쑥(Artemisia annua) 자체가 아르테미시닌보다 더 좋지 않을까!

 

종양 세포에서 스코폴레틴의 약물유전체학

Molecules 2016 , 21 (4), 496; https://doi.org/10.3390/molecules21040496

 

Scopoletin은 쿠마린 화합물로 Scopolia 종과  Artemisia , Brunfelsia, Solanum , Mallotius 및 기타 속의 종을 포함한 다양한 약용 식물에서 발견됩니다.

 

Scopoletin은 말라리아 치료에 사용되는 Artemisia annua L. 의 구성 성분으로 암, 주혈흡충증 및 바이러스 질환에 대한 활성을 나타냅니다[ 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 ]. 

 

우리는 이 식물에서 다량의 스코폴레틴을 발견했는데, 이는 아르테미시닌이 A. annua 의 유일한 생리활성 화합물이 아닐 수 있음을 나타냅니다 .[ 12 ]. 

 

Scopoletin은 암세포에 대한 세포 독성으로 알려져 있습니다[ 13 , 14 , 15 ]. 

항산화 및 항염증 기능을 나타내고 세포 사멸 및 자가 포식을 유도합니다 [ 13 , 16 , 17 ].

 

독일과 중국에 있는 두 개의 독립적인 실험실에서 TLC에 의해 분석된 두 개의 샘플과 UHPLC에 의해 분석된 또 다른 세 개의 샘플은 A. annua 에서 scopoletin이 아르테미시닌보다 훨씬 더 풍부한 것으로 나타났습니다 . 

이전에 다른 저자들도 A. annua 에 scopoletin이 포함되어 있다고 보고했습니다 [ 38 , 39 ]. 

 

A. annua 의 전체 식물 제제는 설치류 말라리아 Plasmodium yoelii 에서 순수 아르테미시닌에 대한 기존의 내성을 극복했습니다 . 

Plasmodium chabaudi의 내성과 A. annua에 대한 안정적인 내성을 위한 장기 인공 선택 전체 식물 준비는 순수한 아르테미시닌에 대한 안정적인 내성보다 3배 더 느리게 달성되었습니다. 

 

저자들은 전체 식물의 회복력이 분리된 단일 화합물보다 더 효과적인 다성분 방어 시스템에 기인할 수 있다고 결론지었습니다.

 

 

교차 내성 및 약물 내성 메커니즘

ATP 결합 카세트(ABC) 수송체 P-당단백질(P-gp/ MDR1/ABCB1 ) 또는 유방암 저항성 단백질( BCRP/ABCG2 )은 잘 알려진 상류 작용 메커니즘입니다. 

그들은 암세포에서 여러 약물을 압출하여 다제 내성(MDR) 현상을 유발합니다.

 

약물 내성의 다운스트림 메커니즘은 예를 들어 종양 억제제 및 종양단백질입니다. 

표적 분자(DNA, 미세소관, DNA 토포이소머라제 등 )의 불활성화 후 , 세포독성 화합물은 DNA 복구, 세포 주기 정지, 증식 및 세포자멸사에 영향을 미치므로 궁극적으로 종양 세포의 운명에 영향을 미칩니다.

 

많은 생체 이물 및 독성 천연 제품은 ABC-수송체에 의해 신체에서 해독됩니다(예: 혈액 뇌 장벽, 위장관, 간, 신장 및 기타 기관)  , 또한, P-gp 및 기타 ABC 수송체도 암에서 MDR의 중요한 기전입니다. 

 

따라서 scopoletin이 ABC 수송체에 의한 세포독성 작용을 방해할 수 있는지 여부에 대한 문제가 발생합니다.

48개의 인간 ABC-수송체 중에서 P-gp/ MDR1/ABCB1 , ABCB5 , MRP1/ ABCC1 및 BCRP/ ABCG2 는 인간 종양의 MDR 현상과 관련이 있는 것으로 광범위하게 나타났습니다.

 

이러한 유출 펌프의 발현 및/또는 기능이 scopoletin의 세포독성 활성과 관련이 없다는 것을 발견했으며, 이는 이러한 ABC 수송체에 의해 유발된 MDR이 scopoletin에 대한 세포 반응성을 방해하지 않을 수 있음을 나타냅니다. 

 

최근에 혈뇌장벽의 P-당단백질이 스코폴레틴 수송에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다.

암세포에 대한 스코폴레틴의 세포독성에 대한 다른 ABC 수송체의 역할은 조사되지 않았습니다.

 

우리는 또한 EGFR 의 발현과 TP53의 돌연변이가 암세포에서 스코폴레틴의 활성에 영향을 미치지 않는 반면, RAS 종양유전자의 돌연변이는 스코폴레틴 내성과 유의한 상관관계가 있음을 발견했습니다. 

 

EGFR 은 악성 성장을 유발하는 중요한 종양 유전자를 나타냅니다.

EGFR- 과발현은 화학요법에 대한 불리한 반응 및 암 환자의 짧은 생존 시간과 관련이 있습니다. 

EGFR 유전자의 돌연변이는 약물 내성을 부여합니다. 

다시 말하지만, scopoletin은 EGFR 과 무관하게 암세포주를 억제했습니다.

 

발현은 이 종양 유전자가 스코폴레틴에 대한 내성 인자를 나타내지 않음을 나타냅니다. 

이러한 결과는 스코폴레틴(및 에피카테킨)이 풍부한 모린다 시트리폴리아 추출물이 생체 내에서 폐 종양 성장을 억제 하고 EGFR 및 기타 종양 마커를 하향 조절한다는 최근 발표된 데이터와 일치합니다.

 

RAS 돌연변이는 DNA 손상 약물 및 방사선 조사에 대한 내성을 유발하는 것으로 꽤 오랫동안 알려져 있습니다.

우리는 scopoletin에 대한 내성이 RAS 종양유전자의 돌연변이 상태와도 관련이 있음을 발견했습니다 . 

이 결과는 scopoletin의 세포 반응성과 DNA 손상 인자(위 참조)의 상관 관계와 일치하며, 이는 scopoletin이 DNA를 손상시켜 종양 세포에도 작용할 수 있다는 가정을 뒷받침합니다.

 

DNA 병변은 세포 주기 정지 및 DNA 복구로 이어지는 p53에 의해 인식됩니다. 

손상이 세포 복구 능력을 초과하면 TP53 이 세포 사멸 유도를 감지할 수 있습니다. 

DNA 복구와 세포자멸사는 궁극적으로 유기체의 건강을 유지합니다. 

 

TP53 돌연변이는 기능을 상실한 p53 단백질로 이어집니다. 

이것은 차례로 발암 및 약물 내성을 유발합니다. 

스코폴레틴 활성이 TP53 돌연변이 상태와 관련이 없다는 것을 관찰하는 것은 기뻤으며 , 이는 TP53이- 돌연변이된 그렇지 않으면 내성이 있는 종양은 여전히 ​​스코폴레틴에 반응할 수 있습니다.

 

 

치료 저항의 메커니즘으로서의 NF-κB

NF-κB는 세포자멸사를 억제하여 다양한 암 치료제에 대한 내성을 매개하고, NF-κB의 억제는 암세포를 항암제(예: 독소루비신, 이마티닙), 세포독성 식물 화학 물질(예: 커큐민), 생물학적 제제(예: β-IFN)에 민감하게 만듭니다.

 

이 광범위한 내성은 ABC 수송체, 종양 유전자 및 종양 억제 인자에 의해 매개되는 것과 다른 또 다른 다중 약물 내성 프로파일을 나타냅니다.

 

우리는 NF-κB 활성화가 약물 내성을 부여할 수 있다고 제안합니다. 

이것은 ABC-수송체, EGFR 및 TP53 과 같은 주요 내성 기전이 스코폴레틴에 대한 세포 내성에 영향을 미치지 않지만, NF-κB가 스코폴레틴 및 기타 약물에 대한 암세포의 내성 기전일 수 있음을 의미합니다 .

 

 

Scopletin의 돌연변이 및 유전독성 가능성

Scopoletin과 8-methoxypsoralen(8-MOP)은 쿠마린 유도체입니다.

8-MOP는 백반증의 광화학요법(PUVA 요법) 및 세자리 증후군의 광영동에 UV-A 광선과 함께 사용되는 승인된 약물입니다. 

 

PUVA 요법의 장기 암 위험에 대한 논란이 있다.

따라서 쿠마린은 식품에 존재하고 화장품 향수에 사용되기 때문에 쿠마린의 돌연변이 및 유전독성 가능성이 조사되었습니다. 

 

대부분의 조사는 쿠마린이 유전독성 물질이 아님을 시사합니다. 

동물 및 인간 실험 모델의 대조 데이터는 다른 대사 경로로 설명될 수 있습니다. 

 

인간에게 널리 퍼진 해독 경로는 7-수산화 경로인 반면, 쥐와 생쥐에서 우세한 3,4-에폭사이드 경로는 유독하고 유해한 대사 산물의 형성으로 이어집니다.

따라서 식품 및 화장품에 함유된 쿠마린은 인체에 건강상의 위험을 초래하지 않습니다. 

 

스코폴레틴의 돌연변이 가능성은 아직 잘 조사되지 않았습니다. 

Scopoletin은 담배 연기 응축물의 돌연변이 유발을 억제하여 항 돌연변이 방식으로 작용할 수도 있습니다.

 

스코폴레틴이 항암제로 더욱 개발된다면 추가적인 안전성 평가가 필요하다.

RAS 돌연변이와 NF-κB가 스코폴레틴의 효과를 방해할 수 있지만 스코폴레틴이 약물 개발을 위한 주요 화합물로 작용하고 임상에 들어갈 수 있다는 전망은 잘 알려진 약물 내성 메커니즘을 발현하는 종양에 대한 유리한 활성에 의해 뒷받침됩니다. 

 

 

스코폴레틴 논문과 같이 쑥에 있는 전체 성분이 아르테미시닌 단일 성분보다 유리할 수 있다는 것

 

말린 잎 쑥 annua : 개발 도상국을 위한 실용적인 말라리아 치료제?

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4323188/

말라리아가 유행하는 개발도상국에서는 가용성과 비용이 문제가 됩니다. 

쑥 말린 잎의 경구 섭취는 순수한 약물보다 더 효과적입니다. 

A. annua 는 에센셜 오일, 쿠마린, 폴리페놀, 다당류, 사포닌, 테르펜 및 플라보노이드가 풍부합니다.

아마도 쑥의 건조 잎에 있는 다양한 성분이 더욱 효과적이고 부작용도 덜한것으로 보입니다.

 

 

 

말린 전체 식물 Artemisia annua는 말라리아 약물 내성의 진화를 늦추고 아르테미시닌에 대한 내성을 극복합니다.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25561559/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23289055/