벤즈이미다졸 구충제의 용도 변경 약물로서의 항 종양 가능성

 

벤즈이미다졸 구충제의 용도 변경 약물로서의 항 종양 가능성

The Antitumor Potentials of Benzimidazole Anthelmintics as Repurposing Drugs

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7458798/#S2

 

미국 Florida A&M University 한국인 연구자 손덕수, 이은숙, Samuel E. Adunyah.

Accepted: Jul 21, 2020

 

최근 찾아본 논문으로 연구자에 한국이름이 눈에 뜨인다.

NIH의 전체 또는 일부의 지원으로 연구된 논문이다.

벤즈이미다졸계 약물들의 암 세포주 실험, 동물 실험, 임상시험에 대한 총괄적인 리뷰이다.

NIH. 벤즈이미다졸계 약물. 한국인. 왠지 뭔가 의미가 있어 보이는 리뷰로 보인다.

 

 

지금까지의 연구를 거의 총괄적으로 분석하였으며

결론적으로 정상세포에서는 최소독성. 종양세포에서는

높은 세포독성을 유도하는 암세포 특이적 선택성을 발휘한다는게 핵심이다.

 

즉 효과가 있어 보인다는 것.

기존의 화학요법과 방사선과 조합하여 독성을 약화시키고 내성에 효과적으로 관계하여 항암 효능을 향상시킨다.

 

 

벤즈이미다졸은 미세소관의 파괴, 중합, 아포토시스 유도, 세포주기(G2/M) 정지, 혈관 신생 방지 및 포도당 수송의 차단과 같은 항암 작용을 한다.

벤즈이미다졸은 파클리탁셀 및 독소루비신 내성 암세포를 억제하는데 효과적이다.

 

먼저 암 세포에 대한 각각의 약효, 동물 종양모델에서의 효과는 대부분의 암에 다양한 항암 효과를 나타내는 연구가 있기에 여기서는 전체를 다루는 것은 생략하고 그 중 중요한 일부만 소개하기로 한다.

자세한 내용은 원문을 참조하시기 바람.

 

일단 암세포에 효과가 있고 생체실험에 효과가 있어도 실제 사람에 대한 임상에서는 또 다른 문제가 있기도 하지만 적어도 위 두 연구, 암세포와 생체실험에 효과가 있다는 것은 매우 긍정적인 사인이다.

 

 

먼저 암세포주 실험을 보면 펜벤다졸 5 µM 이상에서 세포 성장 억제가 된다

: 간세포 암종 (HCC) 70, HCC1143, HCC1937. 간세포 암종에서 HUH6 clone5, HUH7 및 SK-HEP-1 세포.

: 유방암에서 MCF-7 세포

: 신경 교종에서 LN405, TU132, U138MG 및 U87MG 세포

: 백혈병에서 P12-ICHIKAWA 세포

: 폐암에서 DMS79, H2228 및 NCI-H146 세포

: 수모세포종에서 ONS76 세포 ( ONS76 cells in medulloblastoma)

: 횡문근 육종의 Rh28 세포 (Rh28 cells in rhabdomyosarcoma)

: 요로피세포암의 T24 세포

 

정상적인 인간 폐 섬유 아세포 및 인간 제대 정맥 내피 세포는 폐암 세포에 비해 메벤다졸에 대한 민감도가 낮다

메벤다졸은 부신피질 암종 세포에 비교해서 정상 섬유 아세포에 영향을 미치지 않는다. 

펜벤다졸의 IC50 수치가 암 세포주에 비해 정상 세포에서 몇 배 더 높았기 때문에 정상 인간 기관지 상피 세포, 정상 불멸화 인간 전립선 세포 그리고 폐암 세포와 비교된 일차 마우스 섬유 아세포에서 거의 영향이 없음을 보여 주었다.

 

이 결과는 벤즈이미다졸 구충제가 정상세포에 상대적으로 무독성임을 나타내며 암세포에 대한 특정 민감도를 증가시키는 것을 알 수 있다.

 

벤즈이미다졸 구충제는 테모졸로미드, 빈 블라스틴, 플루오로 우라실, 독소루비신, 도세탁셀, 젬시타빈, 파클리탁셀, 시스플라틴 및 트라메티닙과 함께 시너지적 항 종양 원성을 보여줍니다.

 

Epothilone-paclitaxel 내성 백혈병 세포는 albendazole에 민감합니다 .

이러한 사실은 벤즈이미다졸 구충제가 기존의 화학 요법에 내성이 있는 암세포에서 보조 치료제가 될 수 있음을 나타냅니다.

그러나 펜벤다졸은 EMT6 마우스 유방 종양 세포에서 docetaxel과 조합하여 세포 독성에 변화가 없었습니다.

Albendazole은 HCT-116 대장암 세포와 DU145 전립선암 세포에서 paclitaxel 및 vinblastine과 조합하여 길항 효과를 나타 냈습니다 .

Mebendazole은 STU (BRAF V600K / NRAS WT ) 흑색종 세포에서 트라메티닙과 조합하여 용량 의존적 방식으로 길항 및 추가 세포 독성을 나타냈습니다 .

 

이러한 사실은 벤즈이미다졸 구충제의 암세포 유형 특이적 방식에서 다른 민감성을 나타내며, 기존의 화학 요법과 함께 벤즈이미다졸 구충제를 주의 깊게 적용해야합니다.

 

 

동물 종양 모델에서 벤즈이미다졸의 가장 일반적인 항 종양 효과는

: 연장된 전체 생존 및 무진행 생존

; 종양 성장 억제

; 혈관 형성 감소

; 종양 부피 및 무게 감소

; 전이 감소.

 

Benzimidazole 구충제는 난소암 모델에서 암 항원 125 (CA125), 전립선 암 모델에서 전립선 특이적 항원 (PSA)과 같은 암 마커를 감소시켜 다른 암 마커에 대한 추가 연구가 필요했습니다.

 

Mebendazole은 N-nitrosodiethylamine (DEN) 유발 간세포 암종에서 혈청 알라닌 아미노 전이 효소 (ALT) 및 알파 태아 단백질 (AFP)을 감소시켜 간 기능, 염증 및 섬유 생성을 개선했습니다.

 

temozolomide 내성 교모세포종 multiforme의 두개 내 이종 이식 모델은 mebendazole에 잘 반응했지만 albendazole에는 반응하지 않았습니다 .

 

이러한 사실은 벤즈이미다졸 구충제의 구조 의존적 방식을 나타냅니다.

 

종합적으로 벤즈이미다졸 구조에 따라 각종 암에 대한 효과가 각기 달랐고, 나노형태, 즉 흡수율에 따라 효과가 다르며 복강으로 했을 때 효과가 있었는데 주사로는 효과가 없는, 즉 투여 경로가 중요함을 알 수 있었다.

 

Benzimidazole 구충제는 temozolomide, elacridar, 방사선, sulindac, vincristine, sorafenib, trametinib 및 docetaxel과 함께 종양이 있는 동물의 생존을 향상시켰습니다.

 

또한, albendazole은 난소암 모델에서 paclitaxel과 시너지 효과가 없었다 

Fenbendazole 트라스투주맙 내성 JIMT-1 세포를 유방의 지방 패드에 종양 무게를 감소 .

 

100mg / kg을 매일 투여하는 Mebendazole은 체중 감소를 유발한 반면, 50mg / kg의 투여 량은 C57BL6 마우스에서 부작용을 나타내지 않았습니다.

 

메벤다졸과 빈 크리스틴의 조합은 급속한 체중 감소와 함께 신경병증의 발생을 증가시키는 것으로 나타났다 . 

 

 

 

알벤다졸은 3주 주기로 1~14일에 400mg부터 시작, 1,200mg bd까지 용량을 증량하여 경구로 투여함.

최대 허용 용량은 하루 2,400mg(1,200 bd).

 

결론적으로 24명 중 4명은 최소 50% 하락한 종양 표지자 반응을 보였고 다른 환자는 장기간 안정된 표지자 반응을 보였다.

이 연구 결과에 따라 알벤다졸 권장 용량은 21일 주기로 14일 동안 1일 2회 1,200mg이다.

이 연구는 1상 임상실험으로 2010년에 행해졌다.

https://link.springer.com/article/10.1007/s00280-009-1157-8

 

 

메벤다졸의 경우 저용량 100mg은 6주, 19개월 등 상당한 기간 동안 사용되었고 100mg bd.

500mg 연구의 경우 하루 3번 28일 주기로 사용되었다.

각각의 레퍼런스에 나온 논문들은 추가로 살펴보고 따로 정리할 필요가 있다고 본다.

극적인 사례보고서나 1상 임상시험등은 추후 자세히 살펴보기로 하겠다.

 

 

벤즈이미다졸 구충제의 약동학적 특성 및 부작용

에치노코코스(echinococcus)감염증. 인간에서는 낭포성 구균증과 폐포성 극피구균증입니다.

낭종? 뭔가 비슷한 형태인데 낭종과 암과의 관계는 조금 더 살펴볼 필요가 있겠습니다.

 

여하튼 에치노코코스 치료를 위해 알벤다졸은 1~6개월 동안 400mg 경구로 하루 두번입니다..

알벤다졸 투여를 이 기간으로 설정해도 된다는 반증이 되겠습니다.

 

 

벤즈이미다졸 구충제의 일반적인 부작용은 다음과 같습니다

: 일반적인 두통과 간독성

; 때때로 백혈구 감소증과 빈혈

; 이완 및 거식증과 같은 위장관 문제 

 

 

albendazole은 간독성이 있지만 환자의 간 기능은 albendazole의 금단으로 빠르게 회복되었습니다 . 

Benzimidazole 구충제는 간 기능이 저하되고 간경변 및 간암이 있는 환자에게 주의해서 사용해야합니다.

알벤다졸은 전이성 간세포 암 환자에서 암 상태를 안정화 시켰지만 호중구 감소증으로 치료를 중단했다 ( 98 ).

 

Albendazole은 설치류에서 기형 유발 물질 및 태아 독성 물질로 알려져 있으며 ( 114 ) 임신 중 금기를 나타냅니다.

Netobimin, albendazole의 전구 약물은 흡수 및 골 기형 증가 임신 래트 태아의 체중 감소 ( 115).

그러나 임신 중에 투여받은 여성에서도 인간에게 기형 유발 작용을 유발하지 않는 것으로 보입니다 ( 5 ).

 

벤즈이미다졸 구충제의 종간 차별적인 독성은 종 특이적 영향을 나타냅니다.

펜벤다졸은 설치류에서 무독성 약물로 간주될 수 있지만 ( 106 ), 수의용 벤즈이미다졸 구충제는 인체 사용에 대한 충분한 안전성 증거를 얻지 못하여 추가 연구가 필요합니다.=> 늘 나오는 말이죠^^

 

 

다음은 이 연구의 최종 요약본입니다.

밝은 녹색 상자는 생물학적 측면으로 억제된 것, 분홍색 상자는 생물학적 측면에서 유도된 것.

빨간색 글자는 상향 조절된 신호와 반응, 파란색 글자는 하향 조절된 신호와 반응입니다.

 

암에서 벤즈이미다졸의 항암 작용을 요약한 것이며 앞으로의 연구에 기본 자료가 될 것입니다.

 

 

 

 

벤즈이미다졸의 항 종양 원성 요약

억제된 세포 생존력, 이동 및 침입 ; 콜로니 형성 감소, 튜불린 중합 방해, 아폽토시스 및 자가 포식 유도, sub G1 증가, G2 / M 세포주기 정지, 유도된 분화 및 노화, 다핵 생성, 혈관 신생 감소, 약물 내성 및 수송체 억제, 포도당 이용 장애.

 

 

임상적 측면에서 벤즈이미다졸 구충제의 항 종양 원성

단계	암 유형	목 적	행동 양식	결과 및 지속적인	Ref.
1 단계	불응성 고형 종양 환자 36 명	최대 허용 용량	Albendazole : 400mg bd에서 1,200mg bd까지 3 주주기의 1-14 일에 po	1,200 mg bd에서 2,400 mg / 일	( 95 )
				혈장 VEGF 감소
				환자 (16 %)는 50 % 이상의 하락으로 종양 표지자 반응을 보였습니다.
				부작용 : 골수 억제, 피로 및 경미한 위장 장애
사례 보고서	전이성 결장암을 앓고 있는 74세 남성	부분적으로 잘못 정의 된 간 전이가 있는 폐 및 복부 림프절의 현저한 진행에 대한 치료	메벤다졸 : 6 주 동안 100mg bd	폐 및 림프절 전이의 거의 완전한 완화 및 간에서 좋은 부분 완화	( 96 )
	부신피질 암종이 있는 48 세 남성	미토탄, 5- 플루오로 우라실, 스트렙토 조 토신, 베바시주맙 및 방사선 요법을 사용한 기존 치료에 대한 실패 또는 불내성 치료	메벤다졸 : 19 개월 동안 100mg bd	간 전이성 병변의 퇴행 후 19 개월 동안 안정적으로 유지되었지만 24 개월 후에 진행됨	( 97 )
				임상적으로 부작용이 없다. 삶의 질이 만족스러웠다
1 단계	전이된 간세포암 환자	알벤다졸 평가	알벤다졸 : 10 mg / kg / 일, 28 일 동안 2 회 나누어 투여	질병의 안정화, 그러나 호중구 감소증으로 인해 치료가 19 일에 중단되었습니다.	( 98 )
	대장암 전이 환자 8 명			2 명의 환자에서 암 배아 항원 (CEA) 감소, 3 명의 환자에서 안정화, 2 명의 환자에서 초기 안정화 (5-10 일)	( 98 )
				간 및 신장 기능 검사에서 유의 한 변화는 없지만 2 명의 환자에서 호중구 감소증
1 단계	고급 신경 교종 환자 24명	Temozolomide를 투여받은 새로 진단된 고등급 신경아 교종 환자의 메벤다졸	메 벤다 졸 (Mebendazole) : 500mg 씹을 수있는 정제, 식사 포함, 매일 3 회 28 일주기	연구 기간 : 2013 년 4 월 4 일 ~ 2025 년 9 월
NCT01729260				위치 : The Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland, United States
NCT02644291	고급 신경 교종 환자 21명	재발성 / 진행성 소아 뇌종양에 대한 메벤다 졸 요법의 1상 연구	Mebendazole : 500mg 씹을 수있는 정제, 식사와 함께 3 회 나누어 복용	연구 기간 : 2016 년 5 월 ~ 2022 년 6 월
				위치 : Johns Hopkins All Children 's Hospital
				Saint Petersburg, 플로리다, 미국
				존스 홉킨스 대학교 의과 대학
				Baltimore, 메릴랜드, 미국
1/2 단계	저급 및 고급 신경 교종 환자 36명	소아 교종 치료를 위한 메벤다졸의 1상 연구	Mebendazole : 50, 100 및 200 mg / kg / day, 저 등급 신경 교종 환자의 경우 70 주 동안 po 및 bd, 고급 신경 교종 환자의 경우 48 주	연구 기간 : 2013 년 10 월 22 일 ~ 2020 년 4 월
NCT01837862				위치 : Cohen Children 's Medical Center of New York, New Hyde Park, New York, United States
2 단계	치료 불가능하고 진행성이며 치명적이라고 간주되는 악성 질환 환자 250 명	격렬한 변태 원리에 기반한 새로운 형태의 암 치료법에 대한 임상 평가 (운동적 화학 요법)	항균, 항진균, 원생 동물 제제 : 알벤다졸 및 메벤다졸의 항암 특성	연구 기간 : 2011 년 7 월 ~ 2023 년 12 월 31 일
NCT02366884				위치 : Frank Arguello Cancer Clinic 박사
				San Jose del Cabo, Baja California Sur, 멕시코
				Instituto de Ciencia y Medicina Genomica
				멕시코 코아 우일 라 토 레온
3 단계	4 기 대장암 환자 40 명	대장암 보조제로서의 메벤다졸	메벤다졸	연구 기간 : 2019 년 4 월 1 일 ~ 2028 년 12 월
NCT03925662				위치 : Sherief Abd-Elsalam, Cairo, Egypt
NCT02201381	암 환자 207 명	암에 대한 대사 조합 치료의 안전성, 내약성 및 효능 연구 (METRICS)	메벤다졸 : 연구 기간 동안 100 mg, po 및 uid	연구 기간 : 2017 년 5 월 22 일 ~ 2022 년 5 월 22 일
				위치 : Care Oncology Clinic, London, United Kingdom

bd, 하루에 두 번; po, 경구 투여; uid, 1 일 1 회 복용량.

 

 

난치성 고형 종양이 있는 36명의 환자는 2,400mg/일에도 알벤다졸에 내성이 있었고, 그 결과 혈장 VEGF와 종양 표지자가 16% 감소했습니다. 

일부 환자는 골수 억제, 피로 및 가벼운 위장 장애와 같은 부작용을 경험했습니다( 95 ). 

 

전이성 결장암 환자는 메벤다졸에 잘 반응하여 폐와 림프절에서 전이의 거의 완전한 관해와 간에서 양호한 부분 관해를 보였습니다( 96). 

 

기존 치료에 실패하거나 불내성인 부신피질암 환자는 19개월 동안 메벤다졸을 복용했습니다. 

 

간 전이성 병변의 퇴행이 있는 환자는 19개월 동안 안정을 유지했으나 24개월 후에 진행되었다. 

임상적으로 부작용이 관찰되지 않았으며 삶의 질은 만족스러웠습니다( 97 ). 

 

전이성 간세포 암종 환자는 알벤다졸 투여 후에도 안정을 유지했지만 호중구 감소증으로 인해 19일째에 치료를 중단했습니다( 98). 

 

전이성 결장직장암 환자 8명에서 알벤다졸의 항종양 효과는 다음과 같았다

: 2명의 환자에서 암배아항원(CEA) 감소

; 3명의 환자에서 안정화

; 2명의 환자에서 초기 안정화(5-10일)

; 모든 환자에서 간 및 신장 기능 검사에서 유의한 변화 없음

; 2명의 환자에서 호중구 감소증( 98 ). 

 

 

ClinicalTrials.gov ( https://clinicaltrials.gov )을 기반으로 1, 2, 3단계에 대한 알벤다졸과 메벤다졸의 진행중인 임상실험을 요약하였다.

여기에는 저등급 및 고등급 교종, 치료 불가능, 진행성 및 치명적인 상태의 악성 질환, 대장암 4기가 포함된다.

 

 

폐암 생존자인 Joe Tippens는 개 구충제로 펜벤다졸을 사용하여 말기 소세포 폐암을 제거했습니다.

https://www.dailymail.co.uk/health/article-6965325/Oklahoma-grandfather-claims -drug-DOGS-cured-cancer-tumor-free.html 

 

 

 

 

벤즈이미다졸 구충제의 약동학적 특성 및 부작용

의약품	복용량	약동학적 특성	부작용	Ref.
알벤다졸	Echinococcus 감염에서 1~ 6개월 동안 사람 및 수의학 사용 400mg / day, po 및 bd	흡수 : 낮은 용해도 및 흡수 (인간에서는 <5 %, 소에서는 50 %); 기름진 식사와 함께 투여하면 최대 5 배 증가	흔함 : 간 효소 상승으로 인한 두통 및 간독성	( 5 , 99 , 100 , 101 , 102 )
		분포 : 소변, 담즙, 간, 낭포 벽, 낭포 액 및 CSF를 포함하여 몸 전체에 널리 분포	소수 : 복통, 메스꺼움, 구토, 발열 및 두드러기 및 가려움증과 같은 과민 반응
		대사: 간 광범위한 1차 통과 효과; 활성 대사 산물인 albendazole sulfoxide 및 마지막으로 비활성 albendazole sulfone으로의 신속한 황산화, 가수 분해 및 산화	드물게 : 탈모증, 휴지기 탈모
		배설 : 소변 (활성 대사 산물로 1 % 미만) 및 대변, 간 청소율 = 18.2 ml / min / kg	기타 : 백혈구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증, 범혈구 감소증
		피크까지의 시간 = 혈청 내 albendazole sulfoxide의 경우 2–5 시간	임신 중 피하십시오 : 쥐의 자손에게 기형 유발 효과가 있지만 알벤다졸을 투여 받은 임신한 환자는 기형 유발 위험이 증가하지 않았습니다.
		t1 / 2 = albendazole sulfoxide의 경우 8–12 시간	인간에서 알벤다졸의 기존 치료 적 사용에 대한 이수성 위험 없음
		단백질 결합 = 70 %
메벤다졸	인간 및 수의학 사용	흡수 : 낮은 용해도 및 흡수, 인간의 경우 5 % –10 %, 고용량 후 1 % –2 %, 고지방 식사를 통해 강화 됨. 분포 : Vd = 1–2 L / kg	메벤다졸의 구충제 스펙트럼 및 부작용 프로필은 알벤다졸과 거의 동일합니다.	( 5 , 101 , 103 , 104 )
	200 ~ 400mg, 3일 동안 po 및 tid, 그다음 400 ~ 500mg, 선모충증(trichinosis)의 경우 10일 동안 po 및 tid	신진 대사 : 케토 감소 및 탈 카르바 밀화를 포함하는 광범위한 간 1 차 대사 후 접합	상대적으로 독성이 없고 내약성이 뛰어남
		배설 : 주로 대변 (약물 및 일차 대사 산물로 변하지 않음) 및 소변 (<2 %)	위장 장애, 발열, 설사, 복통, 불편 함, 헛배 부름, 설사, 발진, 두드러기 및 혈관 부종과 같은 과민 반응. 부작용이 흔하지 않습니다.
		t1 / 2 = 3–6 시간	고용량은 드물게 호중구 감소증, 골수 무형성증, 탈모증과 함께 빈혈 및 간독성을 유발할 수 있습니다.
		단백질 결합 = 90 % –95 %	설치류는 고용량에서 태아 독성과 최기형성을 보였지만 토끼, 말, 양, 돼지 등 다른 종은 나타나지 않았습니다.
		혈액-뇌 장벽을 통과	임신 금기
		시험관 내 및 생체 내 실험에서 이수성이지만 기존 요법을 받는 사람에게는 위험하지 않은 것으로 간주 됨
펜벤다졸	수의학 사용	대사 : 광범위하게 간에서 먼저 활성 대사산물인 펜벤다졸 설폭사이드로 전달되고 마지막으로 펜벤다졸 설폰이 전달됩니다.	설치류의 무독성 약물 : LD50이 10g / kg 초과 (치료 수준의 1,000 배 용량)	(105 , 106)
		배설 : 주로 대변과 소변	쥐의 평생 연구 : 발암성 부족, 모성 및 생식 독성 없음
		쥐의 간세포 비대 및 증식의 형태학적 변화
		마우스에서 관찰된 부작용 없음
		개와 새의 골수 억제 (설치류 제외)
리코벤다 졸 (알벤다졸 설폭사이드)		흡수 : 열악한 생체 이용률 및 향상된 수용성	Ricobendazole은 albendazole의 주요 대사 산물입니다. albendazole과 유사한 부작용이 있을 수 있습니다	( 5 , 105 )
		Vd = 소와 양에서 0.67–1.2 L / kg
		대사 : 흡수된 oxfendazole은 간과 반추위에서 부분적으로 그리고 가역적으로 albendazole로 환원됩니다.
		배설 : 대변 및 소변
		t1 / 2 = 사람의 경우 8-12 시간
		단백질 결합 = 70 %
		혈액-뇌 장벽을 통과함
		리코벤다졸 거울상 이성질체는 약동학 적 프로파일에 종 차이가 있습니다
옥스펜 다졸 (펜 벤다졸 설폭사이드)	수의학 사용	향상된 수용성	대부분의 종에서 잘 견딘다	(105 ,107 )
		몸 전체에 분포	고용량 경구 투여 후 중독의 주요 증상 : 식욕 부진, 설사, 발열, 경련, 메스꺼움, 구토 및 경련
		대사 : 흡수된 oxfendazole은 간과 반추위에서 부분적으로 그리고 가역적으로 fenbendazole로 환원됩니다.	간 및 심장 외출혈도 발생할 수 있습니다.
		배설 : 반추 동물의 담즙과 대변을 통해 80 %	마우스의 변이원성 영향, 배아 독성, 최기형성
		t1 / 2 = 인간의 경우 8–12 시간 ( NCT03035760 , NCT02234570 )
		Oxfendazole 거울상 이성질체는 약동학 적 프로파일에 종 차이가 있습니다
플루벤다졸	수의학 사용	흡수 : 낮은 생체 이용률	부작용 없이 잘 견딘다	( 108 )
		대사 : 카르바메이트 가수 분해를 통한 광범위한 첫 번째 통과 및 비활성 대사 산물로의 케톤 환원	임산부 또는 수유중인 암컷, 1세 미만의 강아지에게는 사용하지 마십시오.
		배설 : 대변에서 po 용량의 80 % 이상, 소변에서 변하지 않은 매우 적은 양의 약물 (0.1 % 미만)
		조직의 t1 / 2 = 1-2 일
옥시벤다졸	수의학 사용	흡수 : 생체 이용률이 좋지 않지만 양과 염소의 생체 이용률이 증가하여 연속 3 일 동안 치료 용량을 분할 (매일 권장 용량의 1/3)	대부분의 종에서 잘 견딘다	( 109 )
		대사 : 정보는 거의 없지만 구충 활동이없는 대사 산물로 간에서 분해될 것으로 예상됨	마우스 (체중 4 ~ 32g / kg), 양 (230 ~ 600mg / kg) 및 소 (600mg / kg)의 단일 경구 투여로 급성 독성 없음
		소 (30 ~ 75mg / kg / 일)와 양 (10 ~ 50mg / kg / 일)에서 5일 동안 여러번 복용해도 아급성 독성이 없음
		쥐와 개에서 98일 동안 3–30 mg/ kg으로 만성 영향 없음
		임신 중 생쥐, 쥐, 양 30mg / kg 및 소 75mg / kg에서 최기형성이 없음
		고용량 경구 투여 후 주요 증상 : 구토, 우울증, 떨림
파르벤다졸	수의학 사용	최고 혈중 농도 = 투여 후 6-8 시간	임신한 동물은 금기. 최기형성은 주로 골격.	( 110 )
			설사 (부드러운 배설물 / 설사), 거식증, 무력감

LD50, 치사량, 50 %; po, 경구 투여; t1 / 2, 반감기 시간; tid, 하루에 세 번; Vd, 배포량.

이수성(異數性,aneuploidy) : 염색체의 수가 기본수의 정수 배보다 약간 증가하거나 감소하는 성질, 비정상적인 형질.

 

 

벤즈이미다졸의 일반적인 약동학적 특성은 다음과 같습니다.

흡수 불량; 몸에 넓은 분포; 광범위한 간 대사; 대변과 소변을 통한 배설 . 

벤즈이미다졸 구충제의 흡수가 좋지 않아 생체 이용률이 낮습니다. 

알벤다졸의 경구 흡수는 생쥐와 쥐의 경우 약 20 ~ 30 %, 소의 경우 약 50 %, 사람의 경우 약 1 ~ <5 %입니다 ( 5 ). 

 

벤즈이미다졸 구충제의 낮은 수용해도 및 낮은 장 흡수율은 인간의 암을 치료하기 위해 전신 순환에서 효과적인 농도를 달성하기 어렵게 만들 수 있습니다. 

 

지방이 많은 식사는 사람과 동물의 흡수를 최대 5 배 향상시킵니다.

마이크로 유화 전달 시스템과 벤즈이미다졸 투여시 지질 용해도 증가는 치료 효능을 극대화하는데 도움이 됩니다.

 

금식한 송아지에서 albendazole의 생체 이용률은 임의로 먹인 송아지에서보다 현저히 높았다 ( 111),

금식 조건에서 더 나은 생체 이용률을 나타냅니다. 

식전이란 의미는 아님!

 

다양한 제형 전략은 유기 공용매, 리포좀, 계면 활성제, 나노 입자, 마이크로 스피어 및 사이클로 덱스트린을 사용하여 벤즈이미다졸의 낮은 용해도 및 불량한 생체 이용률을 우회하기 위해 시도합니다.

 

나노캐리어가 결합된 알벤다졸 나노제형은 용해도를 개선하고 종양 세포로의 약물 전달을 증가시킵니다( 112). 

 

 

벤즈이미다졸 구충제의 일반적인 부작용은 다음과 같습니다

: 일반적인 두통과 간독성

; 때때로 백혈구 감소증과 빈혈

; 이완 및 거식증과 같은 위장관 문제 

 

알벤다졸은 간독성이 있지만 환자의 간 기능은 albendazole의 금단으로 빠르게 회복되었습니다 . ( 113 ) 

Benzimidazole 구충제는 간 기능이 저하되고 간경변 및 간암이 있는 환자에게 주의해서 사용해야합니다.

 

알벤다졸은 전이성 간세포 암 환자에서 암 상태를 안정화 시켰지만 호중구 감소증으로 치료를 중단했다 ( 98 ). 

알벤다졸은 설치류에서 기형 유발 물질 및 태아 독성 물질로 알려져 있으며 ( 114 ) 임신 중 금기를 나타냅니다. 

 

알벤다졸의 전구 약물인 네토비민(Netobimin)은 임신한 쥐의 흡수 및 골격 기형을 증가시키고 태아 체중을 감소시켰습니다( 115). 

그러나 임신 중에 투여된 여성의 경우에도 인간에서 기형 유발 작용을 유도하지 않는 것으로 보입니다( 5 ). 

 

종간 벤지미다졸 구충제의 차별적인 독성은 종별 효과를 나타냅니다. 

펜벤다졸은 설치류에서 무독성 약물로 간주될 수 있지만( 106 ), 수의학용 벤지미다졸 구충제는 인간 사용에 대한 안전성에 대한 충분한 증거를 이끌어내지 못했기 때문에 추가 연구가 필요합니다.