항암제로서의 스타틴의 용도 변경 1.

스타틴

 

clincancerres.aacrjournals.org/content/26/22/5791

 

1980년대 후반 FDA 승인 이후 스타틴은 고 콜레스테롤의 임상 관리에 혁명을 일으켰습니다. 

스타틴은 콜레스테롤과 비스테롤 이소프레노이드의 새로운 합성을 담당하는 메발로네이트 경로의 특정 억제제입니다 .

구체적으로, 스타틴은 메발로네이트 경로의 속도 제한 효소인 HMG-CoA 환원 효소 (HMGCR)를 억제함으로써 HMG-CoA에서 메발로네이트로의 전환을 억제합니다.

 

정상적인 생리학에서 중요한 역할 외에도 메발로네이트 경로는 종양 형성을 지원하며 인간 암에서 규제가 완화되는 것으로 알려져 있습니다. 

따라서 스타틴을 항암제로 재활용하는데 상당한 관심이 있습니다.

 

스타틴은 강력한 종양 특이적 세포 사멸을 유도하는 것으로 나타났습니다 ( 5–7). 

또한 많은 후향적 연구에서 스타틴 사용은 암 위험 감소 ( 8-11 ), 암 등급 및 진단 단계 감소 ( 12, 13 ), 재발 및 암 특이적 사망률 감소 ( 14-18 )와 관련이 있다고 보고했습니다.

 

스타틴은 FDA의 승인을 받고 잘 견디며 제네릭 의약품으로 사용 가능하므로 암 환자 치료 및 치료 결과를 개선할 수 있는 즉각적이고 안전하며 저렴한 기회를 제공합니다.

 

 

 

메발로네이트 경로 및 SREBP 매개 피드백 반응의 도식. 

메발로네이트 경로는 아세틸 -CoA를 콜레스테롤과 세포 성장 및 생존에 중요한 역할을 하는 다수의 비스테롤 이소프레노이드로 전환합니다.  항상성 조건에서 세포 내 콜레스테롤은 SREBP를 전체 길이의 비활성 형태로 유지합니다.  콜레스테롤 고갈 (예 : 세포가 스타틴으로 처리될 때)에 반응하여 SREBP가 절단되어 활성 전사 인자를 해방합니다.  핵 SREBP는 메발로네이트 경로와 콜레스테롤 수송에 관여하는 유전자의 전사를 유도합니다.  HMGCS1, HMG-CoA 신타 제 1.

 

 

 

스타틴 작용 메커니즘

 

스타틴은 HMGCR의 활성 부위에 결합하기 위해 HMG-CoA와 경쟁하여 메발로네이트 합성을 감소시킵니다. 

그 결과, 스타틴은 세포 내 콜레스테롤을 고갈시켜 전사 인자의 스테롤 조절요소 결합단백질 (SREBP) 계열에 의해 지배되는 항상성 피드백 메커니즘을 유발합니다.

SREBP의 활성화는 HMGCR 및 저밀도 지단백질 (LDL) 수용체 ( LDLR )를 포함한 메발로네이트 경로 및 스테롤 대사 유전자의 발현을 증가시킵니다. 

LDLR의 증가된 막 발현은 혈류에서 LDL 콜레스테롤 (LDL-C) 흡수를 증가시켜 효과적으로 혈청 콜레스테롤 수치를 낮춥니 다. 

결과적으로 스타틴은 일반적으로 심혈관 질환의 위험을 줄이거나 심혈관 질환 환자의 생존율을 높이기 위해 처방됩니다.

 

콜레스테롤은 또한 종양 형성에서 다각적인 역할을 하는 것으로 나타났습니다

 

특정 상황에서 스타틴은 콜레스테롤 고갈을 통해 항암 효과를 유발하는 것으로 나타났습니다. 

 

콜레스테롤 외에도 스타틴은 제라닐 게라닐 피로포스페이트 (GGPP)를 포함한 비스테롤 이소프레노이드의 합성을 감소시킵니다 . 

여러 연구에서 스타틴에 의한 세포 사멸은 외인성 메발로네이트 또는 메발로네이트 유래 GGPP에 의해 일관되고 완전히 구제될 수 있음을 보여주었습니다 .

이 연구는 스타틴에 의한 세포 사멸이 표적 효과임을 뒷받침할 뿐만 아니라 특정 암이 생존을 위해 GGPP 합성에 의존한다는 것을 보여줍니다.

 GGPP는 단백질 프레닐화를 위한 기질 또는 코엔자임 Q (CoQ) 및 돌리콜과 같은 다른 대사 산물의 합성을 위한 전구체 역할을 할수 있습니다 . 

 

최근 몇 년 동안 다양한 암세포 유형이 GGPP의 뚜렷한 운명에 의존한다는 것이 분명해졌습니다. 

급성 골수성 백혈병 및 다발성 골수종 세포에서 스타틴에 의한 세포 사멸은 프레닐화 억제제에 의해 표현될 수 있으며, 이는 이러한 암이 단백질 프레닐화를 위해 적어도 부분적으로 GGPP 합성에 의존함을 시사합니다 ( 22, 23, 28 ). 

 

그러나 스타틴에 의해 유도된 세포 사멸이 외인성 GGPP에 의해 구제될 수 있는 다른 암에서 스타틴 민감성은 단백질 프레닐화에 대한 영향과 분리될 수 있습니다 . ( 24 ) 

실제로 최근 연구에 따르면 특정 종양이 GGPP 유래 CoQ 합성을 위해 메발로네이트 경로에 의존한다는 사실이 밝혀졌습니다 ( 26, 27 ). 

이 세포에서 스타틴 치료는 산화 스트레스와 세포 자멸사로 이어지며 외인성 CoQ에 의해 구제될 수 있습니다 ( 26 ).

 

스타틴이 항암 효과를 유발하는 메커니즘으로서 HMGCR의 직접적인 종양 내 억제를 암시하는 수많은 연구에도 불구하고 전신 기여도 있을 가능성이 있습니다. 

인간과 달리 스타틴 치료는 생쥐의 혈청 콜레스테롤 수치를 낮추지 않습니다 . 

 

 

 

스타틴 취약성 종양 식별

 

정확한 암 치료를 위해 스타틴을 용도 변경하려면 먼저 스타틴 매개 HMGCR 억제에 취약한 종양 아형을 식별해야 합니다.

예를 들어, 유방암에서 스타틴 감수성은 에스트로겐 수용체 (ER) 상태와 관련이 있으며, ER 음성 유방암 세포는 특히 스타틴 노출에 민감합니다 ( 31 ). 

이러한 전임상 관찰은 ER 음성 유방암 여성에서 플루바스타틴 치료 후 고등급 유방암의 증식을 줄였다. ( 33). 

독립적인 연구에 따르면 중간엽 세포 마커 (예 : 비멘틴)의 발현이 더 높은 다양한 기원의 종양 세포 및 / 또는 상피 세포 마커 (예 : E-카드헤린)의 낮은 발현이 스타틴 치료에 매우 민감함이 입증되었습니다. ( 24, 34, 35 ). 

 

더욱이, 스타틴은 상피에서 중간엽으로 전환되도록 유도된 세포를 우선적으로 죽이는 것으로 나타났으며, 이는 이들이 전이성 질환을 손상시키는데 효과적일 수 있음을 시사합니다 ( 24), 

ER 음성 유방 종양이 더 중간엽이기 때문에 스타틴에 더 민감한지 여부는 아직 결정되지 않았습니다. 

더욱이, 간엽 상태의 암세포가 HMGCR 억제에 취약한 이유는 아직 잘 알려져 있지 않습니다. 

그럼에도 불구하고, 이러한 데이터는 스타틴 민감도가 종양 아형에 의해 계층화 될 수 있다는 개념을 더욱 뒷받침합니다.

 

 

 

스타틴에 취약한 종양 식별. 

암세포는 광범위한 스타틴 약물 민감성을 나타내며 모든 종양이 메발로네이트 경로 억제에 취약한 것은 아니라는 점을 강조합니다.

A, 스타틴 감수성은 종양 특이적인 유전적 병변 및 메발로네이트 경로 조절의 결함을 포함하여 다양한 분자적 특징과 관련이 있습니다. 이러한 종양 세포의 치료는 용량 및 시간에 따라 세포 사멸을 유도합니다.

B, 다른 종양 세포에서 스타틴만으로는 세포 사멸을 유도하기에 불충분합니다. 그러나 추가 표적 제제와의 병용 치료는 이러한 세포를 스타틴 치료에 민감하게 할수 있습니다. 예를 들어, dipyridamole 약물은 스타틴 치료 후 SREBP의 보상 활성화를 방지하여 스타틴 유발 세포 사멸을 강화합니다.

 

 

비정상적인 스테롤 대사

일부 암세포에서 스타틴 감수성은 메발로네이트 경로 억제에 대한 반응으로 피드백 메커니즘을 활성화하는 능력과 반비례합니다. 

콜레스테롤 고갈에 대한 반응으로 SREBP 전사 인자 계열이 활성화되어 항상성을 회복합니다.

특정 암세포에서는 이러한 피드백 메커니즘이 손상되어 HMGCR 억제에 취약합니다. 

 

예를 들어, 다발성 골수종에서는 세포주 및 일차 환자 유래 세포의 하위 집합이 스타틴 치료 후 SREBP 표적 유전자의 발현을 유도하지 못하고 쉽게 아폽토시스를 겪는 것으로 나타났습니다 ( 36 ).

대조적으로, 강력한 스타틴 유도 SREBP 활성화를 가진 세포주와 일차 세포는 스타틴 노출에 저항력이 있었습니다.( 36). 

 

스타틴 민감성은 이후 전립선암을 포함한 다른 암 유형에서 메발로네이트 경로의 손상된 피드백 조절과 관련이 있습니다 . ( 32 ) 

유방암에서 스타틴 감수성은 HMGCR을 포함한 콜레스테롤 생합성 유전자의 높은 기저 발현과 역으로 연관되어 있습니다 ( 37 ). 

이러한 관찰은 또한 암에서 HMGCR 발현과 스타틴 민감성간에 복잡한 관계가 있음을 시사합니다. 

 

한편으로, HMGCR 발현의 증가와 메발로네이트 경로 활성의 조절은 종양 형성을 지원하고 암세포를 스타틴 치료에 취약하게 만들 수 있습니다 . ( 2, 41 ) 

이들 종양에서, 상승된 HMGCR 발현은 종양 의존성을 나타낼 수 있으며, 따라서 메발로네이트 경로 활성의 약간의 감쇠조차도 종양 특이적 세포 사멸을 유도하기에 충분하다. 

반면에 HMGCR 발현이 계속 증가함에 따라 (예 : 상승된 SREBP 활성을 통해), 더 높은 스타틴 약물 농도가 메발로네이트 경로를 억제하여 스타틴 민감도를 감소시키는데 필요합니다 ( 32, 36, 38, 42). 

 

 

 

스타틴을 종양학 임상 시험으로 발전시키기 위한 고려 사항

스타틴 유형, 용량 및 치료 기간은 모두 스타틴을 항암제로 평가할 때 고려해야 할 중요한 변수입니다.

 

친유성 스타틴 약물은 간외 세포에 도달하고 쉽게 들어갈 가능성이 더 높은 반면 친수성 스타틴은 간 선택성이 더 높다는 가설이 세워졌습니다 ( 56 ). 

이 가설과 일치하여 역학 연구에 따르면 친수성이 아닌 친유성 스타틴 사용은 유방암 환자의 암 발병률 감소 ( 10 ) 및 재발 ( 15 ) 과 관련이 있다고 보고 했습니다.

 

 

다른 스타틴 약물의 특성.

 

	인 체 용 량  (mg)
스타틴(상품명)	낮음 ( ↓ LDL-C <30 %)	보통 (↓ LDL-C 30 % –49 %)	높음 (↓ LDL-C ≥50 %)	신진대사	용해도
아토르바스타틴 (리피토)	해당 없음	10 ~ 20	40 ~ 80	CYP3A4	친 유성
로수바스타틴 (크레스토)	해당 없음	5 ~ 10	20 ~ 40	비 CYP450 (제한된 CYP2C9 / 8)	친수성
심바스타틴 (Zocor)	10	20 ~ 40	해당 없음	CYP3A4	친 유성
프라바스타틴 (Pravachol)	10 ~ 20	40 ~ 80	해당 없음	비 CYP450	친수성
로바스타틴 (Mevacor)	20	40 ~ 80	해당 없음	CYP3A4	친 유성
Fluvastatin (Lescol)	20 ~ 40	40mg 2 × / 일 또는 XL 80mg	해당 없음	CYP2C9	친 유성
피타바스타틴 (리 바로)	해당 없음	1 ~ 4	해당 없음	비 CYP450 (제한된 CYP2C9 / 19)	친 유성

 

 

최근 임상 연구에 따르면 친유성 스타틴, 아토르바스타틴 ( 57 ) 및 플루바스타틴 ( 58 )은 전형적인 콜레스테롤 저하 용량 (80mg /일)으로 단기 치료 후 낮은 나노 몰농도에서 전립선 조직에서 측정할 수 있습니다.

이러한 농도는 대부분의 시험관 내 연구 에서 평가된 것보다 낮지만 , 이러한 낮은 농도는 신보조제 설정에서 처방되었을 때 종양 세포 증식을 감소시키거나 ( 59 ) 세포 자멸을 유도하는 것으로 나타났습니다 ( 58 ).

 

더 짧은 기간에 더 높은 스타틴 복용량에 비해 더 긴 기간에 걸쳐 더 낮은 스타틴 복용량을 사용하여 비교 가능한 항암 반응이 달성될 수 있음을 의미합니다. 

 

흥미롭게도 급성 치료 후 전립선 조직에서 유사한 농도의 아토르바스타틴과 플루바스타틴이 측정되었지만 혈청에 비해 아토르바스타틴 만이 전립선 내에 축적되는 것으로 밝혀졌습니다 ( 57, 58 ). 

 

특정 스타틴의 약동학적 특성이 시간이 지남에 따라 특정 종양 조직 내에서 달성 가능한 약물 농도를 높일 수 있기 때문에 이것은 더 긴 치료 일정에 중요한 의미를 가질 수 있습니다.

스타틴의 선택과 투여 일정은 치료할 암의 유형에 따라 달라질 수 있습니다.

 

신 보조 스타틴 요법

유방암 및 전립선 암에 대한 친유성 스타틴 치료는 일부 환자에서 종양 세포 증식 감소 및 세포 자멸사 증가의 증거를 보여 주었습니다. 

1.5~12주 동안 플루바스타틴 , 아토르바스타틴 사용이 평가되었습니다.

플루바스타틴 치료는 고등급 유방암 ( 33 ) 및 국소 전립선암 ( 58 ) 환자에서 종양 세포 아폽토시스를 증가시키는 것으로보고되었으며 , 고용량 ( 33 ) 또는 장기간 치료된 환자에서 더 큰 증가가 관찰되었습니다 ( 58 ).. 

마찬가지로, neoadjuvant 아토바스타틴 치료가 주 침습적 유방암 환자에서 종양 세포의 증식을 줄이는 것으로 나타났다 ( 39). 

이러한 연구는 스타틴의 항암 효과가 용량과 시간에 따라 다르다는 점을 강조 할뿐만 아니라 특정 하위 그룹의 환자가 다른 환자보다 더 많은 혜택을 받을 수 있음을 더욱 강조합니다. 

 

예를 들어, 유방암에서 neoadjuvant fluvastatin 치료는 ER 음성, 고등급 종양 환자에서 Ki67을 감소시키고 절단된 caspase-3 발현을 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다. ( 33 ),

이는 ER 음성 유방암 세포가 스타틴 ( 31 )노출에  특히 취약한 것과 일치합니다.

 

 

표준 화학 요법과 결합된 스타틴

다양한 표준 치료 요법과 함께 스타틴을 평가한 I / II 상 연구에서 일부 환자에서 안정적인 질병에서 완전한 반응에 이르기까지 유망한 반응이 보고되었습니다 ( 64, 66, 68, 69 ). 

이러한 연구에서 스타틴 효능에 대한 결론을 내리는 것은 시기상조이지만 이러한 데이터는 향후 무작위 대조 시험 (RCT)을 설계할때 고려해야 할 중요한 정보를 제공합니다. 

예를 들어, 혼합된 환자 집단을 고려할때 관찰된 다양한 반응은 스타틴 요법의 혜택을 받을 수 있는 암 환자의 특정 하위 집합이 있을 가능성이 있음을 시사하며, 환자 계층화를 알리기 위한 예측 바이오 마커의 필요성을 강조합니다.

 

스타틴 약물 간의 차이와 간외 조직에 축적되는 능력의 차이에 대한 이해가 증가함에 따라 ( 57, 58, 74), 스타틴 약물 선택이 중요한 요소입니다.

스타틴 약물의 항암 활성을 강화하기 위한 약물 조합 전략도 향후 RCT에 고려될 수 있습니다.

 

 

종양학에서 다른 치료법과 결합된 스타틴의 RCT 요약.

 

암 유형	스타틴(용량)	연구 유형	기타 요법	결과	참고
폐 (SCLC)	프라바스타틴 (40mg /일)	3상, 이중 맹검, 위약 대조	에토포사이드 + 시스플라틴 또는 카보플라틴	프라바스타틴 + 표준 화학 요법은 화학 요법 단독 요법에 비해 추가적인 이점을 제공하지 않았다.	70
폐 (NSCLC)	심바스타틴 (40mg / 일)	2단계	제피티닙	심바스타틴 + 제피티닙은 EGFR WT 비선암 환자 하위군에서만 제피티닙 단독에 비해 더 높은 종양 반응률과 더 긴 PFS를 나타냈다	92
	심바스타틴 (40mg /일)	2단계	아파티닙	심바스타틴 + 아파티닙은 내약성이 우수했지만 비선암 환자에서 아파티닙 단독에 비해 반응률이 향상되지 않았다.	93
간세포	프라바스타틴 (40mg /일)	2단계	카테터 동맥 색전술 후 플루오로 우라실	프라바스타틴 + 표준 요법 단독 요법과 비교하여 장기 OS	105
	프라바스타틴 (40mg /일)	단계 III	소라페닙	프라바스타틴 + 소라페닙은 소라페닙 단독에 비해 OS 또는 PFS를 개선하지 못했다.	72
위	프라바스타틴 (40mg / 일)	2단계	에피루비신, 시스플라틴 및 카페시타빈	프라바스타틴 + 표준 화학 요법은 내약성이 우수했지만 화학 요법 단독 요법에 비해 6개월째 무진행률이 개선되지 않았다.	106
	심바스타틴 (40mg /일)	3상, 이중 맹검, 위약 대조	카페시타빈과 시스플라틴	심바스타틴 + 카페시 타빈-시스플라틴은 카페시타빈-시스플라틴 단독에 비해 PFS를 증가시키지 않았다.	73
대장 직장	심바스타틴 (40mg /일)	3상, 이중 맹검, 위약 대조	FOLFIRI / XELIRI	Simvastatin + FOLFIRI / XELIRI는 FOLFIRI / XELIRI 단독에 비해 PFS를 증가시키지 않았다.	71
췌장	심바스타틴 (40mg /일)	2상, 이중 맹검, 위약 대조	젬시타빈	심바스타틴 + 젬시타빈은 잘 견디지 만 젬시타빈 단독에 비해 TTP를 감소시키지 않았다.	48
다발성 골수종	로바스타틴 (0.5–2 mg /kg)	2단계	탈리도마이드 및 덱사메타손	로바스타틴 + 탈리도마이드-덱사메타손은 탈리도마이드-덱사메타손 단독에 비해 OS 및 PFS를 연장	68

• 약어 : OS, 전체 생존; TTP, 진행 시간.

 

 

 

스타틴과 분자 표적 요법의 결합

스타틴은 다른 발암 신호 전달 경로 및 후성 유전적 변형에 대한 표적 치료제를 포함하여 다양한 부류의 다른 항암제와 조합하여 평가되었습니다 ( 표 3 ). 

스타틴을 다른 표적 요법과 결합하면 항암 활성을 향상시키고 잠재적인 약물 내성 메커니즘을 극복할 수 있습니다.

 

 

 

항암 효능을 높이기 위해 소분자 억제제와 스타틴 조합.

 

	분자 표적	암 유형	제안된 상호작용	참고
디피리다몰	SREBP에 대한 활성이 있는 Polypharmacology	AML, 다발성 골수종, 전립선 및 유방암을 포함한 다양한 암 유형	Dipyridamole은 스타틴에 의한 SREBP 활성화를 억제하고 스타틴에 의한 종양 세포의 세포 사멸을 강화합니다	32, 38, 42
졸레드론산	FPP 합성 효소	림프종, 유방암 및 난소를 포함한 다양한 암 유형	메발로네이트 경로의 결합된 억제	52 , 107,108
아비라테론 아세테이트, 엔잘루타마이드	AR	전립선	AR 신호의 향상된 억제; 스타틴은 AR 발현과 활동을 감소시킵니다	82, 83 , 84
베네토클락스	BCL2	혈액암	스타틴은 단백질 게라닐 제라닐화를 억제하여 PUMA 상향 조절 및 베네토클락스 감작을 유발합니다.	109
셀루메티닙	MEK, Cys-Glu 안티 포터	췌장	강화된 산화 스트레스	27
에를로티닙	EGFR	NSCLC 및 HNSCC를 포함한 여러 암 유형	EGFR 신호 전달의 강화된 억제; 스타틴은 리간드에 의한 EGFR 활성화 및 AKT 신호 전달을 억제합니다.	87,  88, 89,  90, 91
제피티닙	EGFR	NSCLC 및 HNSCC를 포함한 여러 암 유형	제피티닙과 병용된 심바스타틴 (40 mg /일)은 EGFR 야생형 비선암 환자에서 제피티닙 단독에 비해 더 높은 종양 반응률 및 더 긴 무 진행 생존 (PFS)을 초래했다
Vismodegib	부드럽게	수모세포종	Hedgehog 신호의 향상된 억제	21
JQ1	BET 브로모도메인	췌장	아세틸-CoA 하류 공정의 결합 억제	3
Vorinostat	HDAC	신장 및 유방암을 포함한 다양한 암 유형	자가포식 플럭스 장애, AMPK 활성화	94 ~ 96
파노비노스타트
셀레콕시브	COX2	전립선 및 대장을 포함한 다양한 암 유형	알수없는	110 ~ 112
메트포르민	Polypharmacology, AMPK의 간접 활성화	전립선 및 자궁 내막을 포함한 다양한 암 유형	알수없는; 향상된 AMPK 활성화	113, 114
항-PD-1 항체	PD-1	흑색종을 포함한 다양한 암 유형	강화된 T 세포 활성화 및 항 종양 면역	102

• 약어 : AML, 급성 골수성 백혈병; HNSCC, 두경부 편평 세포 암종.

 

용해도의 차이 외에도 스타틴은 대사 방식이 서로 다릅니다 ( 표 1 ). 

예를 들어, 아토르바스타틴은 친유성이 높지만 주로 사이토 크롬 P450 (CYP450) 3A4 (CYP3A4)에 의해 대사됩니다. CYP3A4 기능 따라서, 플루바스타틴 또는 피타바스타틴과 같은 다른 효소에 의해 대사 친유성 스타틴, 원치 않는 약물 - 약물 상호 작용에 대한 낮은 가능성을 제공할 수 있으며, 특정 식품 (많은 화학 요법제를 포함한) 여러 흔히 처방되는 약물에 의해 변조되고, ( 75). 더욱이, 로바스타틴과 같은 일부 스타틴은 P- 당 단백질 활성과 상호 작용하고 조절하는 것으로 나타났습니다 (주요 약물 유출 펌프; refs. 30, 76 ). 

다른 표적 요법과 함께 스타틴을 평가할 때 이러한 요소를 고려해야 합니다.

 

 

SREBP 억제

스타틴에 의한 세포 사멸을 강화하는 한 가지 접근법은 SREBP 억제제와의 병용 치료를 통한 것입니다. 

정상 세포와 마찬가지로 스타틴 치료는 대부분의 암 세포에서 SREBP의 활성화를 유발합니다.

SREBP, 특히 SREBP2의 스타틴 매개 활성화는 HMGCR의 상향 조절을 포함하여 메발로네이트 경로 유전자 발현의 유도를 초래합니다.

RNAi를 통한 SREBF2 ( SREBP2를 암호화 하는 유전자)의 녹다운은 이 피드백 루프를 억제하고 암세포를 스타틴 유발 사멸에 민감하게 만듭니다 ( 32, 77 ). 

 

이 결과와 일치하여, 우리 그룹은 뇌허혈의 2차 예방에 승인된 약물인 dipyridamole이 혈액암 (42)과 전립선암 ( 32 )세포에서 세포 사멸을 유도하기 위해 스타틴과 시너지 작용을 할수 있음을 확인했습니다.

기계적으로, 우리와 다른 사람들은 dipyridamole이 스타틴 유도 SREBP 활성화를 억제하여 스타틴 노출에 대한 반응으로 메발로네이트 경로 유전자의 상향 조절을 방지한다는 것을 보여주었습니다. ( 32, 38, 42 ). 

이 피드백 메커니즘을 손상시킴으로써 디피리다몰은 메발로네이트 경로를 억제하고 세포 사멸을 유도하는데 필요한 스타틴 약물의 농도를 크게 감소시킵니다. 

 

 

항 안드로겐 요법

역학적 증거는 전립선암 환자에서 스타틴 사용과 항 안드로겐 치료에 대한 반응 사이의 긍정적인 연관성을 뒷받침합니다 ( 78–81 ). 

이러한 데이터는 스타틴과 아비라테론 아세테이트 또는 엔잘루타마이드의 조합이 전립선 암 세포주에서 세포 독성을 향상 시킨다는 것을 보여주는 전임상 연구에 의해 추가로 뒷받침됩니다 ( 82, 83 ). 

더욱이 엔잘루타마이드 내성 전립선 암 세포는 HMGCR 발현을 상향 조절하고 심바스타틴으로 치료하면 이러한 세포가 엔잘루타마이드에 재감작됩니다. ( 84 )

 

스타틴과 항 안드로겐 요법 사이의 상호 작용에 대한 여러 메커니즘이 제안되었습니다. 

 

첫째, 콜레스테롤은 안드로겐 생합성의 전구체이므로 스타틴 매개 콜레스테롤 고갈은 종양 내 안드로겐 수치를 감소시킬 수도 있습니다. 

이 가설과 일치하여 스타틴은 전립선 암 세포주에서 안드로겐 수용체 (AR) 활동을 억제하는 것으로 나타났습니다 ( 82–85 ). 

이 같은 연구에서 스타틴은 AKT / mTOR 신호 전달의 억제를 통해 AR 발현을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다.

 

더욱이 스타틴 사용은 AR에 의해 규제되는 전립선암 환자에서 혈청 PSA 수치 감소와 관련이 있습니다 ( 86).

마지막으로, 특정 스타틴 약물은 전립선 암 세포 표면의 수송체에 결합하기 위해 테스토스테론 전구체인 dehydro epiandrosterone sulfate와 경쟁하여 안드로겐 흡수를 차단할 수 있습니다.( 78 )

종합하면 스타틴은 여러 메커니즘을 통해 항 안드로겐 요법을 향상시킬 수 있습니다. 

 

 

 

EGFR 억제제

스타틴은 에를로티닙 및 제피티닙을 포함한 EGFR 억제제와 시너지 효과를 발휘하여 다양한 암세포 유형의 시험관 내에서 세포 사멸을 유도합니다 ( 87 ). 

스타틴은 리간드-유도 EGFR 활성화 및 다운 스트림 AKT 신호 전달을 억제하는것으로 나타났으며, 이는 외인성 GGPP에 의해 역전될 수 있습니다 ( 88, 89 ). 

AKT의 스타틴 매개 억제는 비소세포 폐암 (NSCLC) 세포에서 EGFR 억제제에 대한 내성을 극복하는 메커니즘으로 추가로 관련되어 있습니다 ( 90, 91). 

 

스타틴 및 EGFR 억제제와의 병용 치료는 NSCLC 환자의 2상 RCT에서 평가되었습니다 ( 표 2 ). 

제피티닙과 조합된 심바스타틴 (40 mg /일)은 EGFR 야생형 비선암 환자에서 제피티닙 단독에 비해 더 높은 종양 반응률과 더 긴 무 진행 생존 (PFS)을 초래했습니다 ( 92 ); 

그러나 심바스타틴을 2세대 EGFR 억제제인 아파티닙과 병용했을 때 유사한 반응이 관찰되지 않았습니다 ( 93 ).

 

 

 

후성 유전 억제제

새로운 조사 분야는 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 및 브로모도메인 억제제를 포함한 스타틴과 후성 유전 억제제의 조합입니다 (3, 94–96 ; 표 3 ). 

HDAC 억제제인 보리노스타트의 하이드록사메이트 그룹이 로바스타틴에 융합된 일련의 이중 작용 화합물도 개발되었습니다 ( 97 ). 

생성된 HMGCR-HDAC 이중 억제제는 강력하고 선택적 항암 활성을 갖는 것으로 나타났습니다 ( 98, 99 ). 

 

대장암 마우스 모델에서 이중 HMGCR-HDAC 억제제로 치료하면 장 염증, 종양 부담 감소 및 전이 장애가 크게 감소했습니다 . ( 98 )

스타틴과 다른 후성 유전 억제제가 상호 작용하는 기전은 여전히 ​​잘 알려져 있지 않습니다. 

그러나 아세틸 -CoA가 단백질 아세틸화와 메발로네이트 대사에 모두 필요하다는 점을 감안할 때 여러 아세틸 -CoA 의존 과정을 동시에 억제하는 것이 종양 세포에 해로울 수 있습니다. 

실제로 히스톤 아세틸화와 메발로네이트 경로 유전자 발현은 췌장선암 (PDAC) 종양에서 상향 조절되며, 아토르바스타틴과 브로모도메인 억제제 JQ1과의 병용은 PDAC 세포 성장을 크게 손상시킵니다 ( 3 ).

 

 

 

면역 요법

스타틴은 또한 면역 조절 효과를 유발하는 것으로 나타났습니다 ( 100 ).

종양 미세 환경 및 종양 침윤 CD8 + T 세포에서 높은 콜레스테롤은 면역 체크 포인트 단백질의 발현 증가 및 T 세포 고갈을 증가시켜 종양 세포가 면역 감시를 벗어날수 있게 합니다. ( 101 ) 

중요한 것은 종양 미세 환경 또는 CD8 + T 세포에서 콜레스테롤 수치를 낮추면 T 세포 항 종양 활성을 회복한다는 것입니다 (101). 

이러한 비판적 관찰은 암 치료를 위해 스타틴이 면역 요법과 결합될 가능성을 강조합니다.

 

스타틴의 백신 보조제 활성을 평가한 독립적인 연구에서 심바스타틴과 같은 친유성 스타틴이 마우스에서 강력한 Th1 및 세포 독성 T 세포 반응을 유도하고 암 예방 접종에 대한 치료 반응을 향상시키는 것으로 나타났습니다 ( 102 ). 

특히, 항원 제시 세포에서 단백질 프레닐화의 억제는 항원 제시 및 T 세포 활성화를 향상시켰다 ( 102 ).

이 유리한 항 종양 반응은 프로그램된 세포 사멸 단백질-1 (PD-1) 차단에 의해 더욱 강화되었으며, 이는 흑색종 또는 인간 유두종 바이러스 관련 종양으로 접종된 마우스에서 연장된 생존을 초래했습니다 (102). 

 

 

 

 

 

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7312214/

암 치료에서 조사된 스타틴의 주요 임상 시험 요약.

 

연구단계	시험 번호 시작일	질병	약제	스폰서	상태
전이성 유방암에 대한 심바스타틴과 이중 AntiHER2 요법	II NCT03324425 , 2019 년 6 월	유방암 4 기	심바스타틴	베일러 유방 관리 센터	모병
신 보조 화학 요법을 받은 후 병리학적 완전반응을 얻지 못한 IIb ~ III 기 삼중 음성 유방암 환자 치료에서 아토르바스타틴	II NCT03872388 , 2019 년 1 월	삼중 음성 유방암	-아토르바스타틴 -카페시 타빈	-MD Anderson Cancer Center- 국립 암 연구소 (NCI)	모병
유방암 환자에서 스타틴의 생존 이점	III NCT03971019 , 2018 년 3 월	유방암	스타틴	북경 연합 의과 대학 병원	모병
I ~ II 기 유방암 여성의 유방암 세포 성장에 대한 심바스타틴의 효과	II NCT03454529 , 2018 년 3 월	유방암	심바스타틴	-국립 암 연구소 (NCI) -Barbara Ann Karmanos Cancer Institute	모병
삼중 음성 유방암에서 신 보조 졸 레드로 네이트 및 아토르바스타틴	II NCT03358017 , 2018 년 3 월	삼중 음성 유방암	-졸레드로네이트 -아토르바스타틴	-마리오 네그리 약리학 연구소 -Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro	모병
GDC-0810이 비가임 가능성이 있는 건강한 여성 피험자에서 프라바스타틴의 약동학에 미치는 영향	I NCT02621957 , 2015 년 12 월	유방암	-GDC-0810- 프라바스타틴	Genentech, Inc.	완료
Lipitor 및 biGuanide에서 안드로겐으로의 지연 시험	II NCT02497638 , 2020 년 6 월	전립선 암	-메트포르민 -아토르바스타틴 -위약	University Health Network, 토론토	아직 모집하지 않음
ADT 중 아토르바스타틴이 전립선 암 진행에 미치는 영향	III NCT04026230 , 2019 년 8 월	전립선 암	-아토르바스타틴 -위약	-탐 페레 대학 병원 -투르 쿠 대학 병원 -중앙 핀란드 병원 지구 -타르 투 대학 병원 -오르후스 대학 -Fimlab 연구소 -헬싱키 대학 중앙 병원 -쿠오 피오 대학 병원	모병
거세 저항성 전립선 암 환자에서 아세틸 살리실산 및 아토르바스타틴 시험	III NCT03819101 , 2019 년 3 월	전립선 암	-아세틸 살리실산 -Atorvastatin	-Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris -National Cancer Institute, 프랑스	아직 모집하지 않음
전립선 제거 전 콜레스테롤 저하의 세포 효과	I NCT02534376 , 2015 년 9 월	전립선 암	-에제티미베 -심바스타틴	-Cedars-Sinai Medical Center -Roswell Park Cancer Institute	완료
전립선 절제술 및 전립선 암 전 아토르바스타틴	II NCT01821404 , 2012 년 8 월	전립선 암	아토르바스타틴 -위약	-탐 페레 대학 병원 -탐 페레 대학 -Fimlab 연구소 -동부 핀란드 대학 -핀란드 문화 재단	완료
진행성 간세포 암종에 대해 소라 페닙을 투여받는 환자의 스타틴 병용 요법	II NCT03275376 , 2017 년 12 월	간세포 암	-아토르바스타틴 -위약	타이 중 재향 군인 종합 병원	모병
치료 후 간세포 암 재발 예방 용 스타틴	IV NCT03024684 , 2017 년 1 월	간세포 암	-아토르바스타틴 -위약	-자이 기독교 병원 -E-DA 병원 -국립 대만 대학 병원 -타이 중 재향 군인 종합 병원 -맥케이 기념 병원 -타이난 시립 병원 -국립 청쿵 대학 병원 -치 메이 의료 병원	모병
전이성 대장암 환자의 1 차 화학 요법으로서 심바스타틴과 XELOX 및 베바시주맙의 단일 군, 2 상 연구	II NCT02026583 , 2013 년 12 월	대장 암	심바스타틴	삼성 서울 병원	완료
수술로 제거 된 I 기 또는 II 기 결장암 환자 치료의로 수바 스타틴	III NCT01011478 , 2010 년 3 월	대장 암	-로수바스타틴 -위약	-NSABP Foundation Inc- 국립 암 연구소 (NCI)	종료 됨
표준 화학 요법에 실패한 위장관 암 환자를 대상으로 한 고용량 심바스타틴의 I 상 연구	I NCT03086291 , 2018 년 1 월	위암	심바스타틴	삼성 서울 병원	모병
소아 동종 조혈 모세포 이식 후 재발 성 백혈병 모니터링 및 치료	I NCT02484261 , 2015 년 5 월	백혈병	-보르테 조밉 -프라바스타틴	-Reuven Schore -Millennium Pharmaceuticals, Inc.- 현대 Hope On Wheels- 국립 어린이 연구소	적극적이고 모집하지 않음
교모세포종에서 방사선 요법 및 테모졸로미드와 병용한 아토르바스타틴의 효능 및 안전성	II NCT02029573 , 2014 년 1 월	다형성 교 모세포종	-Atorvastatin -Temozolomide- 방사선 요법	킹 파하드 메디컬 시티	완료
자궁 내막에 대한 아토르바스타틴의 증식 방지 효과를 평가하는 수술 전 기간 연구	I NCT02767362 , 2015 년 11 월	자궁 내막 암	아토르바스타틴	-UNC Lineberger 종합 암 센터-Wilma Williams 자궁 내막 암 교육 및 임상 연구 상	적극적이고 모집하지 않음
뇌 전이의 방사선 요법에 대한 심바스타틴 효과	II NCT02104193 , 2014 년 4 월	뇌 전이	심바스타틴 + 방사선 요법	아인 샴스 대학교	완료
간암 및 간경변 환자 치료에서 프라바스타틴을 포함하거나 포함하지 않는 Sorafenib 토실레이트	III NCT01075555 , 2010 년 2 월	간 암	-프라바스타틴 나트륨 -소라페닙 토실 레이트	-Federation Francophone de Cancerologie Digestive -Center Hospitalier Universitaire Dijon	완료

 

 

 

(A)암에서 주로 연구된 메발로네이트 경로 (MVP) 및 HMGCR 억제제의 화학 구조

(심바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 아토르바스타틴 및 로수바스타틴)의 개략적 요약

; pharmacophore 부분은 빨간색으로, ring system 부분은 파란색으로 표시됩니다.

 

 

 

 

(B) 암에서 스타틴의 주요 분자 표적 개요. 

 

I 항 증식 효과

=스타틴은 ER 스트레스 마커 GRP78 및 ERp44를 증가시키는 암세포의 증식을 억제하고 S6 및 4EBP1을 인산화하고 mTOR 경로를 억제하며 , HDAC를 억제합니다 .

=스타틴은 암세포에서 p53의 인산화 및 아세틸화 덕분에 LKB1-AMPK-p38MAPK-p53 서바이빈 신호 전달 캐스케이드를 포함합니다 .

 

II 프로-아폽토시스 효과

=스타틴은 HIF-1α / PPAR-γ / PKM2 매개 해당 과정을 억제함으로써 서바이빈 단백질 발현 억제를 통해 아폽토시스를 향상시킵니다.

=caspase3/7/8/9 protease를 유도하고, cyclin D1 및 CDK4 Bcl-XL의 발현을 감소시키고, 전사인자  NF-κB를 차단합니다.

 

III 이동 및 침입 억제

=스타틴은 T 세포 억제 및 B 세포 생존을 유도합니다

=WT p53 의존적 자가 포식을 향상시킨다 .

 

IV CSC에서의 효과

=스타틴은 Sonic Hedgehog (Shh)의 발현을 감소시켜 결과적으로 암세포의 이동과 침입을 감소시킬 수 있습니다 .

 

 

 

 

 

제 2 형 당뇨병 환자의 스타틴 사용 및 암 발생률 : 네트워크 메타 분석

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30254671/

=제 2형 진성 당뇨병 (T2DM) 환자는 암과 밀접하게 관련되어 있습니다. 

=1999년 1월부터 2017년 3월까지 Cochrane Library, PubMed, Embase 및 Wanfang 데이터베이스를 체계적으로 검색.

=쌍별 메타 분석에서 심바스타틴, 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 로수바스타틴 및 피타바스타틴을 사용했을 때 T2DM 환자의 암 발생률이 감소했습니다. 

=6개의 다른 스타틴과 비교할 때 로수바스타틴이 가장 좋은 것으로 나타났습니다.

=결론 : 다른 스타틴은 T2DM 환자의 암 위험을 줄일 수 있습니다. 로수바스타틴이 더 효과적일 수 있습니다.

 

 

스타틴 사용 및 폐암 생존 : 인구 기반 코호트 연구

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25934831/

=스타틴 사용자가 폐암 환자 집단 기반 코호트에서 암 특이적 사망 위험을 줄였는지 조사했다.

=1998년부터 2009년까지 새로 진단된 폐암 환자. 

=3,638명의 폐암 환자에서 진단 후 스타틴 사용이 폐암 특정 사망률 감소와 관련이 있다는 증거가 있었다

=스타틴, 특히 심바스타틴을 사용한 폐암 환자의 암 특이적 사망률이 감소했다는 증거가 있다.