Nitazoxanide (NTZ)는 광범위한 세포 외 및 세포내 원생동물, 기생충, 혐기성 및 미호기성 박테리아, 바이러스의 생존, 성장 및 증식을 현저하게 조절하는 광범위한 항감염 약물입니다.
이 약물은 건강한 대상체에서 Cryptosporidium parvum 또는 Giardia lamblia를 포함한 위장관 감염의 치료에 효과적입니다. 일반적으로 내성이 우수합니다.
최근에,이 약물은 여러 RNA 및 DNA 바이러스의 복제를 억제하는 능력으로 인해 광범위한 항바이러스제로 연구 되었습니다
분자량 307. 혈장단백결합 99퍼센트 이상. 이 약물의 활성 대사 산물은 tizoxanide (desacetyl-nitazoxanide)입니다.
식품과 함께 투여할때 혈장 내 티옥사니드 및 티조사니드 글루쿠로나이드의 AUC는 거의 2 배로 증가하고 최대 농도는 식품없이 섭취했을 때와 비교하여 거의 50 % 증가합니다.
설치류 및 개 연구에서 경구 LD50은 10,000mg/kg보다 높았습니다.
건강한 성인지원자에게 최대 4000mg의 nitazoxanide를 1회 경구 투여하여 심각한 부작용 없이 투여되었습니다.
mouse LD50 경구 1.35g/kg(1350mg/kg) =>환산계수 0.08 인간 108mg/kg(6.5g/60kg)
rat LD50 경구 >10g/kg(10,000mg/kg) =>0.13 인간 1.3g/kg(78g/60kg)
개 LD50 경구 >10g/kg(10,000mg/kg) =>0.54 인간 5.4g/kg(324g/60kg)
고양이 LD50 경구>10g/kg(10,000mg/kg)
건강한 성인에서 4g의 경구 복용량은 심각한 부작용을 유발하지 않는 것으로 보입니다.
다양한 동물에서 경구 LD50 은 10g/kg 보다 높습니다.
매우 약한 염기성 (필수적으로 중성인) 화합물입니다.
경구 투여 후 1-4시간 후에 대사산물 tizoxanide와 tizoxanide glucuronide의 최고 혈장 농도가 관찰되는 반면, nitazoxanide 자체는 혈장에서 검출되지 않는다
다음은 NCI60 세포주를 살펴보겠습니다.
초록색선이 IC50 , 즉 최대억제농도의 절반을 말합니다.
빨간선이 사멸이 시작되는 지점입니다.
중요한 것은 초록색선입니다.
세포가 50퍼센트 이상 사멸되는 농도가 실제 유효농도라 보면됩니다.
-6은 log-6 즉 1 μM 을 말합니다. -5는 10 μM을 말합니다.
일반인 입장에선 사멸농도까지 경사가 급하다면 더 좋아보일수도 있겠지만 약리학적으로는 IC50의 의미를 많이 사용한답니다. 즉 효과가 시작되었다고 보는겁니다
대략적으로 IC50은 1 μM~10 μM 사이에 있습니다.
과연 저 농도가 인체에는 어느정도일까가 궁금해서 알아보았습니다.
Dose prediction for repurposing nitazoxanide in SARS-CoV-2
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.01.20087130v1.full.pdf
이 논문에서 접근할수 있었습니다.
2019 신종 코로나바이러스를 치료하기 위해 니타조사나이드를 사용하였는데 결론적으로 700mg qid , 900mg tid , 1400mg bid (음식과 함께) 였습니다.
이것은 2019 신종 코로나바이러스에 이런 복용법이 효과가 있다는 것입니다.
연구내용중 표를 한번 보면
이런 데이터를 토대로 2019 신종 코로나바이러스치료에 대한 복용법이 나온겁니다.
그럼 NCI 억제농도와 코로나19 치료를 위해 복용한 농도에서 우리가 얻을 것은?
테이블2를 잘 보십시요
결론적으로 AUC와 Cmax를 토대로 볼 때 30에서 100사이입니다.
여기서 30ml/L란 말은 30mg/Kg으로 보셔도 됩니다.
다시말해 니타조사나이드를 500mg을 식사와 함께 먹으면 Cmax는 10.4 AUC는 41.8
즉 NCI 60세포주 억제농도는 충분히 넘는다라는 계산이 나옵니다.
복용법도 코로나치료에 유효한 복용법과 비슷하게 해도 어떨까하는 생각을 해봅니다.
700mg qid , 900mg tid , 1400mg bid (음식과 함께)
앞서 니타조사나이드의 전반적인 것을 올렸습니다.
이번에는 니타조사나이드와 암과의 관계를 살펴보겠습니다.
B,C 간염만큼 많은 자료가 있지 않은게 연구가 많이 된것 같지는 않습니다.
있는 자료만으로 볼 때 신경교종, 유방암, 대장암, 난소암, 방광암, 전립선암, 구강암에 대한 자료가 있습니다.
현재로 알려진 NTZ의 항암기전은 아포토시스(세포자살) 유발 혹은 관여와 자가포식 억제, c-MYC 억제, 항 사이토카인 활성, UPR(unfolded protein response), drug detoxification (glutathione-S-transferase P1)입니다.
제법 다양한 작용이 있기에 매우 중요한 약입니다. B,C간염 자료는 제외하였습니다.
먼저 신경교종에 대한 효과를 보면 말기 자가 포식을 억제하고 교모세포종에서 ING1 유발 세포주기 정지를 촉진한다 입니다.
무슨 말이죠?
일단 자가포식은 암세포가 생존하는 방법중에 하나입니다. 이걸 억제하는건, 즉 암을 고립 시키는 것입니다.
그리고 ING1은 성장억제제 단백질1을 만드는 유전자입니다.
p53 신호전달 경로의 구성요소입니다. NTZ이 세포가 성장하는걸 억제한다는 것입니다.
즉 NTZ는 신경교종세포 생존력 및 증식을 감소시킵니다.
NTZ와 클로로퀸의 조합은 교모세포종에 대한 세포독성 효과를 향상시켰다.
특히 BBB를 침투할수 있기에 저용량에서도 효과를 볼 수 있을 것으로 생각합니다.
다음은 결장암과 전립선암에 대한 효과를 알아보겠습니다. Nature Chemical Biology에 실린 내용입니다.
결장암과 전립선 암세포가 높은 수준의 Wnt 활성화된 베타-카테닌을 나타내는데 NTZ가 그 경로를 효과적으로 차단하고 암세포의 성장을 막을수 있다 합니다.
Wnt/β-카테닌 신호는 유전자 전사와 전이에 관련이 있습니다.
https://www.medicalnewstoday.com/articles/320085#NTZs-use-in-immunotherapy-to-be-tested
https://www.nature.com/articles/nchembio.2510 2017년.
또 다른 논문에서 결장 직장암을 다루었습니다. 여기도 그 유명한 네이쳐지입니다.
NTZ는 G1기 세포주기 정지를 촉진함으로써 결장암종 세포주의 증식을 강하게 억제하였다.
세포주기 정지는 p53/p21 축과 무관했고, 미토콘드리아 호흡 억제에 의해 야기된 mTOR/c-Myc/p27 경로를 통한 단백질 번역의 억제에 의해 매개되었습니다.
흥미롭게도 종양-선택적 항증식 활성을 갖는 것으로 보이며, 이는 결장 직장암의 치료에 새로운 관점을 제공합니다.
https://www.nature.com/articles/s41388-019-1142-6 2019년.
앞서 언급한 NTZ의 항암기전중에 해독기전이 있었습니다.
글루타치온. 이 부분을 제어하게 되면 마찬가지로 아포토시스가 유발됩니다.
GST (글루타치온-S-트랜스페라제) = 일반적으로 세포의 해독 및 화학요법제로부터의 종양세포의 해독에서 중요한 기능을 갖는다. 많은 종양에서 과발현 된다.
제한된 GSTP1-1 발현 및 증식 상태의 조합은 조직세포 및 골수세포를 티아졸라이드-유도 파괴로부터 보호할 수 있는 한편, 티아졸리드-유도 아포토시스에 매우 민감한 종양세포, 특히 결장 직장종양세포를 생성시킨다.
글루타치온은 양날의 검입니다 그래서 위와 같은 말을 하나봅니다
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4669824/2015년.
가장 최근 논문이군요
결장직장암(CRC)에서 NTZ는 IL6 JAK2/STAT3의 하향 조절을 유도했습니다.
p53/카스파제-의존적 신호전달 경로를 상당히 조절하여, 아포토시스의 향상 및 DNA 단편화의 증가를 초래 하였다.
또한, NTZ는 Bcl-2 유전자 패밀리를 조절하고 미토콘드리아 기능의 손실을 촉진시켰다.
또한, NTZ는 CRC 세포주에서 VEGF의 발현을 감소시킬 수 있었다.
결론적으로, 본 연구 결과는 NTZ가 CRC 세포주에서 이중 전위 IL6/ JAK2/ STAT3 신호억제제 및 p53/카스파제-의존적 경로 활성화제가 될 수 있다는 새로운 증거를 제공 하였다.
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11010-020-03736-4 2020년.
Nitazoxanide는 임상적으로 달성 가능한 농도에서 AMPK 경로를 활성화시키고 c-Myc, mTOR 및 Wnt 신호 전달을 하향 조절했다. 세포독성약물 이리노테칸과 조합된 니타조사니드는 생체내 항암 활성을 나타냈다.
3 차원 세포 배양 기반 스크리닝은 대장암 치료를 위한 후보자로서 구충제 Nitazoxanide를 식별합니다.
https://mct.aacrjournals.org/content/molcanther/14/6/1504.full.pdf
난소암(EOC)은 PDI를 과발현한다.
PDI는 단백질 폴딩에 영향을 미친다. 즉 UPR반응을 초래하고 결과적으로 세포사멸을 일으킨다.
여기서 PDI억제제 역할을 하는 NTZ가 난소암에 대한 새로운 대안이 될 수가 있다.
무슨 말인지 잘 모르겠죠? 너무나도 복잡한 세포의 세계입니다.
PDI =protein disulfide isomerase
UPR =unfolded protein response
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3795384/2013년.
구강 편평상피 세포암종 (OSCC)은 현재의 치료에 대해 높은 화학저항성을 나타냈다.
멕시텐 하이드로클로라이드, 니타조사나이드 그리고 천연 플라보노이드 루테올린이 시험관 내에서 구강암 세포에 대한 강력한 세포독성제로 확인되었다.
주목할 만하게, 이들은 시스플라틴 및 표피성장인자 수용체 억제제 티르포스틴과 같은 치료 표준에 비해 낮은 독성 및 고효율을 나타낸다.
구강편평세포 암종에서 DNA손상 통로에 루테올린 영향
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/01635581.2016.1180411 2016년.
대장암을 포함한 만성염증과 암 사이에는 관련이 있습니다.
Cryptosporidium parvum(작은 와포자충)은 위장 상피세포를 감염시켜 여러 기생충 및 병리학적 변화를 일으키는 원생 기생충.
면역 억제된 개인에서 결장직장암의 발병에 관한 것이다. NTZ는 크립토스포리디움 감염의 치료에 효과적이다.
C. parvum은 특히 면역 억제 상태와 내인성 기생충 부하가 있는 상태에서 발생하는 고급 범주를 포함하여 장내 이형성증을 유발할 수 있는 감염원 중 하나입니다.
사이클린 D1은 장 이형성증의 검출을 위한 좋고 유용한 마커이다.
NTZ의 효과는 감염된 숙주의 면역 상태에 따라 다릅니다.
작은와포자충. 이거 좀 유별난 문제를 갖고 있군요. 연구대상입니다.
면역적격 및 면역저하 마우스에서 Cryptosporidium parvum 감염의 평가 및 장 이형성을 유발하는 역할
c-Myc 및 다운스트림 mTOR, p-4E-BP 및 PI3K와 같은 다중 표적 억제가 중요한 역할을 할 수있는 금 표준 BC치료 BCG와 NTZ 간의 가능한 상승 작용을 보여줍니다.
세계비뇨기과학회에 발표된 내용.
intravesical nitazoxanide와 BCG( bacillus calmette-guérin) 에 의한 방광암 치료 강화
httpps://link.springer.com/article/10.1007/s00345-020-03294-w 2020년.
유방암 이종 이식 마우스 모델에서 니타족사니드의 경구투여는 c-Myc의 억제 및 아포토 시스의 유도에 의해 종양성장을 유의하게 억제하였다. 이러한 발견은 nitazoxanide의 가능성이 c-Myc-연관 신생물의 억제를 위한 새로운 항종양제로 용도변경될 수 있음을 시사한다.
활성화 센서 기반 고처리량 약물 스크리닝은 nitazoxanide의 항 종양 효과를 확인합니다.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3772774/ 2013년.
결론적으로 신경교종, 유방암, 대장암, 난소암, 방광암, 전립선암, 구강암에 대한
효과가 입증되고 있다.
대장암에서는 NTZ의 작용기전이 화학요법제와의 병용치료를 유효하게 할수 있다.
방광암에서는 BCG 병용 치료시 효과가 좋을수 있다.
항암기전이 주로 다양한 경로에 효과를 주면서 아포토시스를 유발하고 자가포식을 억제하며 주요경로에 관여하여 항암 효과를 냅니다.
결장암에서 세포주기 정지로 증식을 억제할 때 종양-선택적 항증식 활성이 상당히 특징적으로 보인다.
항임치료를 하는 경우 항암제의 작용기전과 NTZ 사이에 상승효과가 있는지도 감안해 볼 필요가 있겠다.
c-myc
c-myc유전자는 아주 중요한 유전자.
대부분 암의 40%이상에서 발견되고 증식과 다양한 대사에 관여한다.
c-Myc이 암세포의 분열∙증식과 관련한 신호전달과정에서 ‘최종 스위치 역할’을 한다.
c-Myc의 상위단계는 현재 가장 활발하게 개발되는 약물타깃으로, 성장인자가 수용체에 붙으면서 시작되는 ‘RAS-RAF-MEK 신호전달과정’이다.
반면 c-Myc는 마지막 단계이기 때문에 '우회도로(Bypass)'가 없다.
지능적인 암세포는 성장∙분열에 관여하는 신호전달과정이 막히면서 금방 새로운 대안을 찾게 되는데, c-Myc은 최종단계이기 때문에 내성 부작용이 나타날 확률이 낮다는 것.
그러나 현실은 개발에 실패가 거듭되고 있는 상황인 듯하며 아래 링크에서 보듯이 여전히 많은 시도가 이어지고 있다.
동남권원자력의학원 연구팀은 c-Myc 유전자를 높게 발현하는 암은 NK 세포에 의해 잘 죽지 않으며, c-Myc 유전자 발현을 억제하면 NK세포 치료내성을 극복할 수 있다는 것을 밝혀냈다.
http://www.bosa.co.kr/news/articleView.html?idxno=2111373
API5와 FGF2의 결합이 억제되는 경우 암세포 내에 c-Myc과 CCND1과 같은 발암 유전자 단백질의 양이 크게 낮아짐을 확인했다.
이는 여러 발암 유전자들을 동시에 조절하는 새로운 항암제 표적이 탄생할 수 있음을 의미한다.
http://www.mdtoday.co.kr/mdtoday/index.html?no=386296
후코이단이 아포토시스로부터 간세포를 보호 간세포암종의 침입을 억제
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383515001367?via%3Dihub
G1기 세포주기 정지를 촉진함으로써 결장암종 세포주의 증식을 강하게 억제 세포주기 정지는 p53/p21 축과 무관했고, 그러나 미토콘드리아 호흡의 억제에 의해 야기된 mTOR/ c-Myc/ p27 경로를 통한 단백질 번역의 억제에 의해 매개되었다.
티아졸리드는 미토콘드리아 호흡 사슬을 표적으로하여 결장직장암 세포에서 G1 세포주기 정지를 촉진합니다.
https://www.nature.com/articles/s41388-019-1142-6 2020년.
결론적으로 유방암에서는 NTZ가 의미가 있고 대장암에 있어서는 이리노테칸과의 병용에 의한 효과를 인정할수가 있겠습니다.
세포실험으로 효과가 있더라도 생체(동물실험)실험에는 다른 경우가 있음을 유의해야 하겠습니다.
게다가 인체임상은 또다른 문제일테니...ㅜ
심증적으로 NTZ이 의미가 있는것은 1,600개의 후보물질로부터 유일하게 선택되었다는 점.
c-myc가 이론상으로는 최종단계라 암치료의 접근에 최일선에 있다고 하는데 결과로는 아직 훌륭한게 나오지 못하는것 같습니다.
하지만 NTZ는 자가포식, 항사이토카인 활성, c-Myc억제 기능이 있음은 분명합니다.
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