암 면역 요법에서 천연물의 새로운 역할

암 면역 요법

=명백한 효능과 낮은 부작용으로 인해 수술, 방사선, 화학요법에 이어 제4의 항종양 치료법으로 간주된다.

=유기체의 면역방어 시스템을 활성화하거나 면역반응을 조절하여 종양 성장을 억제하고 예방한다.

=현재까지 FDA 승인된 면역관문억제제 7종, 입양면역세포 면역치료제 2종, 항암치료용 암백신 4종 등이 있다.

 

 

Hot tumor and Cold tumor

암 면역요법에서 면역반응을 유발할 가능성이 없는 경우를 cold tumor라 하고 면역체계에 민감한 반응을

나타내는 경우를 hot tumor이라 한다.

 

hot tumor : 전이성 흑색종, 요로상피암, 전립선암 =종양특이적 항원이 있어 비교적 잘되는 암종

cold tumor : 삼중음성유방암, 결장직장암, 폐암 =면역치료가 잘 안되는 암종

그러나 천연물을 이용하면 cold tumor를 hot한 tumor로 변신시킬수가 있다.

 

 

종양 면역 억제 미세 환경

=종양이 면역체계와 암 면역 요법으로부터 인지 및 공격을 피하도록 돕는 핵심적인 환경.

=면역탈출에서 종양세포를 돕고 심지어 성장을 촉진한다.

=천연물 성분은 종양 면역 억제 미세 환경을 역전시켜 암 면역 요법과 결합하여 상당한 효과를 낼수 있다.

=이런 천연물이 암백신, 면역 체크 포인트 억제제 및 입양 면역 세포 요법을 포함한 암 면역요법에 효과가 있다.

 

불량한 면역원성

=면역계에 의한 종양 세포 제거의 가장 중요한 기초는 충분한 면역원성.

=주로 종양 세포 표면에서 발현하는 종양 특이적 항원(TSA)의 수에 의존.

=TSA는 일반적으로 종양 특이적 돌연변이에 의해 유도됨.

 

=항원 돌연변이의 부족은 종양 세포에 대한 T 세포의 인식 부족을 유발한다.

=항원 돌연변이의 결여 또는 항원 제시 과정의 변경은 T 세포 기반 암 면역 요법의 "비표적" 효과를 초래.

 

더욱이, 종양 세포는 또한 TSA 제시 절차의 일부 요소를 변경함으로써 주요 조직 적합성 복합체 클래스(MHC)의 제한에 의해 종양 세포 표면으로의 TSA 제시 과정을 방지할 수 있다.

항원 처리(TAP), 베타-2-마이크로글로불린(B2M) 또는 MHC39와 관련된 프로테아좀 및 수송체를 포함합니다.

면역학적 체크포인트

=Teffs가 종양 세포를 인식하고 결합할 수 있지만 종양 세포는 여전히 ICT를 활용하여 Teffs의 공격을 피할 수 있다.

=ICT는 Teffs의 기능을 방해하는 종양 세포의 또 다른 중요한 측면.

 

=세포독성 T 림프구 항원-4(CTLA-4) : 최초로 탐색된 면역학적 체크포인트, Teffs 반응의 "브레이크"로 명명되었다.

=PD-1 및 PD-L1도 종양 세포에 대한 Teff의 활성을 억제할 수 있다.

=종양 세포에서 PD-L1 과발현은 면역요법에 반응을 안할 수 있다. 

 

=T세포 면역글로불린, 뮤신-도메인 함유-3(TIM-3) 등 면역 체크 포인트의 수가 증가하고 있으며, B- 및 T-림프구 감쇠기(BTLA) 및 킬러-세포 면역글로불린-유사 수용체(KIR)가 최근에 보고되었다.

 

면역억제 세포 및 인자

=열악한 면역원성과 ICT의 억제 외에도 면역억제 세포와 인자는 암 면역치료의 효율성을 제한한다.

=면역억제 세포는 주로 종양 관련 대식세포(TAM), 골수 유래 억제 세포(MDSC), 조절 T 세포(Treg), 수지상 세포(DC), 자연 살해 T 세포(NKT), 비만 세포 및 종양 침입 림프구로 구성된다.

 

=이들 세포는 IL-10, PGE2 및 TGF-β와 같은 면역억제 인자의 분비를 통해 면역억제 네트워크를 엮을 수 있다.

=게다가, TME의 일부 화합물은  H + , NO 및 폴리아민 옥사이드와 같은 면역억제를 유도할 수 있다 .

 

=종양 세포는 H + , NO, 콘드로이틴 설페이트 및 산화된 폴리아민의 분비를 통해 비만 세포의 비 탈과립 모드를 유도할 수 있다. 그리고 이 모드는 비만 세포가 종양의 성장을 촉진하고 면역 억제를 유도하도록 할수 있다. 

 

=또한 비만세포에서 분비되는 히스타민, TGF-β 및 IL-10은 Teff의 활성을 억제한다.

=비만세포는 또한 PGE2를 분비하여 DC의 이동과 기능에 영향을 미쳐 종양의 면역 억제를 간접적으로 향상시킬수 있다.

 

=또한 종양의 MDSC는 TGF-β 와 IL-10을 분비하여 Teffs의 활성을 억제한다.

=더욱이, 종양 세포는 또한 대식세포 유래 케모카인인 C–C 모티브 케모카인 22(CCL22)를 분비하여 단핵구를 종양으로 모집하고 이러한 단핵구는 최종적으로 면역억제 인자 조건에서 TAM으로 분화한다.

 

=TAM은 또한 고형 종양의 중요한 부분이며 비악성 세포의 거의 40%가 일종의 종양에 있는 TAM이다.

=이러한 세포는 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 갈렉틴-1, 강글리오사이드 , TGF-β , PGE2 및 IL-10 을 포함한 종양 유래 사이토카인의 기능하에 M2 면역억제 표현형으로 변형된다.

 

=한편, IL-10, TGF-β 및 VEGF는 DC의 항원 제시 과정을 억제한다.

=그런 다음 IL-10은 면역 관용을 유지하는 핵심 요소인 Treg를 모집할 수 있으며 Treg는 TGF-β59를 분비하는 것과 같은 여러 가지 방법을 통해 Teffs 림프구 용해를 유도한다.

=또한 TME 내의 NKT에서 분비되는 IL-13은 TGF-β 의 분비를 촉진하여 Teffs의 기능을 억제한다 .

 

위에서 언급한 바와 같이, 종양 면역억제 미세환경은 종양 세포가 면역계, 특히 Teff에 대한 인식 및 공격으로부터 탈출하도록 돕는 종양 부위 내의 복잡한 네트워크라고 결론지을 수 있다. 

따라서 이 독특한 미세환경을 개조하고 Teffs의 기능을 재활성화하는 효과적인 약제를 찾는 것이 암 면역 요법의 핵심 요소가 된다.

 

천연물은 적응증을 확대하고 암 백신의 효율성을 향상시킵니다.

1 . 천연물은 면역원성 세포사(ICD) 효과를 유도하여 종양 면역원성을 향상시킵니다.

2 . 천연물은 보조제로서 암 백신의 치료 효과를 향상시킵니다.

 

천연물은 면역 체크 포인트 억제제의 치료 효과를 향상시킵니다.

1 . 천연물은 PD-1 및 PD-L1의 발현을 억제하고 면역 억제를 역전시킵니다.

2 . 천연물과 항PD-1 / PD-L1 항체의 조합

천연물은 입양 세포 면역에 민감합니다.

나노 약물전달 시스템은 암 면역요법에서 천연물의 치료 결과를 향상시킨다.

 

종양세포의 하이재킹과 천연물의 잇점

종양 세포는 면역 체계와 관련된 일부 신호 전달 경로를 "하이재킹"(상향 혹은 하향 조절)하여 면역 억제를 유도한다.

따라서 이러한 경로를 정상 수준으로 조절할 수 있는 약제는 면역 억제를 역전시키고 암 면역 요법을 민감하게 만든다.

천연 제품이 그러한 대리인이다. 

일부 천연물은 두 가지 이상의 암 면역 요법에 감작시킬 수도 있다.

 

이 검토에서 언급된 대부분은 FDA의 승인을 받았으며 비용이 훨씬 저렴하다. 중요한 것은 천연물이 항바이러스, 항박테리아, 항염, 항진균, 항암과 같은 다른 기능을 갖고 있다는 점. 이러한 기능은 항종양 치료에 더욱 도움이 될수 있다.

또한 낮은 용해도, 낮은 생체 이용률 및 낮은 종양 표적화와 같은 천연 제품의 부족을 극복하기 위해 나노 기술을 사용하는 방법을 조사한 여러 연구가 있다. 나노 기술은 천연물을 암 면역 요법의 더 나은 증감제가 될것이다.

 

 

암 백신, 면역 체크 포인트 억제제 및 입양 세포 전달 요법을 포함하여 암 면역 요법을 개선하는 천연물 목록

범주원천천연물과민성 면역 요법의 요점참조

범주	source	쳔연성분	면역요법의 point	참고
사포닌	Ginseng	진세노사이드 Rg3	•트리거 "ICD" 효과 •PD-L1의 발현을 하향 조절	74,  141,  142
		진세노사이드 Rg1	•NF-κB 경로를 통한 암 DC 기반 백신의 항암 효과 강화	97
		진세노사이드 Rk1	•NF-κB 경로를 통한 PD-L1 발현 하향 조절	140
	Astragalus	황기 사포닌	•암 단백질 기반 백신의 항암 효과 강화	96
	Quillaja saponaria Molina	QS-21	•암 백신의 항암 효과 강화	165
	Crocus sativus corme	CS5	•암 단백질 기반 백신의 항암 효과 강화	95
	Anemone flaccida	아네모네 플라시다 사포닌	•STAT3 경로를 통해 PD-1 및 PD-L1의 발현을 하향 조절	125
	Panax ginseng	사포게닌	•STAT3 경로를 통해 PD-1 및 PD-L1의 발현을 하향 조절	136
	Acacia concinna	디오스게닌	•항PD-1항체(CD279, BP0146)의 항암효과 강화	151
다당류	Dioscorea	디오스크로레아 다당류	•암 DNA 백신의 항암 효과 강화	104
	Astragalus membranaceus	황기 다당류	•황기 다당체로 암 DC 기반 백신의 항암 효과 강화	106
	codonopsis pilosulae	코도놉시스 다당류	•Codonopsis polysaccharide로 암 DC 기반 백신의 항암 효과 향상	106
	바질 Basil	바질 다당류	•암 DC 기반 백신의 항암 효과 강화	108
	영지종 Ganodema	영지 다당류	•암 백신의 항암 효과 강화 •STAT3 경로를 통해 PD-1 및 PD-L1의 발현을 하향 조절	109
	Dendrobium officinale	Dendrobium officinale 다당류	•STAT3 경로를 통해 PD-1 및 PD-L1의 발현을 하향 조절	126
	동충하초 Cordyceps militaris	CMPB90-1	•NF-κB 경로를 통한 PD-L1 발현 하향 조절	143
	Hedyotis diffusa	Hedyotis diffusa 다당류	•입양 CIK 세포 면역 요법의 항암 효과 강화	157
플라보노이드	양파 Onion	케르세틴	•"ICD" 효과 트리거(1:4 비율의 알란토락톤 사용)	76
	H. Diffusa Wild	루틴	•암 펩타이드 기반 백신의 항암 효과 강화	114
	Fruits	프로시아니딘	•암 펩타이드 기반 백신의 항암 효과 강화	115
	Pomelo	나린제닌	•암 백신의 항암 효과 강화	116
	Silybum marianum (L.) Gaertn.	실리비닌	•JAK-STAT 경로를 통한 PD-L1 발현 하향 조절	134
	Scutellaria baicalensis	바이칼레인, 바이칼린	•JAK-STAT 경로를 통한 PD-L1 발현 하향 조절	135
	셀러리 Celery	아피게닌	•JAK-STAT 경로를 통한 PD-L1 발현 하향 조절	138
	오렌지 껍질	헤스페리딘	•NF- κ B 경로 를 통한 PD-L1 발현 하향 조절	145
	칡뿌리 Kudzu root	푸에라린	•CAF 조절을 통한 항PD-L1 항체의 치료 결과 향상	165
기타	칠레고추 Chili pepper	캡사이신	•트리거 "ICD" 효과	68
	포도	레스베라트롤	•트리거 "ICD" 효과	75
	생강	커큐민	•암 펩타이드 기반 백신의 항암 효과 강화 •입양 T 세포 면역 요법의 항암 효과 강화	101 , 158
		6-진저롤	•입양 T 세포 면역 요법의 항암 효과 강화	161
	Inula racemosa	알란토락톤	•"ICD" 효과 유발(퀘르세틴을 1:4 비율로 사용)	76
	Lithospermum erythrothizon	시코닌 Shikonin	•트리거 "ICD" 효과	79
	해양 홍조류	λ -카라기난	•암 펩타이드 기반 백신의 항암 효과 강화	166
	안토시아닌	데피니딘-3- O- 글루코시드(D3G) 시아니딘-3- O- 글루코시드(C3G)	•STAT3 경로를 통해 PD-1 및 PD-L1의 발현을 하향 조절	128
	Coptidis rhizomes	베르베린	•JAK-STAT 경로를 통한 PD-L1 발현 하향 조절	133
	Salvia miltiorrhiza	탄시논	•JAK-STAT 경로를 통한 PD-L1 발현 하향 조절	152
		크리토탄시논	•항PD-L1항체(클론 10F.9G2)의 항암효과 강화	152
	Sophora alopecuroides L.	SA-49	•PD-L1의 발현을 하향 조절	147
	Andrographis paniculata	안드로그라폴라이드	•항PD-1항체(CD279, BP0146)의 항암효과 강화	149
	해초 Seaweed	후코스 Fucose	•입양 T 세포 면역 요법의 효과 강화	159
	님 잎 Neem leaf	님 잎 당단백질	•입양 세포 면역 요법의 항암 효과 강화	160

 

 

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383521003105?fbclid=IwAR0BZg7c_Q9H-MC0nrYWzHx0SSO-grG0I7HN2ia8uu73PBszT6pqy3I4J5I 

Emerging role of natural products in cancer immunotherapy