이버멕틴은 간세포 암종에서 소라페닙 효과를 상승시킨다

이버멕틴은 여러 발암성 경로를 표적으로 하여 간세포 암종에서 소라페닙을 상승시킵니다. 2022년 6월.

https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/prp2.954

 

이버멕틴은  HCC 세포의 성장, 생존, 이동 및 고정 독립적인 콜로니 형성을 억제한다는 것을 보여줍니다. 

이는 여러 필수 발암성 경로를 억제함으로써 시험관 내 및 생체 내에서 소라페닙과 상승적으로 작용합니다. 

중요하게도, HCC에서 이버멕틴의 유효 용량은 마우스에서 독성을 일으키지 않고 임상적으로 달성할 수 있습니다.

 

Ivermectin은 sorafenib의 생체 내 효능을 크게 증가시킵니다.  

 

여러 유형의 암을 테스트 했을때 이버멕틴에 가장 민감한 라인의 IC50은 ~5μM임을 발견했습니다 .[ 17 ]

간세포암종에서 이버멕틴의 IC 50 농도는 ~2.5~5μM이며, 이는 간세포암종이 다른 암에 비해 이버멕틴에 더 민감함을 시사합니다.

 

인간의 경우 이버멕틴 2mg/kg의 용량은 혈장내에서  5.2μM 수준이며  [ 27 ] 이는 간세포암종에서 이버멕틴의 유효 용량이 임상적으로 도달할 수 있음을 시사합니다. 

 

이 연구에서는 이버멕틴의 항이동 효과, 즉 전이 억제 능력을 확인하였는데 2.5~10μM 범위의 농도에서 이버멕틴이 HCC 이동을 최대 50%까지 감소시키는 것을 발견했습니다.

 

간세포암종은 줄기세포와 유사한 특징을 가지고 있는데 이버멕틴은 암 줄기 유사세포의 억제제이고 암 줄기세포 형성을 제한한다는 것을 입증하는 다양한 보고서가 있습니다.[ 13 , 29 ]

 

이종이식 마우스 모델을 사용하여 이버멕틴이 HCC 성장을 유의하게 억제함을 추가로 입증했으며 동물 모델에 사용된 이버멕틴의 용량은 사람의 경우 0.7~1.4mg/kg에 해당했으며, 이는 사람에게 안전하게 사용되는 최고 용량보다 낮은 용량입니다. [ 27 ]

 

지속적인 고용량 이버멕틴은 환자에게 안전한 것으로 보입니다.[ 30 ]

이것은 이버멕틴 처리된 마우스에서 독성 징후가 관찰되지 않았다는 우리의 발견과 일치합니다.

 

이버멕틴은 도세탁셀, 사이클로포스파미드 및 타목시펜과 같은 항암제의 효능을 증가시키는 것으로 나타났습니다.[ 17 ]

 

우리의 메커니즘 연구는 감소된 p-mTOR, p-STAT3 및 STAT3 매개 유전자의 발현에 의해 나타난 바와 같이 이버멕틴이 HCC에서 mTOR/STAT3 경로를 억제한다는 것을 입증했습니다.

Kim 과 Liu 등은 STAT3와 mTOR를 각각 이버멕틴의 표적으로 식별했습니다.[ 10 , 29 ]

 

 

Nanog, Sox2 및 Oct4는 배아 줄기 세포와 암 줄기 세포 유사 세포 모두에서 발현되는 3가지 기본 전사인자로 다능성과 자가 재생 특성을 유지합니다.[ 22 ]

줄기 세포 마커 Nanog/Sox2/Oct4의 감소된 mRNA 및 단백질 수준에 대한 우리의 발견은 암 줄기 세포에 대한 이버멕틴의 억제 효과를 지원합니다.[ 13 , 29 ]

 

또한, 이버멕틴은 증가된 E-카드헤린 및 감소된 비멘틴, 달팽이 및 민달팽이에 의해 나타난 바와 같이 EMT를 감소시켰으며, 이는 이버멕틴 처리된 HCC 세포에서 관찰된 감소된 이동과 상관관계가 있었습니다. 

 

PAK1, NS3 DDX23 헬리카제, Akt/mTOR 경로, WNT/TCF 경로 및 P2X7/P2X7 수용체의 억제를 포함하여 이버멕틴의 항암 활성의 다양한 메커니즘이 보고되었습니다.[ 7 ]

우리의 작업은 이버멕틴의 표적 목록에 mTOR/STAT3 경로, EMT 및 Nanog/Sox2/Oct4를 추가합니다.

 

결론적으로, 이버멕틴이 여러 발암성 경로를 표적화함으로써 시험관내 및 생체내 HCC에 대해 효과적임을 처음으로 보고하며 이버멕틴과 소라페닙 조합은 진행성 HCC 치료에 있어 매력적인 무기가 될수 있습니다.