감염의 경우, 이트라코나졸은 일반적으로 하루에 100mg을 두번 투여합니다.
다른 암 시험에서는 하루에 200~600mg 범위의 약물을 사용했습니다.
이미 종양 제거 수술을 받기로 예정된 비소세포폐암 환자 13명을 대상으로 음식과 함께 하루 2회 이트라코나졸 300mg을 경구 투여했을 때의 효과를 연구했습니다.
각 수술 후 연구자들은 절제된 종양 샘플을 분석하여 암세포에 이트라코나졸이 얼마나 축적되었는지 확인했습니다.
환자의 종양 내에서 검출된 이트라코나졸의 수준은 1,244ng/g에서 7,094ng/g 범위였습니다.
이 거의 6배의 변화는 체질량, 신장 또는 간 기능을 포함하여 약물 투여에 영향을 미치는 것으로 알려진 요인에 의해 완전히 설명될 수 없습니다.
14일의 치료 기간 동안 종양 크기의 변화는 26% 감소에서 13% 성장 범위였습니다.
이트라코나졸의 혈액 및 종양 수치가 가장 높은 환자도 종양 부피가 가장 크게 감소했습니다.
추가 조직 분석 및 영상 연구에서 종양 혈관 및 혈류의 성장에 상응하는 변화가 있음이 밝혀졌습니다.
이트라코나졸 수치가 높은 환자는 이 두 매개변수 모두에서 더 큰 감소를 보였습니다.
이트라코나졸은 항혈관신생 특성을 가지며 고슴도치 경로 활성을 억제합니다.
이트라코나졸은 NSCLC 환자에서 농도 의존적 초기 항혈관, 대사 및 항종양 효과를 보여줍니다.
이트라코나졸 수준은 종양 부피, 종양 관류, 혈관신생 사이토카인 및 종양 미세혈관 밀도의 변화와 유의하고 의미 있는 상관관계가 있었습니다.
결론적으로, 단기간 고용량 이트라코나졸은 약물 노출과 높은 상관 관계가 있는 조기 항혈관 및 항종양 효과의 증거를 나타냈다.
https://www.sciencedaily.com/releases/2020/09/200917105356.htm
Why the dose matters: Study shows levels and anti-tumor effectiveness of a common drug vary widely: Researchers find a sixfold v
When used to manage infections, the drug itraconazole is generally given at a single, fixed dose to all patients. But determining the correct dosage of the drug to help treat cancer isn't that simple, new research suggests.
www.sciencedaily.com
https://clincancerres.aacrjournals.org/content/26/22/6017
Concentration-dependent Early Antivascular and Antitumor Effects of Itraconazole in Non–Small Cell Lung Cancer
Purpose: Itraconazole has been repurposed as an anticancer therapeutic agent for multiple malignancies. In preclinical models, itraconazole has antiangiogenic properties and inhibits Hedgehog pathway activity. We performed a window-of-opportunity trial to
clincancerres.aacrjournals.org
이 연구의 의미를 보면 폐암 환자의 수술전에 14일간 이트라코나졸 경구복용을 했다는 것.
종양부위와 혈액에 이트라코나졸의 농도가 환자에 따라 6배의 차이가 낫다는 점.
즉, 고용량이 남은 환자일수록 암 크기가 상대적으로 많이 줄어 있었다는 점.
이트라코나졸 메모
25년 이상 임상에서 사용되는 항진균제인 이트라코나졸은 전립선암, 폐암 및 기저 세포 피부암 환자에서 유망한 항종양 효능을 입증했습니다( 13-15 ).
Hedgehog 경로에 대한 어떤 효과도 식별하지 못했지만 종양 MVD, 혈관신생 사이토카인, 관류 및 부피의 변화로 입증되는 항혈관신생 및 항종양 효과의 초기 신호를 감지했습니다.
경우에 따라 6배 이상 변하는 이트라코나졸 농도는 0.6-1.0 범위의 상관 계수로 여러 영상 및 조직 및 사이토카인 매개변수와 유의하게 상관되었습니다.
가장 낮은 약물 농도를 가진 환자는 연구 과정에서 종양 부피의 가장 큰 증가를 경험한 반면, 가장 높은 약물 농도를 가진 환자는 종양 부피의 가장 큰 감소를 달성했습니다.
생체 내 전임상 연구에서 경로를 억제하려면 더 높은 이트라코나졸 수준이 필요합니다 ( 7 ).
VEGF 리간드 및 수용체를 각각 표적으로 하는 NSCLC에 대해 승인된 항체인 베바시주맙 및 라무시루맙과 대조적으로, 이트라코나졸은 다중 항혈관신생 경로에 영향을 미치는 것으로 보입니다.
전임상 연구에서 스테롤 생합성, 콜레스테롤 수송 중단, HIF1α 유도, VEGFR2 및 mTOR 경로 억제에 대한 효과가 입증되었습니다( 10, 11, 43 ).
수많은 연구에서 EGFR 돌연변이 NSCLC 에서 EGFR 억제제에 항-VEGF 또는 -VEGFR2 요법을 추가하면 질병 조절이 상당히 연장됩니다( 50, 51 ).
또한, 종양 혈관 신생은 종양 미세 환경 및 면역 조절 세포 기능으로의 T 세포 침윤에 대한 효과를 통해 암 면역 요법과 관련이 있을 수 있습니다( 52 ).
흥미롭게도, TCA 회로 및 케톤 관련 대사 산물에 대한 영향을 포함하여 이트라코나졸의 여러 대사 효과가 종양과 인접한 폐 모두에서 관찰되었으며, 이는 종양의 발암성 신호 전달의 중단이 아니라 전신 효과의 결과임을 시사합니다.
거의 정상 상태에 가까운 약동학을 달성하기 위해 선택된 이트라코나졸의 10-14일은 이전에 발표된 수술 전 폐암 연구에서 수술 전 제피티닙 및 파조파닙 기간(최대 42일)보다 상당히 짧습니다.
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