암 발생, 진행 및 전이의 아편유사제 : 대장암에 초점

암 발생, 진행 및 전이의 아편유사제 : 대장암에 초점

link.springer.com/article/10.1007/s11864-019-0699-1

 

지금까지 오피오이드는 환자의 삶의 질을 향상시키기 위해 암 통증을 줄이는데 성공적으로 사용되었습니다.

그러나 오피오이드를 사용하면 변비, 졸음, 메스꺼움, 가려움증, 발한 증가 및 호르몬 변화와 같은 수많은 부작용이 발생합니다.

이 리뷰에서, 우리는 장 상피 무결성에 대한 영향, 미생물 군유 전체 구성의 변화, 면역계의 조절 또는 세포 사멸 유도 및 혈관 신생 억제를 포함하여 장 항상성 유지에 중요한 여러 분자 경로에서 오피오이드의 작용을 설명합니다.

우리는 암의 성장과 발달에 관여하는 과정에서 개별 오피오이드의 역할을 요약하고 오피오이드 수용체를 표적으로 삼는 것이 결장암에서 새로운 치료 옵션을 구성할 수 있는지 설명합니다.

 

=오피오이드는 일반적으로 효과적인 진통제이며 최근 항암제로 테스트됨.

=오피오이드 수용체는 주로 중추 및 말초 신경계뿐만 아니라 말초 조직에서도 발견.

=오피오이드는 위장 (GI) 관의 항상성 유지에 역할을 할 수 있습니다.

=작용제와 길항제 모두 오피오이드 리간드가 암 성장의 진행 또는 억제에 영향을 미칠 수 있음이 입증.

 

 

 

오피오이드는 암의 위험을 증가시킬 수 있다.

=상부 위장관 암의 위험을 4 배 증가 시켰다

=아편류가 위, 구강 및 식도에서 종양 발생의 위험 인자를 구성한다는 사실을 확인.

=아편 의존성과 위장관 암 발병 사이에 연관성이 있음이 밝혀졌다

 

오피오이드는 장 상피 무결성에 영향을 미칩니다

=TJ (tight junction) 단백질은 상피 장벽의 완전성을 유지하는데 필수적.

=상피 장벽 손상이 CRC의 발달에 기여할 수 있다는 점

=현재 연구는 오피오이드, 주로 모르핀과 상피의 완전성 및 투과성의 연결 표시에 초점을 맞추고 있다.

=모르핀 처리가 뇌 상피 모델을 사용하여 ZO-1과 occludin 유전자의 발현을 현저히 감소시켰음을 보여 준다

=모르핀에 노출된 야생형 마우스 (WT)에서 장간막 림프절과 간으로 박테리아의 상당한 전이를 입증

=무결성이란 완벽해야 하는데 모르핀등으로 장상피가 투과성이 증가하여 무결성이 손실되는것을 말함

 

오피오이드는 장내 미생물 구성에 영향을 미칩니다

=특정 박테리아 균주 수의 변화는 CRC 발달에 기여한다

=Enterococcus faecalis 는 모르핀 유발 장내 dysbiosis에 관여하는 것으로 밝혀졌다.

=E. faecalis에 의해 생성된 활성 산소가 결장의 DNA 손상에 영향을 미친다는 것을 증명.

=모르핀의 사용은 생쥐의 Flavobacterium 풍부도 증가에 기여했다

=Fusobacterium 박테리아는 대장염과 CRC 발달에 역할을 한다

=Fusobacterium 성장은 인접한 정상 조직에 비해 암 조직에서 더 두드러졌다

=모르핀 치료는 E. faecalis 와 같은 병원성 박테리아의 성장과 관련된 장내 1 차 및 2 차 담즙산의 감소를 유발.

 

오피오이드와 면역 체계

=아편 유사제는 염증을 예방하고 종양 성장을 억제할 수 있지만, 면역 체계의 억제로 암이 탈출하도록 할수도 있다 .

=아편 유사제의 저용량 또는 단기간 사용은 면역 체계에 긍정적인 영향을 미친다.

=반면에 장기간 사용하거나 다량의 아편 유사제는 반대가 될수 있다.

=여러 유형의 오피오이드는 MOR을 통해 면역 억제 효과가 있으므로 모든 면역 세포에 영향을 미친다.

 

=메타돈을 장기간 사용. 고용량 사용하면 염증 유발 사이토 카인, 즉 IL-1β, IL-6 및 IL-8이 증가할 수 있다.

=모르핀은 모두 T 림프구의 증식을 감소시킬 수 있음을 확인하였다.

=날트렉손 염산염은 MOR과 DOR을 억제하는 오피오이드 길항제.

=저용량 날트렉손은 (LDN)은 오피오이드 수용체의 발현을 증가시킨다는 것을 입증하였다.

 

=펜타닐은 마취 및 진정을 위한 임상 실습에서 널리 사용되는 오피오이드 MOR 작용제.

=수술전 기간동안 저용량(1~5μg/kg)은 NKCC억제가 더 빨리 제거

=반면에 고용량 (75~100μg/kg)은 48시간 동안 계속해서 억제를 나타냄.

=펜타닐에 단기간 노출되면 순환하는 CD16+ 및 CD8+ 림프구가 크게 증가하고 NK 세포수가 증가

=펜타닐은 쥐에서 TNF-α 방출을 억제하는데 모르핀보다 1000 배 더 강력했다.

 

=일부 연구자들은 모르핀이 면역 억제의 결과로 종양 성장을 촉진할 수 있다고 주장한다.

=실제로 많은 연구에 따르면 오피오이드, 특히 모르핀과 그 유도체는 면역 억제 효과가 매우 높다.

=모르핀은 림프구에 의한 IL-2의 합성과 분비에 영향을 미쳤는데, 암 통증 환자에서 모르핀 치료 4주 후에 유의하게 증가했다.

 

MOR : 뮤 오피오이드 수용체.

DOR : 델타 오피오이드 수용체.

NKCC : 자연살해세포 세포독성.

TNF-α : 종양괴사인자 알파

 

오피오이드는 세포주기와 세포 자멸사에 영향을 미칩니다

=암 발병에 일반적으로 관여하는 핵심 메커니즘은 p53의 억제입니다

=Bax (proapoptotic)와 Bcl-2 (antiapoptotic)는 apoptosis의 조절에 관여하는 주요 단백질입니다

=Morphine과 oxycodone은 A549 세포에서 p53과 Bax mRNA의 발현을 증가시키고 Bcl-2 mRNA의 발현을 감소시켜 세포 사멸을 촉진할 수 있음을 확인하였다.

 

대장암 수술을 받은 환자의 혈청을 사용하여 테스트를 수행하여 아편 유사제와 마취가 세포 자멸사에 미치는 영향

=대장암 수술을 위해 PEA를 투여받은 환자의 혈청은 SGA를 투여받은 환자보다 LoVo 세포의 증식과 침입을 억제하고 체외 세포 사멸을 더 많이 유도했다.

=마취 기술은 암세포 생물학 및 종양 전이에 영향을 미치는 방식으로 혈청 환경에 영향을 미칠 수 있다.

=환자는 무작위로 프로포폴 마취와 함께 흉부 경막 외 (PEA, n = 20) 또는 오피오이드 진통과 함께 세보플루란 마취 (SGA, n = 20)를 받도록 배정되었다. [ 52 ].

 

=모르핀이 ≥ 10 μM 농도에서 종양 세포 증식을 억제했다고 보고했다. Tegeder et al. [ 53 ]

=날록손 (Nx)이 HT-29 세포에서 G1단계 억제를 유발.

=모르핀의 성장 억제 효과는 Nx에 의해 증가되어 모르핀과 Nx의 조합이 암 치료를 보완하는데 유용할 수 있음

=이펙터 카스파제 3의 억제는 모르핀 유도 세포 사멸의 거의 완전한 억제를 야기했다.

=caspase-8의 억제는 HT-29 세포주에서 세포 사멸을 50-70 % 억제했다.

=차례로 caspase-9 유도 세포 자멸사의 억제는 모르핀 유도 세포 사멸을 30 ~50 % 감소시켰다 [ 53].

 

=펜타닐은 Bax 유전자 발현 (proapoptotic effect)과 Bcl-2 유전자 (anti-apoptotic effect)를 감소시켜 fentanyl이 암세포 세포 사멸에 이중 효과가 있음 [ 55 ].

 

=트라마돌은 Colo320 대장암 줄기 세포에서 세포 사멸 유도 효과를 나타냅니다. [ 56 ] .

 

아편 유사제는 암 증식, 침습성 및 진행에 영향을 미칩니다.

=암의 발병과 진행의 기본 요소는 세포 내 신호 경로의 비정상적인 활성화입니다

=이러한 중요한 신호 경로 중 하나는 NF-κB 활성화와 결합됩니다

=NF-κB는 Bcl-2 계열의 caspase-8 억제제 구성원과 같은 anti-apoptotic 유전자의 발현을 유도합니다

 

신경 세포에서 모르핀은 두 가지 다른 경로를 통해 NF-κB를 억제합니다.

=첫째, AP-1 전사 인자를 활성화시켜 I-κB의 발현을 유도하거나

=두번째로 유비퀴틴에 특이적인 deubiquitinating 효소를 활성화시킵니다 [ 60 ].

 

=다른 연구에서는 모르핀이 NF-κB와 결합된 분자 경로를 활성화하는 것으로 나타났습니다 [ 60 , 61 ].

=모르핀 (1μM)은 신경모세포종 세포에서 IκB의 유의한 상향 조절에 의해 TNFα에 의한 NF-κB의 활성 억제 [ 62 ].

=모르핀 (50μM)은 단핵구와 홍중구에서 LPS로 유도된 NF-κB 핵 결합을 방지했다.[ 63].

=NF-κB에 대한 만성 모르핀 사용의 억제 효과가 입증되었다.

=AP-1 및 NF-κB 결합의 억제는 모르핀에 대한 장기간 노출의 결과로 MOR 수준의 감소에 기여할수 있다. [ 64 ].

 

=cyclooxygenase-2 (COX-2)와 prostaglandin E2 (PGE2)의 발현도 암에서 증가합니다 [ 65 ].

=멜록시캄이 모르핀 금단을 감소시키는 능력과 모르핀이 COX-2의 발현을 유도하는 능력이 확인되었다. [ 66 ]

 

=LPS와 모르핀 (100 μM)을 처리한 대식세포는 LPS 단독 처리에 비해 훨씬 더 많은 양의 PGE2를 생성했기 때문에 모르핀 투여는 COX-2의 발현을 증가시킬 수있는 것으로 보인다 [ 66 ].

 

=miR-182의 수치는 난소암 또는 흑색종에서 증가하여 성장과 전이를 증가시킵니다 [ 68 , 69 , 70 ].

=이러한 관찰을 고려하면 miR-182가 암 형성 및 전이에 중요한 역할을 할수 있으며 암 진행 단계에 따라 다른 효과를 유발할 수 있다는 결론을 내릴수 있습니다 [ 71 , 72 ].

=연구에 따르면 펜타닐은 β-카테닌과 miR-182의 발현을 감소시켜 쥐의 대장암과 HCT116 세포 침입을 억제한다. [ 73].

=miR-182는 2ng /ml 펜타닐로 처리된 HCT116 세포에서 감소되었다는 점을 강조해야 합니다.

= 흥미롭게도 2ng /ml 농도의 펜타닐은 세포 침입을 약 62 %로 감소 시켰습니다 [ 74 ].

=또한 miR-302b가 암세포에 대한 펜타닐의 효과를 매개하는 것으로 확인되었습니다.

=연구진은 fentanyl이 miR-302b의 발현을 증가시켜 식도 편평세포 암종의 증식과 침입을 억제한다고. [ 75 ].

 

 

혈관 신생 말기 전이 Angiogenesis end metastasis

 

혈관 신생

 

혈관 신생 활성화제와 억제제 사이의 균형은 신체의 항상성을 유지하는데 필수적입니다.

Blebea et al.은 혈관 신생을 연구하였는데 그 결과는 오피오이드 성장 인자가 대조군 수준에 비해 혈관 수 (35 %)와 전체 혈관 길이 감소 (20 %) 모두에서 혈관 신생에 대한 억제 효과를 나타냄을 보여줍니다 [ 76].

현재 결과에 따르면 구성적 MOR 활성화는 항 혈관 신생 활성과 결합된 것으로 추측됩니다.

 

새로운 혈관 형성에 중요한 신호 요소는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)입니다 [ 78].

모르핀은 MOR 활성화를 통해 VEGF 수용체를 자극하는 것으로 나타났습니다 [ 79 ].

모르핀 투여 (2주 동안 하루 0.5mg /kg)는 혈관 신생을 증가시킵니다.

또한 오피오이드 투여는 IL-6, 물질 P 및 비만 세포의 활성화를 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다.

또한 모르핀에 노출된 마우스는 대조군에 비해 종양에서 GM-CSF, RANTES 및 IL-6의 더 높은 농도를 보였다.

또한 모르핀은 비만 세포의 동원, 분화 및 탈과립을 촉진한다고 제안된다 [ 80 ].

 

Koodie et al. [ 81]는 루이스 폐암 세포 (LLC)를 피하 주사한 쥐의 혈관 신생에 대한 모르핀의 효과를 연구했습니다.

250–400 ng /ml 이내의 모르핀 혈장 수준을 유지하는 지속적인 모르핀 펠릿 방출은 위약에 비해 혈관 신생을 억제했습니다.  또한 모르핀은 혈관의 밀도, 혈관 분지 및 길이를 크게 줄였습니다 [ 81 ].

 

유방암의 동물 모델을 사용한 연구에서 임상적으로 유의미한 용량으로 투여된 모르핀은 암 진행을 증가시켰고, 대조군에 비해 모르핀 그룹에서 더 많은 혈관 수, 혈관의 총 길이 및 더 많은 혈관 가지를 증가시켰다는 것이 입증되었다 [ 82 ].

 

Martin et al. [ 83 ]은 모르핀이 상처 치유 과정에서 혈관 신생을 억제하는데 직간접적인 역할을 한다고 제안했습니다.

그들은 모르핀이 LPS (1μM)와 헤파린 (20U /L)을 포함하는 마트리겔 플러그에서 혈관 신생을 억제함으로써 상처 복구에 직접적인 영향을 미친다는 것을 입증했습니다.

또한 저자는 대식세포 세포주 RAW 264 세포를 모르핀과 사전 배양했습니다.

그들은 100 nM 및 1 μM의 농도에서 모르핀이 LPS로 유도된 VEGF 발현을 약화시켰지만, LPS가 없는 경우 대조군에 비해 VEGF 발현을 현저히 감소시켰음을 보여 주었다.

 

옥시코돈은 오피오이드 진통제로 보통 중등도에서 심한 통증을 완화하여 삶의 질을 향상시키는데 사용됩니다 [ 84 ].

옥시코돈이 VEGF 수준을 감소시킴으로써 혈관 신생 과정에 영향을 미친다는 것을 보여주었다.

농도 40 μg /ml에서 옥시코돈은 A549 세포에서 VEGF 발현 수준을 감소시키는 것으로 나타났습니다.

옥시코돈은 모르핀과 달리 A549 세포에서 uPA 및 ICAM-1의 발현 수준을 감소시켰습니다.

이러한 결과는 옥시코돈이 모르핀보다 항암제로서 더 나은 오피오이드 약물 후보가 될 수 있음을 시사한다 [ 51 ].

 

 

전이

 

암 전이는 원발성 종양에서 악성 세포가 분리되고 주변 조직의 침범, 먼 곳의 내피 세포에 부착, 새로운 조직을 식민지화하기 위해 내피막을 통한 유출을 일으키는 다단계 과정입니다 [ 85 ].

Urokinase plasminogen activator (uPA)와 matrix metalloproteinases (MMPs), 특히 MMP-2와 MMP-9는 세포 외 기질의 분해에 관여하므로 암의 발생 및 발생과 밀접한 관련이 있습니다 [ 86 , 87 ].

 

전이성 결장 26-L5 암종에 모르핀 (10, 50 및 100 ng /ml)을 사용하면 이들 세포에 의한 MMP-2 및 MMP-9 생산이 감소했습니다.

이 경우 모르핀은 체외 성장에 영향을 주지 않고 종양 세포의 침입, 이동 및 부착을 현저하게 억제했습니다.[88].

더욱이 연구진은 모르핀이 uPa 분비를 현저히 증가시키는 것을 확인하여 이 화합물이 암세포의 탄력성을 증가시킬 수 있음을 시사합니다. 0.1 μM의 모르핀은 uPa의 분비를 증가시키는데 효율적이었습니다.

 

현재의 결과는 모르핀 치료가 암세포의 전이 능력을 증가시킴으로써 암 진행을 가속화할 수 있음을 시사합니다 [ 89 ].

흥미롭게도 모르핀은 노출 시간과 용량에 따라 다양한 신호 경로를 통해 MMP-9 생산에 영향을 미칩니다.

만성 또는 고용량의 모르핀은 아데닐 사이클라제 (AC)의 활성화, 사이클릭 아데노신 모노 포스페이트 (cAMP) / 단백질 키나제 A (PKA) / CREB 수준의 증가 및 결과적으로 NF-κB 및 MMP-9 생성을 억제합니다.

더욱이, 모르핀을 고용량으로 지속적으로 투여하면 MMP-9의 생성이 조절되어 결과적으로 종양 성장과 전이를 억제할 수 있음이 확인되었습니다.

 

그러나 급성 또는 저용량 모르핀 치료는 NF-κB 활성 및 MMP-9 생산에 기인하여  Gβ-감마 복합체 (Gβγ)의 방출 및 포스 포 이노시티드 3-키나제 (PI3K) / 단백질 키나제 B (GDP)의 신호전달 후 오피오이드 수용체의 활성화를 초래합니다[90 ].

모르핀 이외에도 fentanyl (2ng /ml)은 HCT116 세포에서 β-catenin과 MMP-9 단백질의 발현을 하향 조절했다 [ 86 ].

MMP-9의 감소된 발현은 펜타닐이 인간 대장암 세포의 침입을 억제한다는 것을 확인시켜줍니다 [ 91 ].

 

 

오피오이드 및 임상 데이터

 

최근 후향적 연구에 따르면 펜타닐의 수술 전후 사용은 초기 비소 세포 폐암 (NSCLC) 환자에서 전체 생존율 (OS) 감소 및 종양 재발 증가와 관련이 있습니다 [ 92 ].

 

NSCLC 환자에 대한 연구에서 오피오이드 용량이 진행된 암 환자의 생존을 단축시키지 않는 것으로 나타났다 [ 93 ]

 

환자 생존에 대한 메틸 날트렉손 (MNTX)의 효과에 대한 분석 데이터.

=진행된 말기 종양 및 오피오이드로 인한 변비가 있는 환자에서 MNTX 치료는 OS가 연장되었습니다.

=분석에 따르면 MNTX로 치료받은 환자는 위약을 투여받은 환자보다 OS가 거의 3 배 더 높았다 ( p <0.001) [ 94 ].

그러나 Sathornviriyapong et al. 다른 용량의 아편 유사제와 완화 암 환자의 생존 사이에 연관성이 있는지 여부를 결정했습니다.

 

국소 마취가 휘발성 마취 (세보플루란) 및 오피오이드에 비해 수술 후 유방암의 재발을 감소시키지 않는다는 것을 보여주었습니다. 이 연구는 전신 또는 국소 마취가 암에 미치는 영향 측면에서 임상의에게 똑같이 가치가 있음을 분명히 보여줍니다 [ 96 ].

 

결론적으로 암 수술을받는 환자에서 수술 전후에 사용된 오피오이드가 암의 재발과 전이를 촉진한다는 명확한 결과는 없다. 현재, 아편 공포증을 지지하는 것은 정당하지 않은 반면 아편 유사제는 암 환자의 통증 치료에 필수 불가결한  상태로 남아 있습니다 [ 97 ].

 

 

오피오이드와 화학 요법의 상호 작용

 

오피오이드의 사용은 암 치료에서 화학 요법 사의 활동을 조절할 수 있습니다.

환자는 진통제와 항암제로 치료를받는 경우가 많지만 이러한 약물이 서로에 미치는 영향은 완전히 이해되지 않았습니다.

모르핀은 비인두암의 인간 CNE-2 세포에서 시스플라틴에 의한 세포 사멸을 조절하여 시스플라틴의 항암 활성에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.

모르핀 (1μg /ml) 처리는 CNE-2 세포의 시스플라틴 유도 세포 사멸을 억제하여 Bcl-2 / Bax 비율을 증가 시켰습니다.

그러나 고용량의 모르핀 (1000μg /ml)이 반대 효과를 나타내기 때문에 효과는 용량에 따라 다릅니다.

또한, 낮은 투여량, 모르핀 시스플라틴 - 유도 아폽토시스 [억제함으로써 생체 nosopharyngeal 암 모델에서의 항암 화학 저항을 향상 [98].

또 다른 연구에서는 트라마돌과 플루비프로펜이 틈새 관절의 활성을 억제하여 시스플라틴 세포 독성을 억제한다는 사실을 확인했지만 모르핀은 이러한 효과를 나타내지 않았습니다.

접합부 소통의 억제는 항암제의 작용을 방해할 수 있습니다 [ 99 ].

 

 

결론 및 미래 전망

오피오이드는 통각뿐만 아니라 세포 증식, 세포 사멸 및 면역 체계에도 영향을 미칩니다.

그들의 적용은 암세포의 기능을 변화시킬 수 있습니다.

현재 이용 가능한 결과는 암 발생 및 전이에 대한 양성 (면역계 활성화를 통한 아편 유사제는 전 염증성 사이토 카인 생성 증가) 및 음성 (아편 유사제는 암세포의 세포 사멸을 유도할 수 있음) 효과를 나타내는 모순적인 결론을 나타냅니다.

 

예를 들어, 가장 잘 알려져 있고 가장 널리 사용되는 약물인 모르핀과 펜타닐은 암세포의 성장, 전이 및 증식에 대한 억제 효과를 나타냈습니다. 그러나 그들에 의해 유발되는 부작용은 항암제로 사용을 제한합니다.

 

드디어, 암 발생 및 전이에서 아편 유사제의 역할에 대한 연구 결과는 사용된 모델, 암 유형, 아편 유사제 용량, 투여 경로 또는 아편 유사제 노출 시간 및 방법에 따라 달라진다는 점을 강조할 필요가 있습니다.

 

지금까지 아편 유사제 사용이 항암 요법의 새로운 옵션을 구성할 수 있는지 결론을 내리는 것은 정말 어렵습니다.

지금까지 연구에 따르면 아편 유사제는 항암 특성이 있으며 유망한 치료 전략이라는 사실이 밝혀졌습니다.

그러나 앞으로는 오피오이드 분야의 몇 가지 핵심 측면에 초점을 맞추는 것이 중요합니다.

 

주요 목표 중 하나는 특정 유형의 암에 대한 오피오이드의 영향을 철저히 조사하는 것입니다.

효과적인 치료를 위해서는 암세포와 관련하여 선택적이고 특이적인 약물을 설계하는 것이 필요합니다.

대장 암의 경우, GI의 선택된 부분에 작용하는 의약품을 만드는 것이 좋습니다.

마지막으로, 오피오이드는 심각한 부작용을 일으키며, 이는 새로운 오피오이드 약물에서 제거되어야합니다.