프로프라놀올 : 약방의 감초

베타차단제 및 암 : 우리는 어디에 있습니까?

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7345088/

 

프로프라놀올이 베타차단제입니다. BB로 줄여서 말하게 됩니다. 참고하십시요.

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3.2. BB와 유방암

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유방암에는 폐경기 후 여성의 치료를 위해 아나스트로졸, 레트로졸 및 엑세메스탄과 같은 아로마타제 억제제를 사용하고 폐경기 전 여성을 위한 타목시펜을 사용하는 것이 이용 가능한 요법이다.

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8 개의 연구에 대한 최근의 검토에 따르면, 트라스투주맙이 있거나 없는 안트라 사이클린으로 유방암 치료를 받고, BB를 사용하는 환자는 BB를 사용하지 않는 환자와 비교할 때 심부전 발생률이 현저히 감소하여, 심장독성 치료를 받는 환자에게 심장보호제로서 BB는 도움이 됩니다.

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3기 허투-음성 유방암 환자의 수술과 관련해서 18일 동안 1.5mg/kg/일 프로프라놀롤을 복용하고 수술 후 7 일에 걸쳐 일일 용량을 감소시켰다.

치료 전 조직 및 치료 후 조직을 비교해 보면 Ki-67 (증식성 단백질) 발현은 프로프라놀롤 투여에 의해 변경된 종양 증식의 지표인 치료와 함께 감소 하였다.

프로프라놀롤 투여후 Bcl-2 (pro-survival marker) 발현이 감소한 반면, p53 단백질 (pro-apoptotic protein) 발현은 약 2.5배 증가했다 .

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이 연구 결과는 프로프라놀롤 (40 μM)과 독소루비신 (3 μM)에 노출된 MDA-MB-231 유방암 세포주에 대한 연구에서 프로프라놀올이 세포주기 G2/M 단계에서 정지를 유발하였다.

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이러한 결과는 BB가 유방암 세포 증식에 ​​대한 길항제 작용을 할 수 있다는 가설을 뒷받침한다.

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프로프라놀롤로 6 시간 처리 한 후, MDA-MB-231 세포에서 p53 단백질 발현이 현저하게 증가 하였다.

따라서, 프로프라놀롤은 절단된 개시제 카스파제 9 및 실행 카스파제 3 및 6의 수준을 증가 시켰으며, 따라서 프로프라놀롤은 유방암 세포의 아포토시스를 야기 할 수있다.

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연구자들은 BB가 유방암의 증식을 감소시킬 수 있다고 결론 지었다.

그러나, 프로프라놀롤에 기초한 항암 기전을 완전히 이해하기 위해서는 추가적인 연구가 필요하다.

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3.4. BB와 췌장암

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췌장암의 발달은 교감 신경계의 유도와 관련이 있으며, 이는 카테콜라민 자극의 증가로 이어집니다.

여러 연구에 따르면 BB, 특히 프로프라놀롤과 같은 비 선택적 약물은 췌장암 환자에서 아드레날린 수용체의 카테콜아민 자극에 의해 유발되는 손상을 억제할수 있습니다.

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저자들은 BB가 췌장 선암의 진행을 억제할 수 있으며 췌장암 환자의 세포 손상을 막기 위해 현재 치료법을 보완할수 있다고 결론 지었다.​

 

3.5. BB 및 간암

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Propranolol은 식도 및 위 정맥류 출혈 예방으로 간암 및 간경변 환자에게 투여되었습니다.

정맥류 출혈은 간경변 환자의 주요 사망 원인 중 하나입니다.

간경변에서는 간 내의 혈류에 대한 저항의 결과로 처음에 문맥압이 증가합니다.

이 저항은 주로 간 실질의 섬유 조직과 재생성 결절 때문입니다.

따라서 프로프라놀롤은 문맥압을 감소시켜 항암 효과를 나타낼 수 있어야 합니다.

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세포 기반 연구에서 프로프라놀올은 간암세포의 증식을 억제하고 세포사멸을 유도했습니다.​

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결론

이 연구에서 수행된 문헌 검토는 프로프라놀롤이 치료 결과를 개선하고 암세포의 증식률을 감소시키는 능력으로 인해 여러 유형의 암 치료를 위한 보완물로 사용될 수 있음을 시사합니다.​

유방암 환자에서 프로프라놀롤의 사용은 암세포의 증식을 감소시키는 능력과 그 세포에서 세포 사멸을 유발할 수있는 잠재적인 능력에 근거하여 유망한 효과를 가질 수 있습니다.​

췌장암과 관련하여 BB의 사용은 암 특이적 사망률의 감소와 관련이 있습니다.

그러나 심장 선택적 BB와 비 선택적 BB로 치료받은 환자간에 차이는 발견되지 않았습니다.​

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<참고사항>

항종양제는 9그룹으로 나눌수 있습니다

알킬화, 알킬화 관련, 항대사제, 토포이소머라제-1억제제, 토포이소머라제-2억제제, DNA-삽입제, 튜불린 저해제, 티로신-키나제 억제제, 기타 작용제.​

안트라 사이클린 (예 : 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 아이다루비신)은 유방암과 림프종의 치료에 널리 사용됩니다.​

LVEF의 감소는 안트라 사이클린 치료 후 심부전을 강력하게 나타내는 것이며 노인에서 더 일반적으로 발견됩니다.

LVEF 좌심실토출분율 : 수축할때마다 좌심실에서 혈액이 펌핑되는 비율. 55% 이상이 정상.

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시스플라틴은 알킬화 관련 작용제입니다.

암 치료에 가장 광범위하게 사용되는 약물 중 하나입니다 .

고환암 치료에서 머리와 목, 자궁 경부암, 유방암, 폐암, 난소 암, 위암 및 방광암의 치료에도 사용되는이 약물을 사용하는 환자에서 90 %의 치료율이 보고되었습니다 .

암 치료에서 시스플라틴의 성공에도 불구하고 보고된 부작용 (예 : 신 독성, 신경 독성 및 이 독성)은 그 사용을 제한합니다.

메스꺼움, 구토 및 골수 억제는 다른 일반적인 부작용입니다.

지난 몇 년 동안, 침묵 및 증상성 부정맥, 협심증, 심근염, 심낭염, 이완기 장애, 심장 허혈, 급성 심근 경색, 혈전 색전증 및 만성 심부전을 포함한 시스플라틴 치료에 대한 심독성 사건이 보고 되었습니다 .

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트라스투주맙은 유방암 치료에 사용되는 단일 클론 항체입니다. 그러나, 그 사용은 심장 독성, 심근 세포 손상 및 심부전 위험 증가와 관련이 있습니다​

암 치료제에서 베바시주맙의 사용은 울혈성 심부전의 위험 증가와 관련이 있지만 유방암 환자에서만 가능합니다. 베바시주맙 및 탁산을 포함한 병용 요법에서 울혈성 심부전 위험이 크게 증가하는 것으로보고되었다.

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전통적인 심장 위험 요인에는 고혈압, 이상 지질 혈증, 흡연 및 당뇨병이 포함됩니다.

또한, 누적 복용량, 연령, 흉부 좌측 방사선 치료, 이전의 심장 독소 노출, 안트라 사이클린 및 트라스투주맙 또는 탁산 및 베바시주맙의 공동 투여는 암 치료와 관련된 심장 독성의 위험을 증가시킬 수있는 요인이다.​

비타민 E는 항산화 특성으로 인해 심장 보호 효과가 있습니다 .

그러나 화학 요법에 대해 13 명의 환자를 대상으로 한 인간 기반 연구에서 비타민 E를 투여하거나 받지 않은 환자간에 심장 보호에 차이가 발견되지 않았습니다.

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즉 BB를 기존 항암요법과 병용하는것은 환자에게 심장 부작용을 경감시키거나 암치료에 유용하다는 내용이 결론으로 보여집니다. 비타민E의 기존 특성이 심장보호 효과가 있지만 실제 화학요법과의 병용에서는 무의미 했다는 결론입니다.

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BB와 난소암

https://assets.researchsquare.com/files/rs-20682/v1/59892d76-ad5e-40f4-9a0d-2703d4e8d491.pdf

 

논문내용을 요약해 보면

프로프라놀롤은 인간 난소 암 세포의 증식을 억제했습니다.

프로프라놀올은 세포주기 관련 단백질을 조절함으로써 인간 난소암세포에서 G2/M phase 정지를 유발한다.

프로프라놀올은 인간 난소암세포에서 외인성 미토콘드리아 경로를 모두 활성화 시켜 아포토시스를 유발한다.

프로프라놀올은 인간 난소암세포에서 자가포식을 유발한다.

자가포식억제제는 프로프라놀올-유도된 세포의 아포토시스를 촉진시켰다.

프로프라놀올에 의해 ROS 생성 및 JNK 활성화가 유발되었다.

결과적으로 ROS/JNK 경로 활성화가 프로프라놀올-유도된 세포주기 정지, 아포토시스,오토파지에 참여했음을 밝혀냈다.

 

https://www.mdanderson.org/publications/conquest/betting-on-beta-blockers.h34-1589046.html

Betting on beta-blockers

부인과 의학 종양학과 암 생물학의 교수 Anil Sood 박사는 스트레스 호르몬이 난소암 및 기타 암의 진행을 촉진하며 베타 차단제가 그 효과를 억제하는 새로운 방법일 수 있음을 보여줍니다.

Sood는“베타-차단제는 심장병, 고혈압, 녹내장 및 편두통과 같은 다양한 상태를 치료하여 스트레스 호르몬에 의해 활성화 될 때 심장이 더 강하고 빠르게 뛰게하는 심장 근육의 수용체 단백질을 목표로합니다. "우리의 연구에 따르면 동일한 활성화가 난소 암의 진행 및 확산에 도움이되므로 이러한 약물은 암에 새로운 역할을 할 수 있습니다."

 

난소 암이있는 마우스에 스트레스가 가해지면 종양이 더 빨리 자라고 퍼지지만 베타 차단제 프로프라놀롤에 의해 그 효과가 차단될 수 있습니다.

만성 스트레스는 이탈성 난소암 세포를 자동 파괴로부터 보호하는 일련의 분자 사건을 유발합니다. 

싸움이나 비행 호르몬인 에피네프린과 노르에피네프린의 수준이 높아지면 악성 세포가 암 전이와 진행의 필수 단계인 일차 종양을 안전하게 떠날수 있으며 아노이키스 (anoikis)라는 세포 사멸 메커니즘을 피할수 있습니다.

 

노르에피네프린이 종양 세포에서 그의 표적 (베타-아드레날린 성 (ADRB) 수용체)에 부딪히면, PKA 라 불리는 다른 단백질을 통해 암세포 생존 단백질의 주 조절인  Src를 활성화 시킵니다. 

스트레스-활성화된 Src는 댐 개방과 같으며, 홍수만이 세포 내부의 연쇄 반응으로 세포 생존, 이동성, 인접 조직의 침입 및 종양 을 공급하기위한 새로운 혈관의 생성을 촉진 합니다.

(말이 참 어려운데 스트레스가 심하면 암세포는 전이와 확산을 하게 된다는 말인것 같습니다, 그걸 막아주는게 프로프라놀올이라는 것 같습니다)

 

베타 차단제는 ADRB 수용체를 막아 노르에피네프린 및 기타 호르몬에 의한 활성화를 차단합니다. 

노르에피네프린은 난소에서 발견되는 가장 풍부한 스트레스 호르몬입니다.

Sood와 동료들은 FDA (Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System)의 베타 차단제로 치료받은 암 환자의 결과에 대한 데이터를 분석했습니다. 

베타 차단제로 치료받은 환자의 사망률은 모든 주요 암 유형에서 평균 17 % 감소했으며, 난소 암과 자궁 경부암 환자의 사망률은 거의 15 % 감소했습니다. 

 

 

프로프라놀올

https://en.wikipedia.org/wiki/Propranolol

Propranolol - Wikipedia

β- 아드레날린 수용체를 차단하여 작동하는 비 선택적 베타 차단제입니다 . 

고혈압 , 여러 유형의 불규칙한 심박수 , 갑상선 자극증 , 모세 혈관종 , 무대공포증 및 필수 진전을 치료하는데 사용됩니다 . 편두통 을 예방하고 협심증 이나 이전의 심장 마비 환자의 심장 문제를 예방 하는 데 사용됩니다 .

-프로프라놀롤은 1962 년에 특허를 1964 년 의료 사용이 승인되었다 

 

프로프라놀롤은 다음과 같은 사람들에게주의해서 사용해야합니다. 

• 저혈당증의 징후와 증상이 가려질 수 있으므로 당뇨병 또는 갑상선 기능 항진증

• 말초 동맥 질환 및 레이노 증후군 (Ranaud 's syndrome) , 악화 될 수 있음

• 이 Phaeochromocytoma 으로 고혈압 종래없이 악화 될 수 알파 차단제 치료

• 중증 근무력증 , 악화 될 수 있음

• 서맥 효과가 있는 다른 약물

프로프라놀롤은 혈액-뇌 장벽 을 가로 지르는 경쟁력 있는 비 심장 선택성 교감 용해성 베타 차단제 로 분류됩니다 . 

지용성이며 나트륨 채널 차단 효과도 있습니다.

 

프로프라놀롤은 신속하고 완전히 흡수되며, 섭취 후 약 1 ~ 3 시간에 최대 혈장 수치가 달성됩니다. 

약물의 90 % 이상이 혈액 내 혈장 단백질에 결합되어 있습니다.

음식과의 병용은 생체 이용률 을 향상시키는 것으로 보인다 .  

전체 흡수에도 불구하고, 프로프라놀롤 변수를 갖는 생체 이용률 인해 광범위에 첫번째 통과 대사 . 따라서 간 손상은 생체 이용률을 증가시킵니다. 

모 화합물 (3-4 시간)보다 반감기 (5.2–7.5 시간)가 더 긴 주요 대사 산물4-hydroxypropranolol 도 약리학적 활성을 나타냅니다. 

대사 산물의 대부분은 소변으로 배설됩니다. 

프로프라놀롤은 뇌에서 높은 농도를 달성하는 친 유성 약물입니다. 

단일 경구 용량의 작용 지속 시간은 반감기보다 길며, 단일 용량이 충분히 높은 경우 (예를 들어, 80mg) 최대 12 시간 일 수있다.

 

 

프로프라놀올이란 약은 기존에 많이 사용되고 있던 약입니다.

암과 스트레스. 표준치료시의 심장부작용. 프로프라놀올 자체가 가지는 항암효과. 이 부분이 이 약에 대한 관심인것 같습니다.  프로프라놀올 상품명은 인데놀이란 약이 있습니다. 구하시는 방법은 전문약이기에 의사 처방이 필요합니다.

 

 

2020.12.26

혈관 육종 환자의 신 보조 β 차단제

 

피부 혈관 육종 (PropAngio) 환자에서 프로프라놀롤 단독 요법의 효능에 대한 신 보조 연구.

2020년 3월 30일 안티캔서펀드에 올라온 소식, 네덜란드 암 연구소에서 임상중. 2021년 말 결과 발표 예상.

 

공격적이고 희귀한 암 유형인 혈관육종을 치료하기 위해 프로프라놀올 단일요법으로서의 활성을 평가한다.

혈관 육종은 혈액과 림프관의 내벽에서 발생. 신체 어느 곳에서나 발생할 수 있지만 혈관 육종은 머리, 목 또는 가슴의 피부에서 가장 자주 발생함. 잘 퍼질수 있다.

 

Propranolol은 허용되는 경우 하루에 2-3 회 40-80 mg의 용량으로 단일 요법으로 투여됩니다.

새로 진단 된, 재발 성 또는 전이성 피부 혈관 육종 (유방의 혈관 육종 포함)을 가진 14 명의 환자를 모집합니다.

 

여러 사례 보고서에서 실제로 프로프라놀롤이 혈관 육종을 치료하기 위해 용도가 변경 될 수 있다고 제안했습니다.

국소 진행성 또는 전이성 혈관 육종 환자는 다양한 화학 요법과 함께 프로프라놀롤로 치료되었습니다. 또한, 프로프라놀롤 단독 요법에 대한 증식 지수 감소 및 혈관 육종 종양 성장 안정화가 한 환자에서 보고 된 바 있다.

Propranolol은 이미 잘 알려진 약동학적 특성과 독성 프로필을 가진 승인된 약물이며 진행성 혈관 육종에 대한 1 건의 임상 시험을 포함하여 20 건 이상의 종양학 임상 시험에서 사용되었거나 사용되고 있습니다.

www.anticancerfund.org/en/first-patient-propangio-trial-angiosarcoma

 

이건 아마도 양성이며 유아 혈관종으로 흔한 혈관종(hemangioma)과는 다르다.

Anigiosarcoma, 혈관 육종이다.

임상을 통해 프로프라놀올의 효능을 인정받겠다는 것인데 혈관 육종 환자에 유효하다고 보여진다.

인데놀= sarcoma에 유효하다.