)의 발현을 유도합니다 73 .

 

 

구강 미생물 총

새로운 연구 분야는 HNSCC TME, 특히 구강암에서 미생물 군의 역할입니다.

나쁜 구강 건강은 다른 암뿐만 아니라 구강암과 관련이 있으며, 담배, 알코올 및 HPV는 모두 구강 미생물총의 구성을 조절하는 것으로 알려져 있습니다 125 .

구강암이 풍부한 특정 세균 및 진균 시그니처가 보고되었으며 계속해서 개선되고 있습니다 . 126 , 127 .

 

전이

여러 경로와 과정이 HNSCC 종양 세포의 침입과 전이에 기여합니다.

TME에서 종양 및 간질 세포에 의해 생성된 MMP는 ECM을 분해하고 리모델링 하는데 필수적인 역할을 하여 종양 세포 침입을 촉진합니다.

HNSCC 종양에서 높은 수준의 MMP2, MMP9 및 MMP13은 침입, 전이 및 불량한 예후와 관련이 있습니다 128 , 129 , 130 . 흥미롭게도, HNSCC CSC 마커 CD44는 MMP9에 결합하고 그 활성을 촉진하는 세포 표면 수용체 역할을합니다 (참조 44 , 131 ).

CD44 및 MMP9는 HNSCC 종양의 침습성 전면에 colocalize하고 그들의 발현 수준은 전이와 관련이 있습니다. 132

 

상피-간엽 전이 (EMT; 종양 세포가 상피에서 중간엽 표현형으로 전환됨)는 HNSCC 전이에서 중요한 역할을합니다.

EMT를 받은 세포는 E-cadherin의 하향 조절, 비멘틴의 상향 조절, 세포 부착의 감소 및 향상된 이동 및 침습성을 나타냅니다.

E-cadherin 및 vimentin 수준의 EMT 관련 변화는 HNSCC 종양의 전이 증가와 관련이 있습니다. 100 , 133

전사 인자 TWIST, SNAIL 및 SLUG는 EMT 동안 E-cadherin의 하향 조절을 매개하며, TWIST, SNAIL 및 HIF1α의 공동 발현은 HNSCC 전이의 높은 비율과 관련이 있습니다 134 , 135.

TME의 저산소 상태는 HIF1α가 비멘틴, TWIST 및 SNAIL의 발현을 유도하기 때문에 종양 세포에서 EMT를 유도할 수 있습니다 . 100 

이 메커니즘은 높은 수준의 저산소증과 HNSCC 전이 사이의 연관성을 설명할 수 있습니다 . 120 , 121 , 134 .

 

EMT의 과정은 또한 HNSCC CSC 마커의 발현을 포함하여 줄기 세포 특성의 획득과 밀접하게 관련되어 있습니다. 135

CD44, CD133 또는 ALDH1의 종양 세포 발현은 HNSCC의 전이와 밀접한 관련이 있습니다. 45

유사하게, OCT3, OCT4 및 NANOG는 HNSCC 세포의 침입을 촉진하고 이들의 존재는 전이의 예측 인자 역할을 할 수 있습니다 45 .

주목할 점은, EMT는 고정되고 비가역적인 과정이 아니라 대신 상황에 따라 달라지며 종양 내의 특정 부위에 있는 별개의 세포 집단에서 발생합니다 ( 136 , 137) .

 

HNSCC 종양 세포의 전이 능력은 또한 기저막 및 관련 ECM 구성 요소에서 분리하는 능력을 필요로 합니다.

일반적으로 정상 상피 세포가 분리되면 주요 생존 인자에 대한 접근 권한을 잃고 anoikis 라고 하는 프로그램된 세포 사멸 형태를 겪습니다 . 138

전이는 anoikis의 억제 또는 후천적 저항에 의존합니다.

 

 

 

HNSCC CSC의 여러 분자 바이오 마커

=CD44, CD133 및 ALDH1이 가장 광범위하게 검증되고 예후 유의성과 관련이 있다.

=CD44는 히알루론산 및 기질금속 단백분해효소(MMP)에 대한 세포표면 수용체. 세포간 상호작용 및 세포이동에 관여.

=높은 수준의 CD44를 가진 HNSCC 세포는 자가 재생이 가능. 전이 및 불량한 예후와 관련. 44 , 45 .

=ALDH1은 레티놀을 레티노산으로 전환시키는 세포 내 효소로 세포해독에 관여. 정상과 CSC 모두에 대한 마커.

=높은 수준의 ALDH1 발현 또는 활성은 자가 재생, 침습 및 전이와 관련.

=또한 CSC 특성을 가진 HNSCC 세포는 줄기 세포 마커 OCT3, OCT4, SOX2 및 NANOG의 상승된 수준을 발현.

 

 

주요 경로

=PI3K-AKT-mTOR 경로는 HNSCC에서 가장 자주 변경되는 발암 경로. 59 , 91

=PI3K-AKT 신호의 음성 조절인 포스파타제 및 텐신 동족체 (PTEN)의 기능 상실은 유전적 및 후성적 변화 모두에서 발생하며 HNSCC 종양의 ~ 30 %에서 발생.합니다 9

=WNT-β-catenin 경로에 의한 발암 신호는 또한 HNSCC 기여합니다. 97

마지막으로, HNSCC 종양 세포의 성장과 생존에 기여하는 RAS-MAPK 경로는 한 그룹에서 HNSCC 종양에서 드물게 돌연변이가 발견된 반면, 이 경로는 다른 그룹에서 HNSCC 종양의 18 %에서 돌연변이가 발견되었습니다. 59 .

 

 

이상과 같이 두 경부암의 주요 경로를 살펴보면 PI3K-AKT, WNT-β-catenin, TIL, 구강 미생물, MMP억제와 EMT 차단, EGFR 조절 혹은 억제등이 유익해 보인다.  구충 항암제와 용도 외 약물들을 살펴보면 다음과 같다.

 

PI3K-AKT-mTOR 경로 억제제 : EGCG, 케르세틴, 메트포르민, 셀레콕시브,

WNT-β-catenin 경로 억제제 :  피르비늄. 니클로사미드. 아쉬아간다. 니타조사나이드, 이트라코나졸,

MMP 억제, EMT 차단 : 호노키올. 메벤다졸, 미노사이클린,

EGFR 조절 : 트리팔라.

따로 DAV 삼중요법도 중요하고 구강 미생물 문제도 중요해 보인다.

가장 중요해 보이는 경로가 PI3K-AKT, 그래서 관련 억제제 개발이 기대가 된다.

 

밑에 두 개의 그림을 보더라도 이버멕틴과 벤즈이미다졸은 가장 기본이 될것이다.

벤즈이미다졸의 다양한 기전과 이버멕틴의 독특한 억제.

 

 

 

암에서 벤즈이미다졸 구충제의 항 종양 원성에 대한 요약된 계획.

밝은 녹색 상자, 억제된 생물학적 측면; 분홍색 상자, 유도된 생물학적 측면; 빨간색 글자, 상향 조절된 신호 및 반응; 파란색 글자, 하향 조절된 신호 및 반응.