스타틴이 암에 더 잘 작용되도록 하는 방법은?. 피타바스타틴.

스타틴이 암에 더 잘 작용되도록 하는 방법은?

 

1. 디피리다몰 추가하기

 

대부분의 세포는 스테롤 조절 요소 결합 단백질 2(SREBP2)의 도움으로 HMGCR 억제를 극복할 수 있는 방법이 있는 것으로 보인다.

디피리다몰을 사용하면 SREBP2 활성화를 차단하여 스타틴의 효과를 유지할 수 있다. 

 

스타틴과 디피리다몰의 유용성에 관한 논문에서 그 근거를 찾아볼 수가 있다.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24994712/

 

생체내에서 스타틴의 항암 활성을 더욱 향상시키기 위해 뇌허혈 예방에 사용되는 디피리다몰이 스타틴 항암 활성 강화제임을 확인했다.

스타틴-디피리다몰 조합은 다발성 골수종 및 AML 세포주 및 1차 환자 샘플에서 상승적이었고 세포자멸사를 유도했다.

반면 정상적인 말초혈액 단핵세포는 영향을 받지 않았다.

 

이 새로운 조합은 또한 생체 내에서 종양 성장을 감소시켰다.

스타틴은 MVA 경로의 속도 제한 효소인 HMG-CoA 환원효소(HMGCR)를 차단합니다.

스타틴 치료후에  항상성 유지를 위해 스테롤 조절 요소 전사인자2 (SREBF2)가 활성화 되는데 디피리다몰이 이 피드백 조절을 억제하게 됩니다.

즉, 메발로네이트 경로와 그 회복 피드백 루프를 동시에 표적화하는 것은 혈액 악성 종양에 대해 전임상적으로 효과적입니다.

 

디피리다몰

https://blog.daum.net/health-life/173

디피리다몰 Dipyridamole

 

 

2. 더 나은 세포 내 접근을 위해 친유성 스타틴 사용하세요

친유성 스타틴(예: 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴)이 암 치료에서 친수성 스타틴(예: 프라바스타틴 및 로수바스타틴)보다 더 효과적이라고 제안되었다. 

이것은 친유성 스타틴이 생물학적 막을 통과할 수 있고 세포 내 접근이 더 크다는 사실 때문일 수 있다.

 

	인 체 용 량  (mg)
스타틴(상품명)	낮음 ( ↓ LDL-C <30 %)	보통 (↓ LDL-C 30 % –49 %)	높음 (↓ LDL-C ≥50 %)	신진대사	용해도, 반감기(h)
아토르바스타틴 (리피토)	해당 없음	10 ~ 20	40 ~ 80	CYP3A4	친유성, 14
로수바스타틴 (크레스토)	해당 없음	5 ~ 10	20 ~ 40	비 CYP450 (제한된 CYP2C9 / 8)	친수성, 19
심바스타틴 (Zocor)	10	20 ~ 40	해당 없음	CYP3A4	친유성, 5
프라바스타틴 (Pravachol)	10 ~ 20	40 ~ 80	해당 없음	비 CYP450	친수성, 1.8
로바스타틴 (Mevacor)	20	40 ~ 80	해당 없음	CYP3A4	친유성, 3
Fluvastatin (Lescol)	20 ~ 40	40mg 2 × / 일 또는 XL 80mg	해당 없음	CYP2C9	친유성, 1.2
피타바스타틴(리바로)	해당 없음	1 ~ 4	해당 없음	비 CYP450 (제한된 CYP2C9 / 19)	친유성, 11

 

 

3. 수명이 길고 항암 효과가 높은 스타틴을 사용하세요

많은 스타틴은 간에 흡수되어 시토크롬 P450 효소에 의해 대사되기에 반감기가 짧습니다.

반면에 필요한 것은 혈액에 지속적으로 존재하는 스타틴이 필요합니다.

따라서 반감기가 약 12시간이고 12시간마다 하루 2번 복용하는 스타틴이 좋을것 같습니다.

이 요건을 충족하는 유일한 스타틴은 피타바스타틴입니다.

 

췌장세포에 대한 연구에 따르면 피타바스타틴은 가장 효과적인 항증식성 스타틴중의 하나입니다.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5343581/

 

따라서 항암작용과 상대적으로 긴 반감기에 따라 스타틴 선택은 피타바스타틴입니다.

다음으로 선택할만한 것은 반감기가 매우 긴 아토르바스타틴(~14시간) 입니다.

이 두가지중 사용할수 없는 경우에는 심바스타틴입니다. 

 

그러나 뇌암이나 뇌전이의 경우 혈액 뇌 장벽(BBB) 침투도 고려해야 합니다.

이 경우에는 심바스타틴이 우수했고 플루바스타틴과 세리바스타틴이 그 뒤를 이었습니다.

반면에 아토르바스타틴, 메바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴은 수동 확산에 의해 거의 침투하지 못했습니다.

 

관련 논문 https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad101179

 

 

 

4. 스타틴을 복용하는 동안 낮은 제라닐게라니올 식이요법을 사용하세요

최근에 많은 식품에서 발견되는 지방인 식이성 제라닐게라니올이 잠재적인 암 치료제로서 피타바스타틴의 활성을 제한할 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. https://www.nature.com/articles/s41598-017-05595-4

 

따라서 스타틴을 사용하는 동안 환자는 쌀, 해바라기, 아마인유/아마씨유를 포함하여 제라닐게라니올 함량이 높은 식품의 사용을 피해야 합니다.

사실, geranylgeraniol을 첨가하면 스타틴의 세포 독성 효과를 예방할 수 있고 스타틴의 독성도 제한할 수 있다는 것이 10년 전에 이미 제안되었습니다. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19888963/

보다 최근에는 geranylgeraniol이 Bisphosphonate의 부작용으로부터 환자를 보호하는데 유용하다고 제안되었습니다.

 

 

 

5. 종양을 죽이기에 충분히 높은 용량을 사용하세요

실험에 사용된 용량을 보면 현재 콜레스테롤 저하목적으로 사용되는 용량과 비교하여 상당히 높습니다.

피타바스타틴의 경우 최대 4mg이 쓰이는데 이보다 더 높은 용량이 항암 치료에 유효하다는 말입니다.

이럴 경우 스타틴 부작용, 즉 횡문근 융해증을 유발할 우려가 있기에 단기(1~2주)  고용량 피타바스타틴 요법의 주기를 사용하는것이 옵션일수 있다고 제안합니다.

 

 

6. 다음과 같은 다른 메발로네이트 경로 억제제를 사용할수 있습니다.

 

졸레드론산 

 

=졸레드론산과 같은 비스포스포네이트는 메발로네이트 경로의 또다른 단계의 억제제입니다.

=유방암 및 전립선암 환자에서 골전이 발생을 예방하기 위해 사용됩니다.

=졸레드론산이 피타바스타틴의 항암 활성을 증가시킬수 있습니다.

https://www.nature.com/articles/s41598-017-08649-9

 

 

식물 유래 이소프레노이드

 

=이소프레노이드는 HMGCR을 억제하는 것으로 알려져 있습니다. 스타틴과의 병용으로 독성도 줄이고 정상세포에는 최소한의 영향을 미치지 않는 성장 억제가 가능하다.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6328495/

=메발로네이트 경로를 조절하는데 유용할 수 있는 이소프레노이드의 예는 토코트리에놀(감마- 및 델타-토코트리에놀, 비타민 E) 및 리코펜입니다. 식품 보조제로 온라인에서 쉽게 찾을 수 있습니다. 

=이소프레노이드의 항암 작용은 식물성 제품이 풍부한 식단과 관련된 암 위험 및 기타 콜레스테롤 관련 질병의 감소를 설명할 수 있습니다.

=항산화 특성 때문에 화학 요법이나 방사선 요법 중에는 비타민 E를 사용하지 않는게 좋습니다.

 

에스트로겐 결핍 골다공증에서 조골세포 및 파골세포 활성에 대한 토코트리에놀과 로바스타틴 조합의 효과

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22927884/

 

비타민 E 유사체 감마-토코트리에놀(GT3)과 스타틴은 내피 트롬보모듈린(TM)을 상승적으로 상향 조절합니다.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27869747/

 

간 HMGCR에 결합하는 토마토 주스의 생리 활성 화합물의 억제 효과

https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0083968 

 

메발로네이트 합성의 이소프레노이드 매개 억제: 암에 대한 잠재적 적용

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10460692/

 

 

프레드니솔론

 

=피타바스타틴의 항암 활성은 메발로네이트 경로의 억제를 증가시켜 프레드니솔론에 의해 유의하게 강화됩니다.

=임상시험에서 프레드니솔론과 피타바스타틴의 병용을 평가하는 것이 적절할 수 있다”고 제안합니다.

 

프레드니솔론이 피타바스타틴과 상승 작용하여 난소암 세포 사멸을 유도하는 것으로 나타났습니다

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6610640/

 

 

다니엘 사이트의 [콜레스테롤을 낮추는 스타틴 약물을 암에 더 효과적으로 만들기]를 참고하였습니다.

https://www.cancertreatmentsresearch.com/cholesterol-lowering-statin-drugs-to-fight-cancer/?highlight=statin 

 

 

 

피타바스타틴이 유리한 이유

메발로네이트 경로의 억제는 CoQ10이 메발로네이트 경로에서 파생되기 때문에 CoQ10의 감소로 이어질 것입니다.

이것은 또한 일부 스타틴 부작용의 기원이기도 합니다.

이에 따라 CoQ10을 추가하면 스타틴 부작용을 줄일 수 있습니다.

 

피타바스타틴과 아토르바스타틴의 효과를 비교한 연구를 보면 아토르바스타틴은 코엔자임 Q10 수준을 감소시켰지만 피타바스타틴은 감소시키지 않았습니다.

19명의 일본 환자에서 4mg의 피타바스타틴과 20mg의 아토르바스타틴을 사용한 연구인데 콜레스테롤 수치 감소는 거의 유사했지만 코큐텐의 혈장 수준은 피타바스타틴에 의해 감소되지 않았습니다.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17957184/

 

아토르바스타틴보다 HDL-C의 더 큰 증가가 관찰되었습니다.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20201733/