메벤다졸 항암 활성과 작용기전, in vivo, in vitro

메벤다졸 항암 활성과 작용기전,  in vivo,  in vitro

www.mdpi.com/2072-6694/11/9/1284/htm

Mebendazole as a Candidate for Drug Repurposing in Oncology: An Extensive Review of Current Literature

 

 

여러 시험관 내 연구에 따르면 MBZ는 튜불린 중합, 혈관 신생, 생존 전 경로, 매트릭스 금속 단백 분해 효소 및 다중 약물 내성 단백질 수송체와 같은 종양 진행과 관련된 광범위한 요인을 억제합니다.

 

Mebendazole은 직접적인 세포 독성 활성을 나타낼 뿐만 아니라 전리 방사선 및 다른 화학 요법제와 시너지 효과를 내며 항 종양 면역 반응을 자극합니다. 

 

생체 내에서 MBZ 치료는 단일 제제로서 또는 화학 요법과 병행하여 종양 성장의 감소 또는 완전 정지, 전이성 확산의 현저한 감소 및 생존 향상을 가져 왔습니다. 

 

MBZ의 가장 일반적인 제형은 100 ~ 500mg 정제입니다. 

복용량은 감염 유형에 따라 다릅니다.

 

일반적인 저용량 요법에서 부작용은 복통과 불편함, 공허함, 설사로 제한됩니다. 

 

고용량 치료동안 드물게 호중구 감소증과 골수 무형성증이 보고된 바 있는데, 이는 약물 중단 며칠 후 완전히 회복되어 거의 항상 가역적이였다.

고용량은 또한 탈모증, 알레르기 반응 및 과민증으로인한 가역성 간 손상의 분리된 사례와 함께 트랜스 아미나제 수치의 상승에 대한 드문 보고와 관련이 있습니다.

 

 

Mebendazole은 생체 이용률이 낮습니다.

경구 투여 후 약 17-20 %의 용량이 불완전한 흡수와 광범위한 1 차 통과 효과로 인해 전신 순환에 도달합니다.

약동학에서 개인간에 큰 변화가 보고 되었습니다.

 

만성 치료는 단일 투여에 비해 Cmax (최대 혈청 농도) 및 AUC를 더 많이 나타내어 어느 정도의 장간 순환을 시사합니다.

 

MBZ의 전신 생체 이용률은 지방 음식을 동시에 섭취함으로써 향상됩니다

 

Mebendazole은 혈장에서 90–95 %의 단백질 결합이며, 청소율은 주로 담즙과 대변의 대사 산물로서 소변으로 배설됩니다

 

친유성 특성과 저 분자량으로 MBZ가 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있습니다.

 

생체 내에서 MBZ (A, B, C) 의 3 가지 다형체에 대한 약동학적 분석 결과, 마우스에 50mg / kg을 경구 투여한 후 B와 C가 BBB 침투가 양호했다.

 

Mebendazole은 기생충 튜 불린의 β-subunit의 콜히친 민감성 부위에 결합하여 α-tubulin 과의 이량 체화를 방해하여 세포 구조, 세포 내 수송 및 포도당 흡수를 손상시킵니다.

 

 

항암 활성의 임상적 증거

현재까지 MBZ를 암 치료제로 조사한 임상 시험 결과는 없지만 두 가지 사례 보고서가 발표되었습니다. 

 

2011 년 , 48 세 남성이 oligo-recurrence에 대한 반복적인 수술과 방사선 치료 및 mitotane, 5-fluorouracil, 스트렙토조토신, 베바시주맙을 사용한 전신 요법 후 진행성 질환 (우측 부신 및 다발성 간 전이)을 동반한 전이성 부신피질 암종에 걸린 사례를 보고했습니다.

 

그의 치료 의사는 환자의 요청에 따라 MBZ 100mg을 처방하는데 동의했습니다.

간 전이는 처음에 퇴행한 후 19 개월 동안 안정적으로 유지되었습니다.

 

환자는 심각한 부작용을 경험하지 않았으며 삶의 질이 향상되었다고 설명했습니다.

MBZ 치료 24 개월 후 에베로리무스를 추가한 후에도 질병이 진행되었습니다.

 

2013 년, Nygren과 Larsson는 카페시타빈, 옥살리플라틴, 베바시주맙, 그리고 카페시타빈과 이리노테칸의 두 가지 화학 요법 후 여러 부위 (폐, 복부 림프절, 간)에서 진행중인 전이성 결장암으로 고통받는 74 세 환자의 사례를 발표했습니다.

 

Mebendazole은 100mg bid의 용량으로 시작되었으며, 6 주 단일 요법 후 CT 스캔에서 폐와 림프절의 전이가 거의 완전히 완화되고 간에서 좋은 부분 완화가 나타났습니다.

 

환자는 부작용을 경험하지 않았지만 일시적인 간 효소 상승으로 치료를 중단한 후 용량의 절반으로 다시 도입했습니다. 이 질병은 후속 CT 스캔에서 안정적이었으며, 이전에 관찰된 반응을 확인했습니다.

 

 

 

표 4. 생체 내 MBZ 항암 활성과 그 작용 메커니즘을 보고 하는 연구.

약어 : eod = 격일; Ip = 복강 내.

저자 및 연도	테스트된 셀 라인	정량	생체 내 생물학적 효과	항암 효과
Mukhopadhyay T et al. 2002 [ 33 ]	H460 및 A549 인간 NSCLC. K1735 뮤린 흑색종.	0.4–0.8–1 mg / 마우스 / eod (경구)	혈관 신생 억제 전이성 확산 억제	H460 : 종양 성장 억제 30 % (0.4mg) 및 80 % (0.8mg) 및 거의 완전한 성장 정지 (1mg / 마우스 / eod) A549 : 폐에서 전이 수의 80 % 감소 (1mg / 마우스 / eod ) K1735 동종 이식 : 1mg 성장 억제 ~ 70 %.
Martarelli D et al. 2008 [ 57 ]	H295R 및 SW-13 인간 부신피질 암	1 또는 2mg / 마우스 / 일 (경구)	Apoptosis 유도, 침입 억제, 전이성 확산 억제	H295R : 약 50 % (1mg) 및 60 % (2mg) 종양 부피 감소 SW-13 : 약 70 % (1mg) 및 60 % (2mg) 종양 부피 감소 및 50 % (1mg) 및 75 % (2 mg) 폐 전이 수 감소
Bai RY et al. 2011 [ 30 ]	GL261 뮤린 신경 교종 및 060,919 인간 GBM	50mg / kg (경구)	명시되지 않은	GL261의 생존 증가 : 29 d CTRL 대 41 d TMZ 대 49 d MBZ 대 50 d TMZ + MBZ 대 36 d ABZ 50 mg / kg 대 39 d ABZ 150 mg / kg 060919 이종 이식의 생존 증가 : 48 d CTRL 대 65 d MBZ 대 43 d ABZ 150 mg / kg
Doudican NA et al. 2013 [ 41 ]	M-14 인간 흑색종	1 또는 2 mg / 마우스/ 일 (경구 경구 투여)	XIAP 억제 Apoptosis 유도	83 % (1mg) 및 77 % (2mg)의 종양 성장 억제
Larsen AR et al. 2015 [ 39 ]	DAOY 인간 수모세포종	25–50 mg / kg (경구)	Sonic Hedgehog 경로 억제	생존 증가 : 75d 대조군 (CTRL) 대 94d MBZ 25 mg / kg 대 113 d MBZ 50 mg / kg
Bai RY et al. 2015 [ 35 ]	D425 인간 수모세포종. 뮤린 부모 또는 SMO-D477G 돌연변이 수모세포종.	50mg / kg / 일 (구강 내 식품)	혈관 신생 억제	뮤린 수 모세포종의 생존 증가 : 모계 에서 150 % 증가 및 SMO-D477G 돌연변이 동종 이식 에서 100 % ; 두 모델 모두에서 성장 억제. D425 이종 이식에서의 생존 증가 : CTRL에 비해 생존에서 125 % 증가; 종양 부담 감소.
Bai RY et al. 2015 [ 27 ]	GL261 뮤린 신경 교종 D425 인간 수모세포종	다 형체 A, B 또는 C MBZ 50mg / kg (경구 경구 투여)	명시되지 않은	엘라 크리더 (ELD) GL261 : 29 d CTRL 대 34 d ELD 대 53 d MBZ 대 92.5 d MBZ + ELD (7 일) 대 110.5 d MBZ + ELD (14 일) D425 : 24d CTRL vs. 33d ELD vs. 52d MBZ vs. 77d MBZ + ELD (7 일 동안)
Williamson T et al. 2016 [ 36 ]	HT29 또는 SW480 인간 대장암 APCmin / + 모델	50 mg / kg 또는 35 mg / kg (경구 경구 투여)	여러 경로 (MYC, COX2 및 Bcl-2) 및 사이토 카인의 억제. 혈관 신생 억제.	종양 부피 및 체중 감소 : HT29에서 각각 62 % 및 65 %, SW480 (50mg / kg) APCmin / + 화학 예방 모델에서 67 % 및 59 % : 단일 제제 (35mg / kg)로서 종양 수 56 % 감소 술 린닥과 조합하면 최대 90 %
Simbulan-Rosenthal CM et al. 2017 [ 43 ]	BAK 인간 흑색종	40mg / kg (경구 경구 투여)	MEK1 / 2 및 ERK1 / 2 억제	MBZ 또는 트라 메티 닙 (1 또는 3 mg / kg)은 50 % 부피 감소 및 생존 증가를 조합하여 단일 제제로서 성장 억제를 나타내지 않았습니다.
Zhang et al. 2017 [ 56 ]	CAL27 인간 두경부 편평 세포 암종	7.5 mg / kg ipeod	세포 분화	약간의 부피 증가, 세포 분화 유도 (광범위한 각질화, 증식 마커의 발현 감소 및 분화 마커의 상향 조절 된 발현).
De Witt M et al. 2017 [ 31 ]	GL261 뮤린 신경 교종	50–100 mg/ kg의 다 형체 C MBZ (경구)	명시되지 않은	생존 증가 : 10 d CTRL vs 11 d 폰 크리스틴 vs 17 d MBZ 50 mg / kg vs. 19 d MBZ 100 mg / kg
Walf-Vorderwülbecke V et al. 2018 년 [ 45 ]	THP1 인간 급성 골수성 백혈병	200mg/ kg의 식단 (경구,음식에 혼합)	c-MYB 저하	성장 억제 및 생존 증가 (CTRL 그룹에서 ~ 65 일 대 ~ 40 일)
Skibinski CG et al. 2018 년 [ 55 ]	KT21MG1 인간 수막종	고지방 식단에서 50mg/ kg / 일	아폽토시스 유도, 혈관 신생 억제	KT21MG1 두개 간 이종 이식 : CTRL 그룹에서 중앙 생존 19 d, 30 d MBZ 33.5 d RT (12 Gy) 및 39 d RT + MBZ
Zhang L et al. 2019 [ 51 ]	SUM159PT 인간 TNBC	10 또는 20 mg/ kg 주 5 일 ip	방사선 감작	MBZ 단독 보통 효과, IR 10 Gy MBZ 20 mg / kg에 의해 강화된 분명한 성장 지연

 

 

 

표 3. 시험관 내 MBZ 항암 활성과 그 작용 메커니즘을 보고 하는 연구.

IC 50 = 최대 억제 농도의 절반; EC 50 = 최대 효과의 절반을 달성하는데 필요한 농도.

작성자 연도	세포주	IC 50 증식 방지	생물학적 효과
Mukhopadhyay T et al. 2002 [ 33 ]	인간 비소 세포 폐암 (NSCLC) : A549, H1299, H460. 인간의 유방, 난소, 결장암 및 골육종	NSCLC 세포주 : ~ 0.16 µM. 기타 세포주 : 0.1–0.8 μM.	명시되지 않은. H460 및 A549 세포를 0.165 μM에 5 일 동안 노출 한 후 약 5 배의 성장 억제. 1 μM에서도 HUVEC 및 정상 섬유 아세포에 영향을 미치지 않습니다.
Sasaki J et al. 2002 [ 29 ]	3 개의 인간 NSCLC 세포주	A549 0.417 µM, H1299 0.260 µM, H460 0.203 µM	0.5 µM 튜 불린 해중합. 24 시간 후 p53 및 p21 발현 유도, H460 세포의 35 % 및 A549 세포의 15 %에서 48 시간 후 세포 자멸사 유도.
Martarelli D et al. 2008 [ 57 ]	인간 부 신피질 암 H295R 및 SW-13	H295R 0.23 μM, SW-13 0.27 μM	세포 침입 억제 (0.085 μM). Cytochrome c 및 caspase-9 및 3 매개 세포 사멸.
Doudican NA et al. 2008 [ 41 ]	인간 흑색 종 M-14 및 A-375	명시되지 않은	0.5 μM에서 XIAP 수준의 감소, 세포 사멸 마커 (절단 된 PARP 및 caspase 9)의 증가.
Bai RY et al. 2011 [ 30 ]	10 개의 교 모세포종 세포주의 패널.	0.11 ~ 0.31μM	72 시간 동안 0.1 µM에서 060919 세포에서 튜 불린 중합 억제.
Doudican N et al. 2013 [ 58 ]	인간 흑색 종 SK-Mel-19 및 M-14	SK-Mel-19 0.32 µM, M14 0.30 µM.	M-14 세포의 25 % 및 SK-Mel-19의 31 %에서 24 시간 동안 1μM에서 세포 자멸사 유도. 0.5µM에서 SK-Mel-19 세포의 26 %만이 증식 능력을 유지했습니다.
Nygren P et al. 2013 [ 64 ]	인간 결장암 세포주 HT29, HCT-8 및 SW626, HCT 116 및 RKO	테스트 한 모든 라인의 경우 5 μM 미만, 3 라인의 경우 <1 μM	나노 몰 범위에서 여러 키나제 (BCR-ABL 및 BRAF 포함)의 억제.
Coyne CP et al. 2014 [ 52 ]	인간 유선 선암 SKBr-3	96 시간에 약 0.35μM, 182 시간에 0.25μM. 182 h ~ 0.30 μM에서 IC 80	96–182 시간 동안 0.2–2.5 μM에 노출 된 후 생존율이 36.9–9.2 %로 감소했습니다. 안트라 사이클린 또는 젬시 타빈과 항 -HER2 접합체와의 시너지 : 0.15 μM MBZ ↓ 10-8 M 의 화학 요법 등가 농도에서 48.7 %에서 7.7 %까지의 생존율 및 10-10 M 에서 79.5 %에서 8.7 % .
Larsen AR et al. 2015 [ 39 ]	DAOY 인간 수 모세포종	명시되지 않은	소닉 고슴도치 (SHH) 경로 억제 : SMO 돌연변이 단백질 억제 및 GLI1 발현 감소 (0.1–1 μM, IC 50 0.516 μM). 세포 증식 (0.1 μM) 및 일차 섬모 어셈블리의 억제, 아폽토시스 유도 (1 μM).
Bai RY et al. 2015 [ 35 ]	8 개의 수 모세포종 세포주 패널	72 시간 후 0.13 ~ 1μM	VEGFR2자가 인산화 억제, 배양 된 HUVEC에서 1 ~ 10 μM, 무 세포 키나제 분석에서 IC50 4.3 μM.
Pinto LC et al. 2015 [ 32 ]	인간 위암 ACP-02, ACP-03 및 AGP-01 (악성 복수)	ACP-02 0.39 μM, AGP-01 0.59 μM, ACP-03 1.25 μM	미세 소관 파괴, 침입 및 이동 억제 및 MMP-2 활성.
Williamson T et al. 2016 [ 36 ]	대장 직장 암종 세포주 DLD-1, HCT-116, HT29 및 SW480	DLD-1 0.28 μM, HCT-116 0.25 μM, HT29 0.20 μM 및 SW480 0.81 μM	명시되지 않은.
Simbulan-Rosenthal CM et al. 2017 [ 43 ]	환자 유래 흑색 종 NRAS 돌연변이 (BAK 및 BUL) 및 BRAF 돌연변이 (STU)	명시되지 않은	BRAF 야생형 및 BRAFV600E (Kd 210 및 230 nM) 및 MEK를 포함한 여러 키나제의 억제. MAPK / ERK 경로 억제, 아폽토시스 유도, 트라 메티 닙과의 상승 작용
Zhang F et al. 2017 [ 56 ]	인간 두경부 편평 세포 암종 CAL27 및 SCC15	CAL27 1.28 및 SCC15 2.64 μM	단일 약물로서의 아폽토시스 유도. 시스플라틴과의 강력한 시너지 효과. CAL27 증가 및 증식 관련 경로의 SCC15 세포 억제
De Witt M et al. 2017 [ 31 ]	GL261 뮤린 신경 교종	세포 생존율 억제 160 nM	미 세관 해중합을위한 EC 50 132 nM, 유사 분열 정지 유도 192 nM
Pinto LC et al. 2017 [ 47 ]	AGP-01 장형 선암	명시되지 않은	24 시간 동안 1.0μM에서 P-gp 및 MRP1의 억제. 0.1–1.0 μM에서 MATE1 억제
Blom K et al. 2017 [ 66 ]	THP-1 단핵구 및 HT29 결장암 공동 배양	명시되지 않은	6 시간 동안 1-10 μM은 전 염증성 M1 사이토 카인 (예 : IL-1β, TNF, IL8 및 IL6) 및 표면 마커 (CD80 및 CD 86)의 방출을 증가 시켰으며, 공동 배양에서 항 종양 반응을 유도했습니다. LPS의 존재 (1 μM) 또는 부재 (10 μM)에서 IL-1β 분비의 유도 . 공동 배양에서 종양 억제 효과 유도
Markowitz D et al. 2017 [ 50 ]	인간 GBM14 교 모세포종 뮤린 GL261 신경 교종	명시되지 않은	35 nM 의 EC 50 을 사용한 방사선 감작 . DDRp Chk2 (EC 50 31 nM) 및 Nbs1 (EC 50 25 nM)의 세포질 격리
Walf-Vorderwülbecke V et al. 2018 년 [ 45 ]	8 개의 다른 급성 골수성 백혈병 세포주	0.07 ~ 0.26 µM의 세포 생존을위한 IC50	c-MYB의 분해 및 발현 억제. 콜로니 형성 감소 (10μM에서 16 시간 동안 THP1 AML 세포에 노출 된 후> 80 %)
Rubin J et al. 2018 년 [ 67 ]	PBMC, A549 세포 및 인간 섬유 아세포 또는 HUVEC 세포의 공동 배양	명시되지 않은	0.3–10 μM 증가 된 전 염증 사이토 카인 방출, VEGF 및 VCAM-1 수준 감소, CD3 / IL2 활성화 PBMC에 의해 매개되는 A549 NSCLC 세포의 강력한 사멸
Skibinski CG et al. 2018 년 [ 55 ]	7 개의 수막종 세포주	72 시간 후 세포 생존력에 대한 IC50 0.26–0.42 μM	클론 생성 활성 감소, 세포 독성 유도, 절단 된 카스파 제 -3 및 PARP 수준 증가 및 콜로니 형성 감소
Kralova V et al. 2018 년 [ 48 ]	PE / CA-PJ15 및 H376 경구 SCC; DOK 전 악성 구강 각질 세포	명시되지 않은	PE / CA-PJ15 및 H376 : 0.1–0.25 μM MBZ 또는 FBZ의 키나제 억제 (FAK) 및 GTPases (Rho-A, Rac1); 용량 의존성 이동 억제 (0.1–5 μM) DOK : TGF-β 유도 N-cadherin은 0.05–0.2 μM에서 48 시간 동안 억제
Zhang L et al. 2019 [ 51 ]	SUM159PT 및 MDA-MB-231 TNBC	72 시간 후 단층에서 0.35 µM 및 mammosphere에서 0.4 µM.	G2 / M 단계에서 0.5µM 정지; 시험 된 모든 방사선 량 (1-8 Gy)에서 상당한 방사선 감작 효과. Mebendazole 0.35 및 0.7 µM 용량 의존적 ALDH1 양성 CSC 감소; 고슴도치 경로 억제. ↑ 세포 사멸 세포의 일부, ↑ DNA DSB
Sung SJ et al. 2019 년 [ 37 ]	HUVEC	48 시간 후 세포 증식을위한 IC 50s 0.7–2.5 μM	VEGF 또는 bFGF 유도 이동 (IC 50 0.7–0.9 μM) 및 튜브 형성 (IC50 0.8–1.5 μM)의 억제 ; ↑ p53 수준 최대 2.9 배 용량 및 72 시간에 최대 34 %의 세포에서 시간 의존적 세포 사멸
Blom K et al. 2019 [ 68 ]	THP-1 단핵구 및 대 식세포.	명시되지 않은	360 nM의 DYRK1B 억제 IC 50 및 7 nM의 kD. 24 시간 동안 10µM ↑ M1 마커 CD80 및 ↓ M2 마커 CD163
Pinto LC et al. 2019 년 [ 59 ]	AGP01 위암	명시되지 않은	0.5–1 μM ↑ caspase 3 및 7 활성, ↓ C-MYC mRNA 및 C-MY. 0.5 μM 및 1.0 μM에서 G0 / G1 및 G2 / M 단계에서 세포주기 정지. 72 시간에 세포의 세포 사멸 유도 68 % (0.5μM) 및 74 % (1μM)