위암에서 이트라코나졸의 항암 효과

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5387201/     2017.

 

 

이트라코나졸은 위암 세포의 증식을 억제하고 시험관,생체 내에서 5-FU의 화학요법 반응을 향상시킵니다.

 

Itraconazole은 G1-S 전이를 조절하고 위암 세포의 세포 사멸을 유도합니다

 

Itraconazole은 Gli1 전사를 억제하여 Hh 신호 전달을 조절합니다.

 

Hh 신호 경로는 인간 위암 조직에서 활성화됩니다.

 

 

Hh 신호 경로가 인간 위암에서 활성화되고 itraconazole이 Gli1의 발현을 억제하여 위암 세포 성장을 억제할 수 있음을 시사합니다.

Hh 신호 활성화의 마커인 Gli1의 발현은 인접한 정상 조직보다 위암 조직에서 더 높았습니다.

여러 연구에 따르면 헬리코박터 파일로리 감염은 위암에서 Shh의 상향 조절을 통해 Hh 신호 전달 경로를 활성화 합니다 [ 30 – 32],

전체 생존 시간은 Gli1의 발현 수준이 높은 환자의 경우 발현 수준이 낮은 환자의 경우보다 더 짧았지만 그 차이는 통계적으로 유의미하지 않았는데, 이는 제한된 샘플 크기 때문일 수 있습니다.

이 연구의 결과는 10μM 이트라코나졸이 48 시간 후에 위암 세포의 증식을 약 50 %까지 억제할 수 있음을 나타냅니다.

 

세포를 10μM 이트라코나졸과 함께 10μM 5-FU로 처리하면 이트라코나졸에 의해 5-FU의 억제 효과가 크게 향상될 수 있으며, 이는 처리된 것과 비교하여 위암 세포의 증식이 추가로 20 % 감소한 것으로 반영됩니다.

10μM 5-FU 만 사용합니다.

 

AGS 또는 MKN45 세포의 이종 이식 모델에서, itraconazole은 단일 요법으로 종양의 성장을 억제할뿐만 아니라 5-FU의 치료 효과를 향상시킬 수 있습니다.

이트라코나졸은 위암 세포의 성장을 크게 억제할 수 있으며 이트라코나졸이 위암에서 좋은 치료약이 될 수 있음을 예측할 수 있습니다.

 

이트라코나졸이 Hh 신호 전달을 억제할 수 있다는 것이 밝혀졌기 때문에 [ 11 , 22 , 33 ], 이트라코나졸의 추정 항 종양 활성을 평가하기 위해 많은 시험관 내 및 생체 내 연구가 수행되었습니다 [ 13 , 14 , 16 , 17 , 19 , 34 – 36].

 

실제로, 이트라코나졸은 다양한 암 환자에서 개선된 질병 관리 추세와 관련이 있는 것으로 나타났습니다.

이트라코나졸이 이전 연구에 따른 Gli1의 발현을 조절함으로써 위암 세포 성장을 억제할 수 있음을 보여주었습니다.

 

저자들은 Hh 신호의 활성화에 의해 유도되는 성장 억제 효과가 주로 Gli1 단백질을 통해 발생함을 증명했습니다.[ 5 ]

Gli1은 G1-S 전이의 조절을 통해 세포 증식에 ​​중추적인 역할을 하며 Gli1은 위암 세포의 증식을 가속화하는 Shh 의존성자가 분비 루프에 연루되어 있습니다 [ 40 ].

 

이트라코나졸은 Hh 신호 전달의 다른 부분에 영향을 미치지 않으며, 이는 이트라코나졸이 비정규 Hh 신호 전달 경로에 의해 Gli1 활성화에 영향을 미칠 수 있음을 나타냅니다.

떠오르는 증거는 Gli1, 예를 들어 TGFβ 및 RAS를 활성화할 수 있고 다른 리간드에 의한 하류 Hh 표적 유전자의 활성화를 암시 할 수 있는 비정규적 경로가 있음을 보여줍니다 [ 41 , 42 ].

 

일단 항 종양 활성을 확립한 이트라코나졸은 상대적으로 저렴한 가격과 잘 문서화된 안전성 및 부작용으로 인해 위암 치료에 중요한 역할을 할 것입니다.

itraconazole은 세포 증식 억제에 효과적이며 5-FU의 in vitro 및 in vivo 화학 요법 효과를 향상시킬 수 있음을 보여주었습니다.

그러나 이트라코나졸의 정확한 항 종양 효과는 동물 연구와 가능한 경우 임상 연구에서 검증되어야 합니다.

 

 

 

그림5. 위암 세포에 대한 이트라코나졸의 추정 효과 다이어그램.

이트라코나졸은 아직 알려지지 않은 메커니즘에 의해 Gli1의 발현을 하향 조절하고 이후에 p21 waf1 / cip1, p27 kip1, Bax 및 PARP를 포함한 여러 다운 스트림 표적 유전자의 발현을 조절하여 증식, 생존, 세포주기 및 아폽토시스와 같은 많은 세포 과정을 조절합니다.