니클로사마이드의 각종 암에 대한 효과

니클로사미드

​Niclosamide는 세계 보건기구 (WHO)에서 가장 중요한 약물중 하나로 등재된 FDA 승인 항기생충 약물입니다.

니클로사미드 치료는 포도당 흡수와 세포의 혐기성 대사를 억제할 수 있으며, 이는 종양 대사를 표적으로 하여 암세포에 대한 잠재적인 효과를 시사합니다.

니클로사미드로 유도된 항암 효과의 메커니즘은 Wnt / β-catenin, STAT3 및 NF-κB와 같은 여러 신호전달경로와 관련이 있을수 있으며, 이는 암 침범 및 전이에 기여합니다.​

 

약물의 안전성과 효능을 평가하기 위해 niclosamide의 2상 임상시험이 진행되었으며, 이 약물은 대장암 전이 환자에게 약물을 적용했습니다 (NCT02519582).

전립선암 (NCT02532114) (NCT03123978)의 치료를 위한 임상시험도 수행되었습니다.

그러나 니클로사미드의 낮은 수용해도 및 생체 이용률은 암 치료를 위한 추가 임상 개발을 방해했습니다.

니클로사미드의 전신 정맥 투여는 클리닉에서의 향후 적용을 개선할 수 있습니다.

 

 

암에서 Niclosamide의 작용 메커니즘 요약.

암	행동의 메커니즘	참고
위 암	Wnt / β-catenin 신호축의 억제
대장암	S100A4 유도 전이 형성을 억제
간 세포 암종	세포분열주기 37과 열 충격 단백질 90 사이의 상호 작용을 방해 Twist 매개 CD10 transactivation을 억제
갑상선암	이동과 침습을 억제
흑색종	STAT3 신호 전달의 억제
구강 편평 세포 암종	EMT, 이동 및 콜로니 형성을 억제
부신피질 암종	β-catenin downregulation Mitochondrial uncoupling	[9]
유방암	Wnt 공동 수용체 LRP6 분해 IL-6-JAK1-STAT3 경로 억제 Akt, ERK 및 Src 경로 억제 mTORC1 신호 전달 억제	[11] , [12] , [13] , [14] , [15] , [16]
대장암	Frizzled1, Dvl2, Wnt / β-catenin 경로 억제 S100A4 발현 억제 Notch 신호 억제	[23] , [24] , [25] , [26]
신경 교종	Wnt, Notch, mTOR 및 NF-κB 신호의 억제	[29]
머리와 목	STAT3 신호 전달의 억제	[31]
백혈병	Notch 신호 전달 및 NF-kappaB 경로의 억제 반응성 산소 종 (ROS) 유도 FOXM1 / β-catenin 하향 조절	[33] , [34] , [35]
폐암	STAT3 / Bcl2 / Bcl-XL 신호 전달 경로 ROS 및 c-Jun 활성화를 전리 방사선과 함께 억제 S100A4의 발현과 기능을 차단	[37] , [38] , [39]
골육종	c-Fos, c-Jun의 발현 억제. E2F1 및 c-Myc	[41]
난소암	Wnt / β-catenin의 억제 p53 경로에 결함이 있는 암을 표적 대사경로의 변경-난소 종양 개시 세포를 억제	[42] , [43] , [44] , [45]
전립선암	AR-V7 단백질 발현의 하향 조절 IL6-Stat3-AR 경로 억제 세포 내 산성화 유도	[50] , [51] , [52]
신장세포 암종	Wnt / β-catenin 신호 전달의 억제	[55]

 

 

 

위 암

-Niclosamide는 HGC-27, MKN-74 인간 위암 세포에서 활성 산소종의 생성과 Wnt / β-catenin 신호축의 억제를 통해 항 종양 활성을 발휘한다.

-Niclosamide 처리는 G0 / G1 단계에서 위암 세포주 유도 세포주기 정지의 용량 의존적 억제를 초래하고

-Cyclin-D1 및 ​​CDK4 수준, 중요 단백질을 하향 조절함으로써 농도 의존적 ​​방식으로 세포 사멸을 강하게 유도했다.

-Niclosamide가 세포 내 ROS 생성을 강화하고 미토콘드리아 막 잠재력을 파괴했다.

-또한, 니클로사미드 처리는 NF-KB, Bcl-2의 발현을 감소시키고 Bax 단백질의 발현을 증가시켰다.

-Niclosamide 처리는 β-catenin 매개 전사 활성과 하향 조절된 β-catenin 수준과 그 하류 단백질 cyclinD1, CDK-4, 및 c-myc 발현은 또한 HGC-27 세포에서 Wnt 및 Akt / mTOR 신호 전달의 공통 노드 인 Akt 인산화를 방해했다.

-Niclosamide가 위암 관리를 위한 유망한 치료제가 될 수 있다.

 

 

 

대장암(결장암)

-칼슘 결합 단백질인 S100A4는 대장암에서 전이 형성을 촉진하는 것과 관련이 있다.

-대장암 세포주 (HCT116, SW620, LS174T, SW480 및 DLD-1)를 1μM 니클로사미드로 처리.

-S100A4 mRNA 및 단백질 발현 감소, 세포 이동 억제, 침입, 증식 및 콜로니 형성이 시험관 내 니클로사미드 처리된 대장 암 세포에서 관찰되었다.

-니클로사미드는 대장암 마우스 모델에서 S100A4 유도 전이 형성을 억제하고 치료 가능성이 있다.

 

 

골육종

-골육종 (OS)은 폐 전이의 경향이 높은 가장 흔한 뼈의 원발성 악성 종양

-Niclosamide는 세포 아폽토시스를 유도하고 OS 세포에서 세포주기 진행을 억제.

-OS 세포의 E2F1 및 c-Myc는 니클로사미드에 의해 효과적으로 억제됩니다. (다중신호경로를 표적으로 한다)

-니클로사미드는 인간 골육종 세포의 마우스 이종이식 종양모델에서 종양 성장을 효과적으로 억제하는 것으로 나타남.

-니클로사미드가 다중 신호 전달 경로를 표적으로 하여 OS 세포에서 항암 활성을 발휘할 수 있음을 강력하게 시사.

 

 

비소세포 폐암 (NSCLC) 

-S100A4는 비소세포성 폐암 침범을 유도하고 불량한 예후와 연관되며 니클로사미드의 효과적인 표적이다.

-S100A4 녹다운이 세포 증식, 침입 및 3 차원 침습적 성장을 감소시킨다.

-반면 S100A4의 과발현은 침습적 잠재력을 증가 시킨다.

-환자 유래 조직에서 S100A4는 폐 선암에서 우선적으로 상승한다.

-이 상승은 림프관 침습과 관련되어 전체 생존율이 감소한다.

-덧붙여서, shRNA에 의한 S100A4의 고갈은 NF-κB 활성을 억제하고 TNFα- 유도 MMP9 발현을 감소시킨다.

-또한, NF-κB / MMP9 축의 억제는 폐암의 침습 가능성을 감소시킨다.

-Niclosamide는 증식, 침입 및 NF-κB 매개 MMP9 발현을 감소시켜 S100A4의 발현과 기능을 차단한다.

-폐암 침범에서 S100A4 / NF-κB / MMP9 축의 중요성을 강조하고 S100A4를 표적화는 폐암 치료의 근거다.

 

 

비소세포 폐암 (NSCLC) - 총론

-비소세포 폐암의 약 20 %는 암세포 성장을 촉진하는 EGFR 유전자에 돌연변이가 있다. EGFR 억제제 (예 : 에를로티닙).

-에를로티닙 내성이 STAT3-Bcl2-Bcl-XL 신호 전달의 활성화와 관련이 있음을 발견.

-에를로티닙과 결합한 니클로사미드는 에를로티닙 내성 폐암 세포 이종 이식의 성장을 강력하게 억제하고 종양에서 세포 사멸을 증가시킨다.

-니클로사미드가 체외 및 체내에서 인간 폐암의 방사능 저항을 줄이는데 효과적이라고 보고했다.

-이 메커니즘은 방사선에 의해 유도되는 JAK2-STAT3 활성의 억제를 포함한다. [38]

-niclosamide가 폐암 환자에서 방사선 감작제로 유용할 수 있음을 시사한다. [39]

 

 

비소세포 폐암 (NSCLC)

-니클로사미드와 PD-1/PD-L1 경로 차단의 조합이 시험관 내 면역요법의 민감도를 개선하고 PD-L1 발현을 약화시켜 종양침윤 T세포를 증가시킴으로써 상당한 종양퇴행 및 생체 내 더 긴 생존을 유도할 수 있음을 입증.

-니클로사미드에 의한 PD-L1의 하향 조절은 STAT3 인산화의 억제와 관련이 있었다.

-PD 경로 차단에 기반한 조합 전략이 특정 악성 종양을 가진 다수의 환자에게 필요할 것으로 예상됨

-PD-1 / PD-L1 Ab와 결합된 니클로사미드의 접근법을 제안.

 

 

 

구강 편평 세포 암종 (OSCC) - 총론

-​니클로사미드는 핵 베타-카테닌 / c-Myc 축의 조절 장애를 통해 암 줄기, 세포외 기질 리모델링 및 전이를 억제한다.

-니클로사미드가 E-cadherin과 metalloproteinases 2 (TIMP2) mRNA 수준의 조직 억제제를 용량 의존적으로 상향 조절함으로써 OSCC 세포의 상피-간엽 전이 (EMT), 이동 및 콜로니 형성을 억제한다.

-니클로사미드가 시스플라틴 유도 OSCC 줄기세포 농축을 억제하고 ALDH + 종양구에서 시스플라틴에 대한 민감성을 향상시킨다는 것을 입증.

 

 

흑색종 - 총론

-STAT3 신호 전달 경로는 흑색종의 발병 기전에 중추적인 역할을 한다.

-Niclosamide는 Tyr705에서 STAT3 인산화와 그 전사 활성을 억제하는 강력한 STAT3 억제제로 확인되었다.

-4개의 흑색종 세포주의 성장을 강력하게 억제, 미토콘드리아 세포 사멸 경로를 통해 흑색종 세포의 사멸을 유도했다.

-niclosamide는 B16-F10 흑색종 폐 전이 모델에서 폐 전이를 유의하게 억제.

-중요한 것은 골수성유래 억제세포 (Gr1 + CD11b +) 폐 전이 조직의 침윤이 관찰됨.

 

 

갑상선암

-니클로사미드는 미토콘드리아 내재 경로를 통해 세포사멸을 유도하고 시험관 내에서 갑상선암의 이동과 침습을 억제.

-갑상선암 세포주(TPC-1, BCPAP), 역형성 갑상선암 세포주(ACT-1)에서 세포증식 억제와 세포사멸을 유도했다.

-니클로사미드는 TPC-1 세포와 ACT-1 세포의 침입을 현저하게 손상시켰다.

-TPC-1의 억제효과가 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP) -2 및 -9의 하향조절 및 메탈로프로테이나제 (TIMP) -2 의 조직 억제제의 상향 조절과 밀접한 관련이 있음을 발견했다 .

 

 

부신피질 암종 (Adrenocortical carcinoma) - 총론

-Niclosamide는 상피에서 중간 엽으로의 전이 및 β-catenin 수준 감소, 세포사멸과 관련된 부신피질 암종 세포 증식을 억제하는 것으로 밝혀졌다.

-또한 암세포에서 미토콘드리아 분리 활성이 관찰되었다.

-니클로사미드의 경구 투여는 관찰된 독성없이 종양 성장 억제로 이어졌다.

 

 

골육종 (osteosarcoma) - 총론

-니클로사미드가 골육종 세포 증식, 이동 및 생존을 효과적으로 억제할 수 있다고 보고했다.

-이 억제 효과는 c-Fos, c-Jun, E2F1 및 c-Myc의 발현 감소와 관련이 있다.

-Niclosamide는 또한 마우스 이종 이식 종양 모델에서 골육종 종양 성장을 억제합니다 [41] .

 

 

신장세포 암종 (renal cell carcinoma) - 총론

-신장 세포 암종은 신장 세뇨관의 상피에서 발생합니다.

-니클로사미드가 2 개의 신장세포 암종 세포주에서 증식 및 고정과 무관한 콜로니 형성을 억제한다는 것을 발견.

-니클로사미드는 시스플라틴과 시너지되어 β- 카테닌 발현 감소와 미토콘드리아 기능 장애를 모두 포함하는 메커니즘을 통해 생체 내 신장세포 암종 이종 이식 마우스 모델 2 개에서 종양 성장을 감소시킨다. [55]

 

 

신경 교종 (glioma) - 총론

-니클로사미드가 교모세포종 세포 생존력을 선택적으로 억제하는 것을 발견했다 [29] .

-니클로사미드가 Wnt, Notch, mTOR 및 NF-κB 신호 전달 경로를 억제한다는 것을 보여주었다.

니클로사미드에 대한 사전 노출은 생체 내 신경 교종 세포의 악성 잠재력을 크게 감소 시켰다.

 

 

두 경부암 (head and neck cancer) - 총론

-두 경부암은 입술, 구강, 비강, 인두, 후두 및 부비동에서 발생하는 생물학적으로 유사한 암군입니다.

-가장 흔한 유형의 두 경부암은 편평 세포 암종입니다.

-엘로티닙에 의한 EGFR의 억제는 두 경부암 세포에서 STAT3 신호 전달의 활성화를 가져 왔다.=>엘로티닙 내성.

-STAT3 신호 전달을 억제하는 niclosamide의 능력은 in vitro 및 in vivo에서 두 경부암 세포의 성장을 억제하고 elrotinib의 항 종양 효과를 향상 시켰습니다 [31] .

 

 

백혈병 (leukemia) - 총론

-Notch 신호 전달 경로는 조혈 줄기 세포의 생성에 중요합니다.

-니클로사미드는 급성 골수성 백혈병 환자에서 유래한 세포주(AML)에서 내인성 Notch 신호 전달의 억제제로 확인됨.

-니클로사미드가 AML 세포에서 활성 산소종 (ROS) 수준을 증가 시킨다는 사실을 확인했다.

-Niclosamide는 화학 요법제인 cytarabine, etoposide 및 daunorubicin과 in vitro에서 상승 작용을했으며 누드 마우스에 이식된 AML 세포의 성장을 억제했다 [34] .

-니클로사미드가 만성 골수성 백혈병 (CML) CD34 + 의 장기 생착을 감소 시켰다고 보고했다.

-면역 결핍 NOG 마우스에 이식된 줄기 세포는 인간 Bcr-Abl 유전자 융합에 의해 구동되는 백혈병 세포를 보유한 마우스의 생존을 연장합니다. 이 메커니즘은 NF-κB와 FOXM1 / β-catenin 사이의 긍정적인 피드백 루프의 파괴를 수반하여 CML의 생존 능력과 자가 재생 능력을 손상시킬 수 있습니다 [35] .

 

 

간 세포 암종(HCC)

-간암세포주가 이식된 마우스에게 니클로사마이드와 그 에탄올 아민염(NEN)을 경구투여.

-니클로사미드와 비교하여 NEN의 생체 이용률이 더 높은것으로 관찰

-NEN과 소라페닙의 조합은 두 약제만 단독으로 사용하는 것보다 환자 유래 이종 이식편의 성장을 늦추는데 더 효과적

-HCC 특이적 유전자 발현 패턴을 변경하는 물질로 니클로사미드를 잠재적인 항 종양 물질로 확인

-두 약제 모두 HCC 세포에서 세포분열주기 37과 열 충격 단백질 90 사이의 상호 작용을 방해했으며, 그에 수반되는 하류 신호 경로가 억제됨. NEN은 HCC 환자 치료에 효과적일 수 있다.

 

 

간 세포 암종

-​Niclosamide는 twist 매개 CD10 발현을 하향 조절함으로써 간세포 암종 세포에서 항전이 활성을 나타낸다.

-niclosamide(0~40 nM)은 Huh7 및 SK-Hep-1 HCC 세포의 이동, 침습 능력을 세포 독성을 나타내지 않고 억제.

-CD10은 니클로사미드 처리 후 Huh7 세포에서 극적으로 하향 조절됨.

-CD10 발현이 니클로사미드 처리후 Huh7 및 SK-Hep-1 세포에서 농도 의존적으로 하향 조절되었음을 추가로 입증.

-니클로사미드가 Twist 매개 CD10 transactivation을 억제하는 것으로 나타남.

-니클로사미드가 간세포 암종의 전이를 억제하는 잠재적인 물질, CD10은 간세포 암종에서 중요한 표적

 

 

 

전립선암 (prostate cancer)

-그 진행은 안드로겐 / 안드로겐 수용체 (AR) 신호와 밀접한 관련이 있다.

-사춘기 이전에 거세된 남성(내시) 또는 유전적인 II 형 5α- 리덕타제 결핍이 있는 남성은 PCa가 발생하지 않는다.

-거세저항성이란 호르몬 수치를 떨어뜨려도 암이 계속 진행되는걸 말함.

-남성호르몬을 거세 수치(혈중 테스토스테론 수치가 50(nmol/L) 미만인 경우, 고환 절제 또는 주사제를 3~6개 정도 투여해 고환 절제와 유사한 수준)로 떨어뜨렸음에도 불구하고 암 세포가 진행하는 경우를 거세저항성으로 정의.

-니클로사미드 사용은 거세 저항성 단계에서 안드로겐 수용체 침묵화를 통해 전립선암을 더욱 억제한다.

 

 

전립선암

-리소좀은 세포 내 외부 모두에서 사용중인 물질을 세포질에서 소화시켜, 세포의 폐기물을 처리하는 역할.

-리소좀은 프로테아제와 가수분해 효소가 풍부한 산성세포기관.

-리소좀은 수용체 티로신키나제 신호전달 이벤트를 조절하는것 외에도, 침습성 암의 특징인 세포외 기질 (ECM) 분해를 유발하는 프로테아제를 세포외 공간으로 방출 할수 있다.

-리소좀 분비의 한 메커니즘은 리소좀이 세포 주변으로 이동(trafficking)하여 원형질막과의 융합을 촉진하고 이후 리소좀 내용물의 세포외 방출을 촉진합니다.

-니클로사미드를 핵 인접 리소좀 응집(JLA, juxtanuclear lysosome aggregation)의 강력한 유도제이자​​ 종양 세포 운동성, 침습 및 프로테아제 분비의 억제제 중 하나로 확인.

-종양침습 및 세포외 기질분해 수준에서 전립선암 세포에 대한 니클로사미드의 잠재적인 치료 활성을 입증.

 

 

전립선 암 - 총론

-Enzalutamide는 전이성, 거세 저항성 전립선 암 치료를 위한 새로운 항 안드로겐입니다 [47] .

-엔잘루타마이드 요법에 대한 내성은 AR-V7 동형을 포함한 안드로겐 수용체 스플라이스 변이체의 발현과 관련이 있다.

-니클로사미드가 AR-V7 단백질 발현을 하향 조절, 전사 활성 억제, 전립선 특이적 항원 프로모터로의 모집을 감소시킴.

-Niclosamide는 전립선암 세포에서 상승적으로 엔잘루타마이드 저항성을 역전 시켰으며, 니클로사미드와 엔잘루타마이드의 병용 치료는 세포 아폽토시스를 유도하여 콜로니 형성을 억제하고 성장을 억제했습니다.

-니클로사미드가 전립선암 세포에서 STAT3 활성화를 억제한다는 사실을 발견했다. [50].

-니클로사미드가 IL6-STAT3-AR 경로를 표적으로 삼아 엔잘루타마이드 내성을 극복하여 진행성 전립선암에서 종양 세포 이동 및 침습을 억제할 수 있음을 시사한다 [50] .

-치료제 (안드로겐 박탈 요법 포함), 화학 요법제 및 방사선 요법이 전립선암 세포에서 신경 내분비 분화를 유도한다.

-이러한 분화된 세포는 안드로겐 수용체와 전립선 특이적 항원의 발현이 없고 치료에 내성이 있다 [51] .

-미토콘드리아 기능을 억제하는 니클로사미드의 능력은 전립선 신경 내분비 암 세포의 산성 pH와 관련이 있다.

-Niclosamide는 거세 저항성 신경 내분비 전립선 암 세포주에서 pH 의존적 독성을 가지고 있습니다 [52] .

 

 

 

유방암

-STAT3의 강력한 억제제인 니클은 STAT3 및 Bcl-2의 억제와 ROS 유도를 통해 TNBC 세포의 방사성 저항을 극복.

-니클로사미드가 강력한 방사선 감작제 역할을 함을 입증.

 

 

유방암

-니클로사미드는 유방암 모델에서 세포 사멸 (Apoptosis)을 유도, 전이 손상, 면역 억제 세포를 감소시킴.

-Stat3 인산화 (Tyr705)가 유방암 조직의 약 35 %에서 핵에서 관찰됨.

-또한 Stat3는 유방암에서 세포 증식, 세포생존 및 혈관신생에 기여하는 다른 중요한 하류 유전자를 상향조절.

-니클로사미드가 Stat3 신호 전달 경로의 새로운 강력한 억제제다.

-Stat3의 억제는 종양 혈관 신생을 억제. 니클로사미드로 치료된 종양 조직에서도 관찰됨.

-4T1 종양 모델(유방암)을 사용, 니클로사미드의 항암 효과를 조사, 20mg/kg의 용량에서 종양 성장을 43 %까지 억제.

-그러나, 10mg/kg 용량의 니클로사미드는 통계적 유의성없이 폐 전이를 차단하는 것으로 밝혀졌다.

 

 

유방암(HER2 양성 유방암)

-니클로사미드는 라파티닙 내성 인간표피 성장인자 수용체 2-양성 유방암에서 상피-간엽 전이 및 종양 성장을 억제.

-EMT는 HER2 양성 유방암에서 라파티닙 내성과 관련이 있다.

-라파티닙 내성은 줄기와 같은 표현형과 경로 활성화를 나타낸다.

-Niclosamide는 라파티닙 내성 세포증식 및 줄기 유사 표현형을 억제한다.

-Niclosamide는 NF-k B 및 Src 경로를 억제하여 EMT 표현형을 개선한다.

 

 

유방암 - 총론

-니클로사미드가 유방암 세포에서 Wnt 공동 수용체 LRP6 분해를 촉진하여 Wnt / β- 카테닌 신호 전달을 억제한다.

-니클로사미드가 TRAIL death 수용체 5를 특이적으로 활성화하여 기저 유사 유방암의 종양 성장을 억제하는 단일 클론 항체와 시너지 작용을 한다고 보고 했다 [12]

-니클로사미드가 MCF-7 유방암 세포에서 mTORC1 신호 전달을 억제한다고 보고 했다.

-Niclosamide는 비 유방암 줄기세포가 암 줄기세포로 전환되는 것을 방지하는 것으로 밝혀졌다 [14] . 

-니클로사미드는 테르피리딘의 팔라듐 (II) 사카리네이트 복합체의 항 종양 활성을 향상시켜 유방암 줄기 세포에서 세포 독성 활성을 증가 시킨다고 보고했다 [17] .

-그들은 niclosamide가 상피에서 중간엽으로의 전이 표현형을 반전시키고 Akt, ERK 및 Src 신호 전달 경로를 억제하고 시스플라틴 민감성 (CS) 및 시스플라틴 저항성 (CR) 삼중 음성 유방암 231 세포의 증식을 억제한다는 것을 발견했다.

-Niclosamide 단독 또는 cisplatin과 함께 사용하면 231-CS 또는 231-CR 세포를 보유한 마우스에서 성장을 억제한다.

 

 

 

난소암 (ovarian cancer)

-생체 내 이종 이식 연구에서 WNT7A 과발현 세포에서 FGF1 녹다운은 종양 크기를 현저히 감소시켰음을 확인.

-니클로사미드는 WNT7A / β-catenin 신호 제거, β-catenin 전사 활성과 세포 생존력 억제하고 세포 사멸을 증가시킴.

-경구 니클로사미드는 인간 난소암을 대표하는 복강 내 이종 이식 마우스 모델에서 종양 성장 및 진행을 억제.

 

 

난소암

-난소암에 대한 효과에 대해 니클로사미드 (nano-NI)의 새로운 나노 현탁액을 평가.

-Nano-NI 는 시험관내 3μM 미만의 농도에서 해당 작용으로 대사전환을 유도하는 난소암 세포의 성장을 억제.

-생체 내 경구 투여 량 100mg / kg 에서 명백한 독성없이 종양 성장을 억제했다.

-1 % 폴리 비닐 알코올(PVA)로 안정화된 PBS에서 나노 크기의 NI 콜로이드 분산액을 전기 분무를 사용하여 제조[ 28 ].

-용매로 PEG, DMSO 등이 쓰이는데 모두 용량 의존적 독성이 있다.

-DMSO의 장기 흡수는 중추 신경계 발달에서 뇌 퇴화와 광범위한 세포 사멸을 초래한다고 밝혔다 .

-유기 용매를 추가하지 않고도 PBS 기반 투여 용액에 분산될 수 있음을 발견. nano-NI는 입자 크기를 최소화 하여 niclosamide의 열악한 수용성을 극복하여 화학 구조를 변경하지 않고 원래 분말의 표면적을 증가시킨다 [ 25 ].

-나노 -NI 솔루션의 경구 생체 이용률은 25 %로, 보고된 값인 10 %보다 크게 향상되었다.

-?? 2.5배 향상이라? 그럼 용량을 더 늘여도 나노상태 만큼의 효과를 볼수도 있지 않을까?=내 생각...

 

 

난소암

-Niclosamide 처리는 MEK1/2-ERK1/2 매개 신호전달을 비활성화하여 난소암종 성장을 억제하고 세포 사멸을 유도.

-전반적으로, 미토콘드리아 호흡과 호기성 해당 과정은 모두 니클로사미드 처리에 의해 감소되었다.

-Niclosamide는 포도당 결핍을 겪은 세포에서 ROS 활성화 및 JNK 매개 세포사멸을 극적으로 향상 시켰다.

-Niclosamide는 또한 누드마우스 이식 종양모델에서 생체내 항 종양활성을 나타냈다.

 

 

난소암 : p53 표적

-Niclosamide는 p53 결핍세포 및 p53 돌연변이 환자유래 난소 이종 이식편의 성장을 손상시킵니다.

-니클로사미드가 아라키돈산 (AA)의 우선적 축적을 통해 돌연변이 p53 세포가 미토콘드리아 의존적 세포 사멸에 취약하도록 만들고, 미토콘드리아 분리를 유도함으로써 p53 돌연변이 종양의 동급 최초 억제제임을 보여준다.

-야생형 p53은 두 가지 주요 지질 산소화 유전자의 전사 유도를 촉진하여 세포 독성을 회피합니다.(AA의 이산소화 및 분해를 촉매하는 ALOX5 및 ALOX12B) .

-니클로사미드에 의한 미토콘드리아 분리에 대한 취약성을 이용, p53 경로에 결함이 있는 암을 표적으로 할수 있다.

 

 

난소암 - 총론

-시스플라틴 내성 CP70 난소암 세포에 의한 스페로이드 형성 억제를 위한 약물로 니클로사미드를 확인.

-niclosamide는 대사 경로의 변경을 통해 in vitro 및 in vivo에서 난소 종양 개시 세포를 억제하는 것으로 밝혀졌다 [42] .

-Wnt7A 및 FGF1 발현은 난소 암종에서 높은 상관 관계가 있으며 FGF1은 Wnt7A / β-catenin 신호 전달의 직접적인 전사 표적임을 보여 주었다.

-Niclosamide는 Wnt7A / β-catenin 신호를 제거하고 β-catenin 전사 활성과 세포 생존력을 감소시키고 세포 사멸을 증가 시켰다.

-구강 니클로사미드는 이종 이식 동물 모델에서 종양 성장과 인간 난소암의 진행을 억제했다 [45] .

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암 줄기세포

-니클로사미드가 다수의 신호 전달 경로 (NF-κB, Wnt / β-catenin, Notch, ROS, mTORC1 및 Stat3)를 표적으로 삼는 증거는 대부분 암 줄기 세포와 밀접하게 관련.

-Niclosamide는 정상 세포에 미치는 영향을 최소화하면서 종양 세포의 증식을 억제합니다.

 

 

 

암 전이 : 전이 제한을 위한 Wnt 신호 전달 중재.

-Wnt 신호의 비정상적인 활동은 정상적인 장세포가 악성조직으로 전환되는 초기 단계로, 보다 공격적인 종양을 유발하고 결국 전이됩니다

-Wnt 신호를 방해함으로써 S100A4 억제는 치료적 개입의 가능성이 있다.

-β-catenin의 전사 표적으로 확인 된 전이 유도 유전자 S100A4

-S100A4가 실제로 Wnt / β-catenin / TCF 매개 신호 전달 경로의 직접적인 전사 표적이다

-니클로사미드가 S100A4 프로모터 활성의 가장 효율적인 억제제임을 확인

-니클로사미드는 CRC 세포에서 S100A4 의존성 세포 운동성과 침습성을 억제했다.

-니클로사미드가 비장내 이종 이식 마우스 모델을 사용하여 간 전이 형성을 제한한다는 것을 입증했다.

-다양한 연구에서 CRC, 유방암, 전립선암, 난소암, 비소세포 폐암 (NSCLC), 교모세포종, 골육종, 다발성 골수종 및 백혈병을 포함한 다양한 종양 개체에서 항암제로서 니클로사미드의 작용을 입증했다.

-니클로사미드의 항암 작용이 주로 암 발병, 성장, 세포 분화 및 전이에 대한 주요 조절 경로를 나타내는 것으로 알려진 Wnt / β-catenin 신호 전달 경로를 통해 매개된다는 증거가 증가하고 있습니다 [ 9 ].

-모든 CRC 환자의 90 % 이상이 Wnt / β-catenin 신호 전달 경로에 돌연변이를 가지고 있기 때문에 이 경로에 개입하는 약물로 니클로사미드가 재배치 되었습니다 [ 112].

-광범위한 항암 활성은 NCI-60 인간종양세포주에서 니클로사미드는 IC50 값이 1μM 미만인 모든 계통의 세포 증식을 억제하였습니다 [ 124 ] [ 125].

 

 

암 전이 : 미국 특허 출원 20200155484

-암 전이의 위험을 억제, 감소 및 / 또는 감소시킬 필요가 있는 대상체를 확인하는 것을 포함하여, 대상체가 암에 걸린 것으로 확인함으로써 대상체에서 암 전이의 위험을 억제, 감소 및 / 또는 감소시키는 방법. 비종양성 세포의 수준과 비교하여 S100A4 전사의 상승 또는 상향 조절 수준, 그리고 치료적 유효량의 니클로사미드 또는 니클로사미드 유도체를 대상체에게 투여함으로써 S100A4 전사를 억제 또는 감소시켜, 억제, 감소 및 / 또는 암 전이의 위험을 감소 시키며, 여기서 15 내지 400 mg 니클로사미드 또는 니클로사미드 유도체는 대상체의 체중 kg 당 (mg / kg) 1 일 1 또는 2 회 투여된다.

S100A4 발현의 직접적인 억제를 통한 니클로사미드 처리가 전이 및 암 세포 이동의 연장된 예방을 제공할수 있다.

 

이 특허의 본문내용으로 볼때 니클로사마이드는  

1. 원발암의 치료와 암전이를 억제하거나 치료한다.

2. 암전이 예방차원에서 장기간 복용해도 문제가 없다.

3. 그 용량은 15mg/kg 을 하루 한번 혹은 두번. 

 

니클로사미드와 알벤다졸의 병용은 알벤다졸의 대사를 감소시킨다(드럭뱅크)

 

 

​빠진게 있네요 ㅠ

니클로사미드는 흡수율을 높이기 위해 포접하는게 좋습니다.

포접에 대한 전반적인 것은

m.blog.naver.com/PostView.nhn?blogId=jongbm312&logNo=221976964094&isFromSearchAddView=true

김약사 사이트를 참조하십시요.

 

먼저 베타-시클로덱스트란을 홈쇼핑으로 구입하십시요.

니클 2그람(니클 알약으로 4알) : 덱스트란 7그람

구연산이나 식초.

섞어서 드실때 꼭 흔들어서 복용합니다~

 

 

 

 

 

 

 

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참고논문

 

https://www.nature.com/articles/s41392-020-00213-8#article-info   2020. 용도외 약물.

 

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5447464/ 2017. 간 세포 암종.

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21685359/   2011. 대장암.

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29855616/   2018. 방사선 감작제 역할.  

 

​pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25174399/   2015. 난소암.

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26118906/   2015. 골육종.

 

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3777479/   2012. 총론. 암 줄기세포

 

www.mdpi.com/2072-6694/8/6/59   2012. 암 전이. Wnt 신호 전달.

 

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5085181/   2016. 비소세포 폐암.

 

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3885752/   2014.  유방암.

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26643609/   2016.   유방암 HER2 양성.

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28323036/   2017.  거세 저항성 전립선암

 

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4718621/   2016.  전립선암. 리소좀.

 

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6109047/   2018.  구강편평 세포암.

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31465777/   2019.  흑색종.

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28575805/   2017.  갑상선암

 

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4891020/   2016.  난소암. 나노형태의 니클로사미드.

 

https://www.jcancer.org/v11p3454.htm   2020.  난소암.

 

www.freepatentsonline.com/y2020/0155484.html   2020. 니클로사미드 미국 특허 내용.

 

​https://www.nature.com/articles/s41467-018-05805-1   2018.  난소암 p53 표적

 

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3777479/    2012.  암 줄기세포

 

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5628105//   2018.  니클로사미드와 암(총론)

 

ajo.asmepress.com/articles/new-82-573.html   2020.  위 암.

 

 

 

<관심자료>

 

일부 종양 세포주 및 정상 세포에서 니클로사미드의 절반 최대 억제 농도 (IC 50 ) 값

종양 유형	세포주	IC 50 (µmol / L)	참고
백혈병
급성 골수성 백혈병	U937	0.41	[2]
	OCI-AML3	0.79	[2]
	HL-60	0.48	[2]
	Molm13	0.72	[2]
	MV4-11	1.0	[2]
고형 종양
전립선 암	Du145	0.7	[5]
	PC3	11.7 ± 2.3	[5]
대장 암	HT29	7.2 ± 1.2	[5]
	HCT116	2.2	[4]
자궁 경부암	헬라	0.25 ± 0.07	[5]
폐선 암	A549	3.0 ± 0.2	[5]
상피암	A431	8.8 ± 0.9	[5]
정상 세포
	MEF	4.54	[2]
	NHFB	5.78	[2]
	골수	9.00 ± 4.87	[2]