이버멕틴의 항종양 효과 : 용량적 접근 , 다양한 기전, 혈장농도 5 μM = 경구 복용량 2 mg / kg

Ivermectin : 새로운 항암제로서의 다목적 구충제의 잠재적 용도 변경

알폰소 두에냐스-곤살레스와 맨디 후아레스-로드리게스

제출 날짜: 2021년 6월 5일 검토 날짜: 2021년 8월 5일 게시 날짜: 2021년 9월 1일

DOI: 10.5772/intechopen.99813

https://www.intechopen.com/chapters/78376

 

 

이버멕틴의 암 표적.

 

 1. 미토콘드리아 복합체 I 기능감소 = 이버멕틴(Ivermectin)은 세포의 ATP를 생성하기 위해 산소 소비율을 자극하는 산화적 인산화 경로의 전자 운동을 제한합니다. 

낮은 ATP 수준은 P-당단백질 펌프가 화학요법 약물을 밀어내지 못하는 것과 관련이 있습니다. 

동시에 Akt의 인산화 수준이 감소하여 미토콘드리아 생물 생성 과정에 영향을 미칩니다. 

또한, 미토콘드리아 기계의 변화는 DNA를 손상시키는 활성 산소종의 증가된 수준과 관련이 있습니다. 

 

2. Ivermectin은 RNA helicase NS3 및 DDX23의 기능을 제한하며, 둘 다 리보솜 생합성 및 전사 후 변형, mRNA 분해와 관련이 있습니다. 

DDX23은 miR-21의 프로모터로 작용하며, 이것은 종양 진행의 잘 알려진 자극제입니다. 

 

3. 암 진행 및 전이에 관여하는 WNT-TCF 경로는 Ivermectin에 의해 억제됩니다. 

실제로 이 화합물은 WNT-TCF 표적인 AXIN2, LGR5 및 ASCL2를 억제합니다. 

동시에 FILIP1L 신호를 보내는 WNT의 억제인자를 촉진합니다. 

두 효과 모두 WNT-TCF가 종양 억제인자 APC를 하향 조절하는 능력을 억제하고 전이성 사건에서 상피에서 중간엽으로의 전이를 위해 β-카테닌의 핵으로의 전위를 제한합니다. 

 

4. Ivermectin은 염화물 채널의 상향 조절에 의해 이온 전달 물질로 작용하여 세포 사멸 및 삼투 세포 사멸을 생성합니다. 

 

5. Ivermectin은 염증을 촉진하는 ATP 및 HMGB1이 풍부한 미세 환경을 자극하여 면역원성 세포 사멸을 유도합니다. 

이 약물은 또한 P2X 막 수용체, 특히 P2X4 및 P2X7에서 ATP 감수성과 칼슘 신호를 증가시켜 ATP 의존성 면역 반응을 유도합니다. 

 

6. 이버멕틴은 키나제 PAK1의 폴리유비퀴틴화를 촉진하여 프로테아좀에서 분해되도록 합니다. 

결함이 있는 PAK1은 차례로 Akt/mTOR 경로를 억제합니다. 

동시에 Ivermectin은 autophagy의 유도와 관련된 Beclin1과 Atg5의 발현을 자극합니다. 

특히 Beclin1은 양성자가포식 조절인자 Atg14L과 Vps34의 발현을 증가시키고 Bcl-2의 세포사멸의 음성조절인자를 감소시킨다. 함께 이것은 autophagy와 apoptosis를 생성합니다. 

 

7,8. Ivermectin은 ca. 특히 P2X4 및 P2X7은 ATP 의존성 면역 반응을 유도합니다. 

 

 

Ivermectin은 다양한 유형의 암에서 항종양 효과를 입증했습니다. 

보고된 작용 기전 중 이버멕틴은 1) 미토콘드리아 I 복합체, 다제내성 단백질(MDR), 2) RNA 헬리카제, 3) WNT-TCF 경로, 4) 염화물 채널 수용체, 5) ATP- 및 HMGB1을 통한 면역원성 세포 사멸, 6) PAK-1, 7,8) 줄기 세포의 후성 유전적 서명 및 자가 재생등에 영향을 미칩니다.

 

전임상 테스트에서 세포 성장 억제, 다양한 암세포주에서 세포자멸사 유도 및 쥐 모델에서 항종양 효과가 입증되었습니다.

그만큼 시험관 내 항종양 효과는 5μM(0.01-100μM)의 중앙 농도에서 관찰되며, 이는 인간의 약동학 데이터에 따라 임상적으로 달성할 수 있습니다. 

 

난소암, 유방암, 간암, 자궁경부암, 교모세포종, 백혈병과 전립선암, 결장암과 폐암에 관한 시험관 내 데이터가 본문에 있습니다. 과거 글에서도 많이 인용되었기에 생략합니다.

 

이버멕틴과 각종 암에 대한 효과 종합 정리편

https://health-tumor.tistory.com/17

(종합편) 이버멕틴이 효과 있는 각종 암에 관한 자료 (종합편)

 

 

이버멕틴의  동물 데이터의 항종양 효과

다양한 쥐 모델에서 이버멕틴은  5 mg/kg의 중앙값에서 강력한 항종양 효과를 갖는 것으로 일관되게 나타났습니다.

 

교모세포종 이종 이식 모델에서 40mg/kg의 복강내 이버멕틴 처리로 상당한 종양 억제가 나타났습니다.

3mg/kg의 이버멕틴을 사용한 별도의 연구에서는 종양 크기가 50% 감소한 것으로 나타났고 10mg/kg에서 종양이 거의 완전히 퇴행했습니다. 

대조군에 비해 이버멕틴 처리 동물에서 신경교종 세포 증식이 감소되었음을 확인했습니다[ 17 ].

 

인간 전이성 폐 기관지 폐포 암종 세포와 결장직장 선암종 세포를 사용한 동물 모델에서 매일 사이클로덱스트린 접합 이버멕틴 10mg/kg 복강내 주사로 종양 성장이 거의 50% 감소하고 폐암 WNT-TCF 시그니처가 억제되고 p21 수준이 증가하는 것으로 밝혀졌습니다[ 13 ].

 

유방암 모델에서 이버멕틴으로 처리한 경우 대조군에 비해 성장이 더디고 대조군 종양의 크기와 무게는 ivermectin으로 처리한 종양보다 거시적으로 더 컸다[ 15 ]. 

또 다른 유방암 연구에서는 3 mg/kg의 이버멕틴을 투여하였고 대조군과 비교했을 때 연구 동물의 체중이나 행동의 변화 없이 치료는 종양 크기를 60% 이상 감소시켰습니다. [ 22]. 

 

최근에 5 mg/kg 용량의 이버멕틴이 4 T1 뮤린 종양 모델에서 다수의 종양내 CDA4+ 및 CD8+ T 세포와 함께 면역원성 세포 사멸 특징을 유도한다는 것이 입증되었습니다.

따라서 이버멕틴은 차가운 종양을 뜨거운 종양으로 바꾸어 체크포인트 억제제인 ​​니볼루맙(nivolumab)과 뚜렷한 시너지 효과를 일으켜 주요 항종양 효과와 가장 중요한 보호 면역을 유도합니다[ 26 ].

 

백혈병의 경우 이버멕틴 3mg/kg(인간 등가 용량 0.240 mg/Kg) 처리된  마우스는 기관 독성의 어떠한 총체적 징후 없이 종양 부담이 최대 70% 감소했으며 치료는 OCI-AML2 이종이식편에서 세포자멸사를 증가시켰습니다[ 18 ]. 

 

대부분의 생체 내 연구에서 3-10 mg/Kg 범위의 이버멕틴 용량의 항종양 효과를 평가한다는 점에 유의해야 합니다.  이 마우스 용량은 임상적으로 달성 가능한 0.240 ~ 0.810 mg/kg 인간 용량으로 해석됩니다[ 27 ].

 

 

이버멕틴에 대한 임상 경험

이버멕틴의 임상 연구는 매우 부족한데 그 중에서 난치성 및 과도하게 사전 치료된 급성 골수아구성 백혈병 (acute myeloblastyic leukemia) 을 가진 3명의 어린이에 대한 증례 보고가 있습니다. 

 

세 가지 경우에서 이버멕틴은 단독으로 또는 Ara-C와 함께 1mg/Kg이 사용되었습니다. 

Ara-C : 시토신 아라비노사이드, 시타라빈, 급성 백혈병에 사용되는 화학요법제.

 

그들 중 2명은 지속성 안정 질환으로 임상적 개선을 보였고, 2명은 완전한 혈액학적 반응을 보였습니다. 

이버멕틴만 투여받은 세 번째 환자는 반응이 없었습니다. 

 

일화적이긴 하지만 이러한 데이터는 이버멕틴이 권장 용량인 0.200mg/Kg의 5배 더 높은 용량으로 안전하게 투여될 수 있으며 세포독성과 결합된 효능을 보여줄 수 있음을 보여줍니다.[ 28 ].

 

 

구충제로서의 이버멕틴의 사용

구충제로서의 이버멕틴 요법의 용량과 일정은 다양하지만 사람 용량은 0.15~0.4mg/Kg 범위 내에서 승인된 적응증에 대해 표준화되었습니다. 

 

최근에는 기생충약으로서 이버멕틴의 더 높은 혈장 수준을 달성하기 위해  0.4 mg/Kg 이상의 용량이 평가되었는데 54명의 건강한 성인 지원자에게 18mg 및 36mg의 고정 요법의 안전성을 평가하기 위해 18mg의 이버멕틴 정제를 사용한 약동학 시험입니다[ 40]. 

 

다양한 적응증에 대한 이러한 임상 시험의 기술 분석에서도 표준(최대 0.4mg/kg)과 고용량의 이버멕틴(0.4-0.7mg/kg, 0.6mg/kg, 0.8 mg/kg)간에 이상 반응의 심각성에 차이가 없음을 보여주었습니다.

 

한 시험에서만 사상충증을 치료하기 위한 시험에서 고용량 그룹에서 일시적인 시야 흐림, 눈의 가려움 또는 통증, 색각이상증과 같은 일시적이고 경증에서 중등도의 주관적 안구 현상이 증가하는 것으로 나타났습니다. 

 

한편, 생명을 위협하는 것으로 기술된 심각한 이상반응은 4건의 연구 중 1건에서만 보고되었으며, 표준 용량에서 1건의 아나필락시스가 1건의 사례 및 고용량 투여군에서 약물-약물 상호작용으로 인한 QTc 연장의 1건의 사례가 보고되었다. [41 ]. 

이 작은 메타 분석의 결과는 더 높은 용량의 이버멕틴이 상대적으로 안전함을 시사합니다.

 

 

항바이러스제로서의 이버멕틴의 잠재력

Ivermectin은 시험관 내 그리고 생체 내에서 바이러스에 대한 항바이러스 활성을 나타냅니다.

항바이러스 활성은 karyopherin α/β-1 heterodimerization으로 알려진 포유류 숙주 임포틴에 의해 촉진되는 바이러스 단백질의 핵 전위 억제와 관련이 있는 것으로 생각됩니다[ 42 ]. 

이버멕틴이 현재 COVID-19 대유행에서 치료제로 테스트된 것은 부분적으로 이를 기반으로 합니다. 

 

629명의 COVID-19 환자를 대상으로 한 관찰 연구에 따르면 이버멕틴을 추가하면 대조군에 비해 유의한 임상 개선이 나타났습니다(OR=1.98, 95% CI: 1.11 - 3.53, p=0.02) [ 43]. 

그러나 저자는 근거의 질이 낮기 때문에 분석 해석에 주의를 기울였으며 분석에 포함된 임상 시험 중 하나가 이후에 철회되었다는 점에 유의해야 합니다. 

 

한편, COVID-19에 대해 이버멕틴을 평가하는 여러 무작위 연구들이 최근 발표되었습니다. 

이란의 한 시험에서 이버멕틴 0.2mg/Kg 단일 용량이 코로나19 증상이 있는 환자에서 내약성이 우수했으며, 코로나19와 관련된 호흡곤란, 기침 및 림프구 감소증이 유의하게 개선된 것으로 나타났습니다[ 44 ]. 

 

다른 2건의 무작위 시험에서 바이러스 제거 시간이 통계적으로 단축되었습니다. 

이 두 시험에서는 5일 동안 매일 고정된 12mg의 이버멕틴[ 45 ] 과 입원 시 1회 0.1, 0.2 및 0.4mg/Kg의 이버멕틴을 사용했습니다. [46 ]. 

이들은 저평가된 시험이었으므로 다양한 COVID-19 임상 시나리오에서 이버멕틴의 임상적 유용성을 확인하기 위해서는 추가 증거가 여전히 필요합니다.

 

 

이버멕틴의 다른 용도

Ivermectin은 γ-aminobutyric acid(GABA) 수용체에 대해 가능한 작용성 생리활성을 가지고 있으며[ 47 ] 척수 손상으로 인한 심한 경직이 있는 환자에게 1.6 mg/Kg의 용량을  주 2회 12주간 피하 주사하는 것이 전제였습니다.

환자는 연축 점수가 감소했으며, 이는 이버멕틴이 이 고용량에서 부작용 없이 척추의 경직을 감소시킬 수 있음을 시사합니다[ 48 ].

 

 

암 치료제로서의 이버멕틴의 약동학 및 용량 고려사항

이버멕틴은 지용성 화합물로 경구투여 후 4~5시간 후에 최고농도에 도달하며 반감기는 약 19시간이다. 

체내에서 시토크롬 P-4503A4에 의해 인간 간 마이크로솜에서 광범위하게 대사되어 적어도 10개의 대사 산물로 전환되며, 대부분은 수산화 및 탈메틸화된 유도체입니다.

 

배설은 주로 대변을 통해 이루어지며 1%만이 소변으로 배설됩니다[ 49 ]. 

0.150 mg/kg의 Ivermectin을 투여한 건강한 개인과 사상충증에 감염된 환자에서 흡수, 분포, 대사 및 배설과 같은 약동학적 매개변수의 유의한 변동성은 관찰되지 않았습니다[ 49 ].

 

인간 사용을 위한 구충제로서 이버멕틴의 치료 용량은 0.1 ~ 0.4mg/kg[ 4 , 5 , 6 , 7 ]이며, AUC는 1,444㎍/h/mL입니다. 

1.65μM의 혈장 농도로 해석되는 이 약물 노출은 종양 세포를 억제하는데 필요한 것으로 밝혀진 5μM 이상의 농도보다 적습니다.

 

시험관 내 건강한 지원자를 대상으로 한 1상 약동학 연구에서 AUC가 4,547μg/h/mL인 최대 2mg/Kg의 용량이 5μM의 혈장 농도로 변환될 수 있음이 입증되었습니다[ 50 ].

암 치료를 위한 용량은 2 mg/kg 이상이어야 합니다.

=> 이 논문에서 말하는것. 느낌적으로 너무나 과도한 용량인데 추가 연구나 다른 연구를 참고해야할 것 같습니다.

 

혈장농도  5 μM  = 경구 복용량 2 mg / kg