엑소좀 : 세포 간 통신 시스템
종양은 서로 의사 소통을 할수 있을까?
원발암에서 멀리 떨어진 곳으로의 전이는 어떻게 될까?
2013년 노벨 생리 의학상에서 세포와 세포간의 정보가 어떻게 전달되는지, 그 중요성이 부각됩니다.
종양의 경우도 마찬가지입니다.
우리 몸의 모든 세포와 마찬가지로 종양은 그들 자신과 주요 메신저 그룹 사이에서 통신할 수 있습니다.
바로 엑소좀을 통해서 말입니다.
엑소좀은 지방막으로 이루어진 작은 기포 (~ 20 ~ 150 나노 미터 크기)로 단백질, DNA, RNA 등 다양한 요소를 포함하고 있습니다.
구조와 행동을 보면 바이러스처럼 보이지만, 우리 몸에서 다른 목적으로 만들어졌기 때문에 바이러스가 아닙니다.
2013년 노벨 생리 의학상 www.nobelprize.org/prizes/medicine/2013/press-release/
2013 년 노벨상은 세포가 어떻게 수송 시스템을 구성하는지에 대한 미스터리를 해결 한 세 명의 과학자에게 수여됩니다. 각 세포는 분자를 생산하고 수출하는 공장입니다. 예를 들어 인슐린이 제조되어 혈액으로 방출되고 신경 전달 물질이라고하는 신호 분자가 한 신경 세포에서 다른 신경 세포로 보내집니다. 이 분자는 소포라고 불리는 작은 패키지로 세포 주위로 운반됩니다. 세 명의 노벨상 수상자들은이화물이 셀의 적시에 적절한 장소로 배달되는 방법을 결정하는 분자 원리를 발견했습니다....중략...
세포외 세포=엑소좀 : 바이러스 , 가까운 친척? www.pnas.org/content/113/33/9155
다양한 세포에서 방출되는 세포 외 소포 (EV)는 miRNA를 운반 할 수 있는 작은 인지질 막으로 둘러싸인 개체입니다.
그들은 이제 세포-세포 통신의 새로운 시스템을 구성하는 것처럼 보이기 때문에 많은 생물학 분야에서 연구의 중심이되었습니다.
많은 EV의 물리적 및 화학적 특성과 생물 발생 경로는 레트로 바이러스와 유사합니다.
더욱이, 바이러스에 감염된 세포에 의해 생성된 EV는 바이러스 단백질과 바이러스 RNA의 단편을 통합할 수 있으므로 결함이 있는 (비 감염성) 레트로 바이러스와 구별할 수 없습니다.
EV는 단백질과 그 안에 포함된 유전 물질에 따라 바이러스 감염을 촉진하고 억제하는 중요한 역할을 합니다.
암에서 엑소좀의 필수 역할
엑소좀은 본질적으로 신체 주위를 이동하는 작은 거품입니다.
이들은 세포 내부에서 생성되어 세포 외 공간으로 방출되고 혈류가 먼 세포에 흡수되어 세포 기능과 행동에 영향을 미칠 수 있습니다.
따라서 그들은 인접 세포와 먼 세포 사이에 단백질과 유전 정보를 운반하는 작은 메신저입니다.
엑소좀 때문에 세포는 의사 소통을 위해 물리적 접촉이 필요하지 않습니다.
정상 세포와 암 세포 모두 이러한 엑소좀을 세포 간 통신에 사용합니다.
다른 세포의 엑소좀의 효과는 기원 세포에 따라 크게 다릅니다.
종양 세포에 의한 엑소좀 방출은 혈관 신생에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 아마도 더 중요한 것은 전이에서 중요한 역할을 합니다 ( 참고 ).
그들은 암세포가 종양 미세 환경 내에서 섬유 아세포 및 면역 세포와 소통하도록 돕고, 조절 T 세포의 확장 촉진을 포함한 다양한 메커니즘을 통해 면역 억제를 매개합니다 ( 참고 ).
그러나 종양 세포만이 종양을 촉진하는 엑소좀을 생성하는 것은 아닙니다.
예를 들어, 대식세포에 의해 분비되는 엑소좀은 유방암 침입과 전이를 촉진할 수 있습니다 ( 참고 ).
종양에 의해 생성된 엑소좀 (암 특이적 RNA 및 단백질을 운반함)이 혈액에서 방출되고 첫 번째 암세포가 도착하기 전에 지역 환경을 준비하는 먼 표적 기관으로 이동하는 것으로 나타났습니다 ( 참조 ).
이 제제는 종양 세포를 유인하는 종양 유래 인자 및 케모카인에 의한 먼 부위의 섬유 아세포 자극을 포함합니다 ( 참조 ).
매우 흥미로운 사실은 엑소좀이 한 세포에서 다른 세포로 돌연변이를 전달할 수도 있다는 것입니다 ( 참고 ).
또한, 엑소좀은 예를 들어 GLUT1 및 PKM2를 포함하고 표적 세포의 대사에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌습니다.
수용 세포는 GLUT1 및 PKM2의 높은 발현을 보였으며, 이는 해당 작용의 발생, 즉 Warburg 효과를 나타냅니다. ( 참조.)
정리해 보면 종양은 면역계에서 인식할 수 없는 올바른 크기와 구조를 가진 바이러스와 유사한 입자를 생성하고 돌연변이를 전달하고 표적 세포의 신진 대사에 영향을 미칠 수 있습니다.
이 말의 의미에 대한 것은 Nature 잡지에 보고된 최근 연구 (2020)에서 볼수 있습니다. ( 참고 ).
엑소좀의 치료 가능성 2020년 5월 www.nature.com/articles/d41586-020-01375-9
엑소좀은 세포가 갈 수 없는 곳으로 갈 수 있기 때문에 "줄기 세포에서 파생된 엑소좀에 의존하는 치료법은 줄기 세포 자체보다 더 잘 수행될 수 있다고 Blalock은 말합니다. "엑소좀을 통해서만 접근할 수 있는 치료적 틈새 시장이 있을 수 있습니다."
따라서 엑소좀은 종양이 지역적으로는 물론 먼 거리에서도 환경에 영향을 미치는 주요한 요인이라는 것입니다.
그 결과 원발암 세포와 미세 환경 세포 사이의 누화가 암 전이의 핵심 단계라는 결론을 내렸습니다 ( 참고 ).
암 전이의 세포 외 소포 : 치료 표적 및 물질로서의 가능성 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7352700/
암 유래 EV가 암 전이에 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀졌다 .
사실, EV 생물 발생, 분비, 분포 및 흡수의 억제는 생체 내 암 전이를 상당히 감소시킵니다.
또한, 수지상 세포 (DC) 유래 EV의 치료는 암 환자에서 NK 세포의 항 종양 면역을 증가 시키지만 전이는 아닙니다.
면역 요법은 전이성 암 환자에게 효과적이기 때문에 DC 유래 EV 기반 면역 요법이 암 전이를 치료할 것으로 기대된다. 더욱이 많은 연구에 따르면 EV는 다양한 종류의 화물을 대상 셀에 효율적으로 전달할 수 있습니다.
따라서 EV는 암 치료를 위한 소형 RNA, 항 종양제 등 치료화물에 좋은 전달 물질이 될 것으로 기대된다.
엑소좀은 종양이 말하는 주요 "언어"중 하나입니다.
따라서 엑소좀 생성을 억제하면 암의 진행을 막는데 도움이 되거나 암의 진행을 늦추는데 도움이 될 수 있습니다.
또한 종양 유래 엑소좀이 면역 억제의 선구자라는 충분한 증거가 있기 때문에 엑소좀의 억제는 면역 요법의 효과를 증가시키는데 도움이 될 수 있을 것으로 예상됩니다 ( 참조 ).
화학 요법에 대한 종양의 저항성 메커니즘 중 하나는 화학 약물을 캡슐화하고 종양 세포 외부로 내보내는 엑소좀을 방출하는 것입니다.
용도 변경된 약물로 이 과정을 억제하면 화학 효과가 증가하는 것으로 나타났습니다 ( 인도메타신에 의한 엑소좀 억제 ).
따라서 엑소좀은 종양이 화학 요법에 저항하는 중요한 메커니즘을 담당합니다.
마지막으로, 엑소좀은 종양 유발 악액질에서 중요한 역할을 할 수 있습니다 ( 암 악액질을 매개하는 세포외 소포 ).
암 악액질은 체지방 감소 여부에 관계없이 골격근 질량의 급속한 손실을 특징으로 하는 대사 증후군입니다.
실제로, 유방암에서 방출된 엑소좀이 암 관련 악액질을 유발하여 종양 진행을 촉진하는 것으로 나타났습니다 ( 참고 ) .
유방암 방출 엑소좀은 암 관련 악액질을 유발하여 종양 진행을 촉진합니다
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6768245/
암 분비 엑소좀은 암 관련 악액질의 새로운 매개체입니다.
유방암 세포에서 분비되는 엑소좀이 지방 세포와 근육 세포의 대사를 재 프로그래밍하여 전이를 촉진하는 암 관련 악액질을 유발한다는 것을 발견했습니다.
propranolol이 시험관 내에서 종양 엑소좀에 의한 지방 분해 및 근육 위축을 예방한다는 것을 보여줍니다
즉, 프로프라놀롤은 PPARγ 발현을 상향 조절하여 종양 엑소좀 관련 악액질 낭비를 개선합니다.
결론적으로, 엑소좀 억제는 암 환자에게 매우 의미가 있습니다.
엑소좀은 다음을 촉진하는데 핵심적인 역할을 하기 때문입니다.
종양 진행
전이
악액질
내 화학성
면역 요법에 대한 내성
엑소좀 기반 통신을 억제, 막는 방법
자 그러면 종양에 의한 엑소좀 생성을 조절하고 하향 조절하는데 도움이 될 수 있는 약물과 보충제가 무엇일까?
엑소좀 생성을 억제하는 두 가지 주요 방법이 있습니다.
1. 엑소좀을 생성하기 위해 세포가 요구하는 빌딩 블록을 억제할 수 있습니다.
빌딩 블록을 억제하는 것은 콜레스테롤의 세포 내 생산을 억제하는 것을 의미합니다.
실제로 지질 뗏목은 막의 발아에 기본이 되며 콜레스테롤이 중요한 역할을 합니다
( 엑소좀의 지질 , 막조직 원리로서의 지질 뗏목 ).
엑소좀 생산의 하향 조절을 해결하는데 관련될 수 있는 콜레스테롤 생산을 억제하는 전략. ( 참고 ).
암 퇴치를위한 항 콜레스테롤 전략
www.cancertreatmentsresearch.com/reduce-cholesterol-in-cancer-cells-to-fight-cancer/
따라서 스타틴과 같은 약물과 시트러스 베르가못과 같은 식품 보조제가 여기서 도움이 될 수 있습니다.
실제로 심바스타틴은 엑소좀의 분비를 억제하는 능력을 나타냈다 ( 참고 ).
2. 엑소좀 생산과 세포로부터의 방출을 담당하는 세포 내 메커니즘을 억제할 수 있습니다.
엑소좀 생산 및 세포외로 방출을 담당하는 세포 내 메커니즘의 억제는 다양한 약물 및 보충제로 해결할 수 있습니다.
사용 가능한 약물
Imipramine
-삼환계 항우울제.
-산성 스핑고미엘리나아제 (acid sphingomyelinase , aSMase)에 대한 활성 억제제,
-aSMase 효소는 스핑고미엘린의 세라마이드로의 가수 분해를 촉매합니다.
-세포막 유동성을 증가시키면서 엑소좀 형성 및 방출과 관련된 과정
-aSMase의 전위를 방지하고 MV 및 엑소좀 분비를 억제하는 것으로 보고 되었다.
Indomethacin / Indometacin
-시클로옥시게나제 I 및 II를 비선택적으로 억제
-프로스타글란딘 생산을 감소시키는 비스테로이드성 항염증제 (NSAID) 계열
-세포 내인 ABCA3 수송체의 전사를 하향 조절합니다. 지질 수송에 관여하는 단백질 ( 참조 )
Ketoconazole
-항진균제
Sulfisoxazole
-경구용 항균 약물
-암세포에서 생합성 및 엑소좀 분비의 특정 억제제
-설피속사졸은 엔도텔린 수용체 A를 표적으로 하여 작은 세포 외 소포의 분비를 억제합니다
Ketotifen
-케토티펜의 엑소좀 방출 억제는 독소루비신의 효과를 향상시킨다
–항히스타민제,
-케토티펜은 세포로의 칼슘 유입을 차단한다, 엑소좀 방출은 칼슘 의존성 메커니즘에 의해 조절된다.
-따라서 케토티펜이 엑소좀 방출을 억제하는 메커니즘은 칼슘 채널 차단 효과 때문일 수 있다. ( 엑소좀 억제제 )
양성자 펌프 억제제. 아밀로라이드. 아세토졸라미드
-종양 세포의 미세 환경 pH는 엑소좀 트래픽에 필수적인 요소입니다 ( 암에서 엑소좀 억제제 발견의 발전 )
-이는 내부 및 외부 pH를 변경하는 모든 약물 및 보충제가 엑소좀에 대해 효과적일 수 있음을 의미합니다.
-실제로 양성자 펌프 억제제가 엑소좀 방출을 낮추고 결과적으로 화학 요법의 효과를 증가시키는데 효과적일 수 있음이 입증되었습니다 ( 참고 )
시스플라틴 (CisPt)에 대한 인간 종양 세포의 내성에서 세포 외 산증 및 나노 소포 (엑소좀) 방출의 중요성.
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24516610/
인간 종양 세포에 의한 CisPt 흡수가 낮은 pH 조건에 의해 현저하게 손상된다.
PPI 전처리는 CisPt의 세포 흡수를 증가시켜 세포 독성이 증가하게 된다.
암 및 종양 산성화의 pH : 최고의 치료 전략 자세한 내용을 읽어보십시오 .
사용 가능한 보충제
판테틴
-온라인에서 식품 보충제로 발견되는 판토텐산 (비타민 B5) 유도체
-판테틴은 배양된 피부 섬유 아세포에서 콜레스테롤 합성을 (80 %까지) 억제하고 총 지방산 합성을 억제 ( 참조 )
Cannabidiol (CBD)
-온라인에서 구할 수있는 Cannabis sativa에서 추출한 추출물은 엑소좀 방출을 차단할 수 있습니다.
-CBD는 5 µM에서 50 %까지 엑소좀 방출을 차단할 수 있다.
-암 세포주 (예 : 전립선, 유방암, 간암, 교모세포종)에서 엑소좀 방출을 선택적으로 억제할 수 있다 ( 참고 1, 참고 2 ).
결론
결론적으로 여기서 매우 중요한 두 가지 측면이 있습니다.
=종양에 의해 생성된 엑소좀은 종양 진행을 위한 주요 촉진제이며 일반적인 약물 및 보충제로 그 활동을 줄일 수 있습니다.
=엑소좀 제품을 억제하는 방법을 살펴보면 우리가 이미 암과의 싸움에서 매우 관련이 있다고 논의한 주요 전략과 약물이 엑소좀 억제로 이어진다는 것을 알게됩니다.
참고 문헌
거대 세포 세계의 작은 배우들 : 암에서 중요한 역할을 하는 세포 외 소포 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7589964/ 2020.10.
EV는 주변 세포뿐만 아니라 먼 세포에 대해서도 세포 간 통신을 보장하는데 중요한 생물학적 역할을 하는 정상 세포와 악성 세포 모두에서 방출되는 입자를 나타냅니다.
EV는 크기, 기원, 단백질 및 지질 조성이 다른 EV, 다포체 및 세포 사멸체로 분류됩니다.
이 EV는 세포의 병리학적 상태에서 중요한 역할을 하여 암세포의 모든 특징과 약물 치료에 대한 내성을 조절하여 암 관리에서 이러한 개체의 잠재력을 강조합니다.
면역 반응을 유발하지 않고 수용 세포를 표적으로 하기 위한 다양한 RNA 종, DNA 및 단백질과 같은 다양한 활성 생체 분자를 운반하는 EV 기능은 암과 같은 복잡한 질병의 단점을 극복할 수 있는 치료제로 사용할 수 있는 귀중한 생물학적 개체로 만들었습니다.
저산소성 세포에서 파생된 작은 세포 외 소포의 뚜렷한 화물과 암세포에 미치는 영향 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7404308/
저산소증은 고형 종양의 일반적인 특징이며 공격성, 전이 및 불량한 결과와 관련이 있습니다.
저산소 상태의 암세포는 대사의 변화를 겪고 암세포와 종양 미세 환경의 세포 사이에 강렬한 혼선이 있습니다.
이 누화는 단백질, mRNA, ncRNA 및 기타 생물학적 분자의 화물을 운반하는 엑소좀 및 미세 소포를 포함하는 작은 세포 외 소포 (sEV, 직경 30 ~ 200nm)에 의해 촉진됩니다.
저산소증은 sEV의 분비를 증가시키는 것으로 알려져 있으며 화물 구성에 영향을 미칩니다.
이 sEV 매개 누화는 궁극적으로 근위 종양 미세 환경뿐만 아니라 먼 미래의 전이성 부위에서도 다양한 생물학적 효과로 이어집니다.
암 치료 저항의 매개체로서의 종양 미세 환경의 엑소좀
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6397467/
엑소좀은 유전 물질, 단백질 및 지질을 포함하는 작은 세포 외 소포입니다.
이들은 암세포와 종양 미세 환경 (TME)을 구성하는 주변 세포 사이의 강력한 신호 분자 역할을합니다.
종양 및 간질 세포에서 유래된 엑소좀은 암 진행의 모든 단계와 관련이 있으며 치료 저항성에 중요한 역할을 합니다.
또한, 세포-세포 통신의 매개체로서의 특성으로 인해 TME 의존적 치료 저항성에 필수적입니다.
이 리뷰에서는 현재 엑소좀 분리 및 프로파일링 기술과 TME 상호 작용 및 치료 저항에서의 역할에 대해 논의합니다.
우리는 또한 바이오 마커, 직접 치료 표적 및 공학적 나노 캐리어로서 두 엑소좀의 새로운 임상 응용을 탐구합니다.
TME를 완전히 이해하려면 엑소좀과 그 화물에 대한 신중한 조사가 중요합니다.
엑소좀 : 암 면역 요법을 위한 생물학적 보균자 및 유망한 도구
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7565712/
대식세포에 의해 분비된 미세 소포는 침입 강화 microRNA를 유방암 세포로 셔틀 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3190352/
종양-간질 상호 작용 : 암 전이에서 Wnt- 평면 세포 극성 신호 전달의 강력한 조절자로서 섬유 아세포 비밀 엑소좀 공개
https://cancerres.aacrjournals.org/content/73/23/6843
Exosomes에 의한 전이성 틈새 준비의 CD44v6 의존성
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2745675/
암 전이의 세포 외 소포 : 치료 표적 및 물질로서의 잠재력
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7352700/
암 관련 사망의 대부분은 명백한 치료 후 수년에서 수십 년 동안 발생하는 원발성 종양의 전이로 인한 것입니다.
그러나 암 전이를 효과적으로 예방하거나 치료하는 것은 어렵습니다.
최근 연구에 따르면 암세포와 주변 세포 사이의 통신은 암의 진행과 전이를 가능하게합니다.
포괄적인 용어 "세포 외 소포"(EV)는 외부 세포로 분비되는 지질 이중층 소포를 설명합니다.
EV는 잘 확립된 세포 간 통신의 매개체입니다.
EV는 단백질과 마이크로 RNA (miRNA)를 포함한 RNA와 같은 생리 활성 분자를 국소 및 먼 미세 환경의 암과 다양한 세포간에 전달하여 암 진행 및 전이에 참여합니다.
임상적으로 진단 바이오 마커, 치료 표적, 또는 항암 약물 전달 수단이 고유한 생물학적 및 병태 생리학적 특성의 결과로 강조 되었음에도 불구하고. 암 치료에서 EV의 잠재적인 치료 효과가 빠르게 나타나고 있으며 새롭고 중요한 연구 영역을 나타냅니다.
Exosomal TGF-β1은 위암의 림프 전이와 상관 관계가 있습니다
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29218244/
엑소좀, 세포 간 통신, 종양 미세 환경 및 암 면역 요법에서의 생물 발생 및 역할 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6313856/
엑소좀은 숙주 세포의 분자 구성 성분을 포함하는 직경 30 ~ 150nm 범위의 세포 외 소포입니다.
그들은 면역 세포에서 종양 세포에 이르기까지 다양한 유형의 세포에서 방출되며 세포 간 통신에 중요한 역할을합니다.
엑소좀은 숙주 세포를 변경하여 조작할 수 있으며 특정 약물, 단백질, DNA 및 RNA 종과 같은 관심 제품으로 로드할 수 있습니다.
작은 크기와 지질 이중층의 독특한 구성으로 인해, 엑소좀은 수용 세포의 병태 생리학적 조건을 변경하는 다양한 세포 유형에 도달할 수 있습니다.
엑소좀이 면역 체계를 조절하고 암 진행에 중요한 역할을 할 수있는 매개체로 사용된다는 증거가 증가하고 있습니다.
종양과 면역계 세포 사이의 교차 소통은 여러 암 유형에 대한 다양한 면역 치료 접근법에서 주목을 받고 있습니다.
활성화된 간 성상 세포의 엑소좀은 GLUT1 및 PKM2를 포함합니다 : 간 비실질 세포의 대사 전환에서 엑소좀의 역할 https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1096/fj.201802675R
Sulfisoxazole은 endothelin 수용체 A를 표적으로 하여 작은 세포 외 소포의 분비를 억제합니다 https://www.nature.com/articles/s41467-019-09387-4
Cannabidiol (CBD)은 암에서 Exosome 및 Microvesicle (EMV) 방출을위한 새로운 억제제입니다.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6099119/
암에서 엑소좀 억제제 발견의 발전
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/14756366.2020.1754814
세포 외 소포 및 바이러스 : 가까운 친척입니까?
https://www.pnas.org/content/113/33/9155
다니엘 사이트의 글을 정리한 것입니다.
www.cancertreatmentsresearch.com/exosomes-in-cancer/
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