암 치료를 위한 이트라코나졸의 용도 변경

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5588108/

이트라코나졸의 주요 항암 메커니즘

-Hedgehog 경로의 억제

-혈관 신생 방지,

-내피 세포 증식 감소,

-세포주기 정지

-자가 식균 작용 유도

-약물 저항성 역전

 

 

이트라코나졸의 각종 암에 대한 효과-임상시험을 토대로

난소암, 전립선암, 유방암, 폐암, 기저세포암종, 췌장암, 담도암, 균 상식 육종,

급성 백혈병등에서 항암 효과가 유효하다고 입증됨.

 

 

 

 

 

그림 1. 이트라코나졸의 항 종양 활성.

이트라코나졸의 항신 생물 활성을 보여주는 도표 : 고슴도치 경로 억제; 혈관 신생 억제; 자가 포식; 다중 약물 내성 반전. VEGF, 혈관 내피 성장 인자; mTOR, 라파 마이신의 기계적 표적; SMO, smoothened.

 

 

 

임상 논문

 

난소 암

 

후향적 검토에서 55 명의 환자는 화학 요법 (페길화된 리포솜 독소루비신, 젬시타빈, 도세탁셀, 이리노테칸 또는 파클리탁셀의 요법) 또는 화학 요법 (79 % 기준 도세탁셀 기준)과 이트라코나졸을 병용하여 치료 받았습니다.

병용 요법은 19 명의 여성 환자에게 격주로 제공되었으며 400 ~ 600mg의 이트라코나졸을 4 일 또는 5 일 동안 매일 투여했습니다.

무진행 생존 기간 중앙값은 이트라코나졸을 투여받은 사람들의 경우 (103 일, 이트라코나졸을 투여하지 않은 사람들의 53 일에 비해; P = 0.014) 전체 생존 시간 (642 일, 이트라코나졸을 받지 않은 사람들; P = 0.0006).

치료 후 전체 반응률은 18 %였으며, 이트라코나졸 그룹의 더 많은 비율이 반응을 보였습니다 (이트라코나졸 그룹의 32 %, 대조군 11 %).

이트라코나졸의 지속적인 사용은 향상된 생존율에 대한 가능한 설명입니다 ( 23 ).

 

또 다른 연구에서 재발성 투명세포 난소암 환자 9 명은 화학 요법 효능 향상을 목적으로 치료 요법에 이트라코나졸을 추가했습니다. ( 19 )

이트라코나졸 400mg을 2 주마다 4 일에 걸쳐 매일 투여했습니다. 44 %의 반응률이 달성되었으며, 7 ~ 10 개월 범위의 다른 연구에서 이전에 보고된 것과 비교하여 전체 생존 시간 중앙값 (1,047 일)이 더 높았습니다 . ( 47 , 48 )

 

 

전립선 암

 

후속 무작위 2 상 시험에서는 46 명의 환자를 대상으로 전이성 거세 저항성 전립선 암 치료를 위해 매일 200mg 또는 600mg의 이트라코나졸을 사용하는 방법을 조사했습니다 ( 24 ).

더 높은 용량은 무 진행 생존 시간과 전립선 특이 항원 (PSA) 무 진행 생존율을 증가 시켰습니다.

또한, 피부 생검은 두 치료군에서 GLI1의 하향 조절 (고슴도치 경로의 억제를 반영)을 보였으며, 이는 상당히 긴 PSA 무 진행 생존 시간 중앙값과 관련이 있었습니다 ( 24 ).

 

추가 사례 보고서는 비 전이성 질병에서 근치적 전립선 절제술 후 생화학적 재발을 치료하기 위해 고용량 이트라코나졸 (1 일 2 회 300mg)의 사용을 설명합니다 ( 25 ).

환자가 거세 치료를 거부한 후 이트라코나졸을 투여하고 3 개월 만에 PSA 수치가 50 % 이상 감소했습니다.

PSA는 추가 치료 2 개월 동안 계속 감소했지만 치료 종료시 수치가 상승하기 시작했습니다 ( 25 ).

따라서 이트라코나졸은 거세 또는 세포 독성 요법을 피하려는 사람들을 위한 대체 요법이 될 수 있지만 이를 확인하기 위해서는 추가 시험이 필요합니다 ( 24 , 25 ).

 

 

유방암

 

파일럿 시험은 전이성 유방암 환자 13 명에게 이트라코나졸을 투여했을 때의 약동학을 평가했습니다 ( 26 ).

이트라코나졸의 혈장 수치가 증가함에 따라 혈관 신생을 억제하는 트롬보스폰딘 -1 수치가 더 높게 검출되었습니다.

또한 다른 혈관 신생 인자, 기본 섬유 아세포 성장 인자 및 태반 유래 성장 인자의 수준이 감소했지만 혈관 생성 인자의 감소와 이트라코나졸 수준 사이의 직접적인 연관성은 부족했습니다.

 

또 다른 연구에서는 광범위한 화학 요법에도 불구하고 진행성 삼중 음성 유방암 환자 13 명에게 이트라코나졸을 투여했습니다 ( 27 ).

환자들은 세포독성제와 함께 이트라코나졸 치료 (4 일 동안 매일 400mg, 2 주마다 반복)를 시작했으며 5 명의 환자도 베바시주맙을 투여 받았습니다.

응답률은 높았으며 (62 %) 완전한 응답은 23 %였습니다.

전체 생존율은 이트라코나졸 사용의 이전 발견에 비해 유리했습니다.

삼중 음성 질환에 대한 이전 연구는 그러한 개선을 입증하지 못했습니다.

베바시주맙을 사용한 3 상 시험과 백금 기반 화학 요법의 후향적 분석에서는 전체적인 생존 이점이 드러나지 않았고, 메타 분석에서는 비전이성 질환에서 백금 기반 화학 요법으로 단기간 개선만 확인되었습니다. (51 – 53 ).

 

 

폐 암

 

이트라코나졸은 전이성 비편평성 비소세포성 폐암의 2 차 치료로 분석되었습니다 ( 18 ).

단일 약제 페메트렉시드 또는 페메트렉시드와 이트라코나졸 조합 (21 일주기 동안 매일 200mg)에 무작위 배정된 23 명의 환자를 대상으로 한 2 상 연구에서 이트라코나졸에 노출된 환자에서 개선된 결과와 함께 페메트렉시드 단독군에서 예상되는 반응률이 보고되었습니다 ( 18 ).

3 개월에 질병 안정화 비율이 더 높았고, 무 진행 생존율 중앙값이 증가했으며 전체 생존율은 페메트렉시드 단독 치료군에 비해 더 컸습니다.

향후 임상 시험에서는 다른 약제와 함께 1 차 치료제로 사용을 탐색할 것입니다.

 

 

기저 세포 암종 (BCC)

 

가장 흔한 형태의 피부암인 BCC는 Hedgehog 경로 억제제의 초점이었습니다 ( 6 , 28 , 29 , 54 , 55 ).

BCC를 치료하기 위해 vismodegib, sonidegib 및 itraconazole을 사용한 연구는 모두 효과적인 결과를 보여주었습니다.

그러나 저항은 자주 문제가 됩니다 ( 6 , 28 , 29 , 55 – 58 ).

 

한 임상 2 상 시험은 고용량 이트라코나졸 (4 주 동안 매일 2 회 200mg)을 대조군과 비교하여 이트라코나졸을 사용한 세포 증식 (Ki-67) 및 고슴도치 경로 활성 (GLI1 mRNA 수준) 감소를 보여주었습니다.( 6 )

 

종양 면적은 장기간에 걸쳐 고용량 또는 저용량으로 치료할 때 감소했습니다 (1-4 개월 동안 매일 2 회 100mg).

이 연구 결과는 이전에 vismodegib에 노출된 환자에서 복제되지 않았으며,이 약물에 대한 내성 이후 이트라코나졸의 가치에 의문을 제기했습니다 ( 6 ).

 

또 다른 검토에서는 vismodegib 내성 이후 임상 반응이 제한적이라는 결론을 내렸습니다 ( 29 ).

총 5 명의 전이성 BCC 환자가 이트라코나졸 (6 ~ 28 일에 매일 400mg)과 삼산화 비소 정맥 (1 ~ 5 일)을 병용하여 치료했습니다.

GLI1 mRNA 수준이 75 % 감소 했음에도 불구하고 종양 크기의 감소는 분명하지 않았습니다.

 

vismodegib과 sonidegib은 더 높은 반응률과 더 큰 Hedgehog 경로 억제를 제공하는 것으로 보이지만, 저항 후 이트라코나졸을 사용하거나 병용 요법으로 사용하는 것이 유익할 수 있습니다.

장기간 고용량의 itraconazole을 지속적으로 투여하면 vismodegib 및 sonidegib에서 관찰된 결과와 유사한 결과를 얻을 수 있는지 여부는 불분명합니다 ( 6 , 28 , 29 ).

 

ps : 화학요법제 내성 이후 반응이 엇갈린 연구결과들이 있음. 추정적 결론으로 병용이 유리하다고 판단하는 듯.

 

 

췌장암

 

이전 연구에서 진행성 췌장암 환자 38 명이 2 주 주기에 걸쳐 화학 요법 (도세탁셀, 젬시타빈 및 카보플라틴)과 함께 이트라코나졸 (4 일 동안 매일 400mg)을 투여 받았습니다. ( 30 )

37 %의 반응률이 달성되었으며, 각각 1 명과 13 명의 환자에서 완전 및 부분 반응이 있었습니다.

총 35 명의 환자가 안정된 질환을 앓고 있거나 완전 또는 부분 반응을 보인 환자는 이리노테칸 기반 화학 요법으로 이트라코나졸 치료를 계속했습니다.

반응률은 47 %로 증가했으며 전체 생존 기간 중앙값은 11.4 개월이었습니다.

이는 진행된 췌장 질환에서 2 차 치료를 조사한 임상 시험의 초기 분석에서 발견된 6 개월의 중앙값 전체 생존 시간보다 컸습니다 ( 59).

이 연구에서 유리한 결과는 아마도 삼중 화학 요법제의 투여 때문일 것입니다.

 

이트라코나졸로 치료한 췌장암의 우연한 사례가 이전에 보고된 바 있습니다. ( 10 )

히스토플라스마증 감염은 3 기 국부적으로 진행된 절제 불가능한 췌장 선암 환자에서 발견되었습니다.

완화 화학 요법이 중단되었고, 이트라코나졸 200mg 의 9 개월 과정이 매일 시작되었으며, 완료시 종양의 크기가 감소한 것으로 나타났습니다.

절제 가능한 것으로 간주되었고 수술 후 환자는 재발의 증거없이 질병이없는 상태를 유지했습니다.

화학 요법이 보류됨에 따라 이트라코나졸과 고슴도치 경로 억제로 인해 감소가 발생한 것으로 생각되었습니다.

 

 

담도암

 

담도 암은 드문 질환이며 예후가 좋지 않습니다. ( 60 )

이트라코나졸로 치료한 불응성 전이성 담도암 환자의 연구에서 호의적인 반응률과 허용 가능한 독성 효과가 입증되었습니다 . ( 31 )

총 28 명의 환자가 화학 요법 (26 명의 환자에서 도세탁셀, 젬시타빈 및 카보플라틴, 2 명의 환자에서 도세탁셀 및 이리노테칸) 외에 이트라코나졸 (4 일 동안 매일 400mg)을 투여 받았습니다.

2 명의 환자에서 완전한 반응이 관찰되었으며 14 명은 부분 반응을 보였다.

전체 반응률은 57 % 였고 전체 생존 기간 중앙값은 12 개월이었습니다.

이것은 (고급 담도암에 대한 두 번째 라인 치료의 체계적인 검토에서 7.2 개월로 비교 (61)).

이 연구에서 적은 수의 환자에도 불구하고 이트라코나졸은 재발성 질환에서 1 차 치료 후 유망한 치료 대안으로 보입니다.

 

 

균 상식 육종

성공적인 이트라코나졸 치료에 대한 또 다른 연구는 균 상식 육종 (환자이며 32 ), 피부 T 세포 림프종의 가장 흔한 유형입니다.

환자는 4 번의 분리된 경우에 홍반성 플라크가 발생했지만 원인은 확인되지 않았습니다.

미코나졸 또는 국소 스테로이드의 개선이 없는 후, 이트라코나졸 200mg 을 7 일 동안 매일 투여했습니다.

병변은 완전히 해결되었고 추가 에피소드는 이트라코나졸 치료 후에만 ​​반응했습니다.

결국 생검 및 조직학 결과는 균 상식 육종의 진단을 뒷받침했습니다.

이 상태에서 작용하는 메커니즘은 명확하지 않습니다.

 

 

급성 백혈병

 

앞서 언급했듯이 이트라코나졸은 면역 억제 조건에서 곰팡이 감염 예방에 사용됩니다 ( 9 ).

급성 백혈병 환자의 경우 화학 요법을 받는 사람들에게 예방 목적으로 투여하는 경우가 많습니다 ( 33 , 62 ).

세포 독성제 다우노루비신에 대한 내성은 이트라코나졸에 의해 역전되었습니다 . ( 63 )

이트라코나졸 (1 일 2 회 100mg)을 첨가하면 급성 골수성 백혈병에서 관해율이 향상되고 급성 림프 모구 백혈병에서 무병 생존율이 향상되는 것으로 입증되었습니다 ( 33 ).

이것은 약물 내성을 역전시키는 이트라코나졸의 작용을 지원하며 사이토 크롬 P-450 및 P- 당 단백질과의 관련과 관련이 있는 것으로 간주됩니다.

이트라코나졸은 독성 테스트를 통과하고 항 종양 특성을 인정했으며 이미 암 치료에서 평가된 FDA 승인 약제입니다.

이트라코나졸의 원래 기능은 곰팡이에서 에르고스테롤을 생성하고 포유류에서 콜레스테롤을 생성하는 효소인 라노스테롤 14-α- 데메틸라제 (14LDM)를 억제하는 광범위한 항진균제였습니다 ( 4 – 8 ).

아스페르길루스증, 칸디다증 및 히스토 플라스마증을 포함한 진균 감염을 치료하고 면역 억제 장애를 예방하는데 사용됩니다 ( 9 , 10 ).

이트라코나졸은 호중구 감소증, 간부전, 심부전 등의 드문 부작용이 있는 비교적 안전한 약물 입니다. ( 9 )

 

생체 내, 시험관 내 및 임상 증거의 신흥 기관은 이트라코나졸이 항 종양 활성을 보유하고 다른 화학 요법제와 결합할 때 시너지 작용을 한다는 것을 확인했습니다 ( 4 – 33 ).

Hedgehog 경로의 억제, 혈관 신생 방지, 내피 세포 증식 감소, 세포주기 정지, 약물 저항성 역전 및 자가 식균 작용 유도를 포함하여 종양 성장을 방지하는 여러 기저 메커니즘을 통해 작용합니다 (그림 1).

 

이트라코나졸의 혈관 신생을 예방하는 능력은 항진균 특성과 관련이 있는 것으로 보이지만 다른 모든 메커니즘은 14LDM의 억제와 관련이 없습니다 ( 4 – 8 , 12 ).

 

 

이트라코나졸과 고슴도치 경로

Hedgehog 경로는 조직 패턴화 및 형태 형성에 관련된 필요한 발달 및 배아 발생 과정을 제어합니다 ( 4 , 11 , 13 ).

성인 조직에서는 본질적으로 정지 상태이지만 Hedgehog 경로는 특정 상피 선조 세포 집단의 유지에 관여하며 조직 재생 및 상처 치유 중에 활성화 됩니다 ( 4 , 13 ).

 

Hedgehog 신호의 이상은 선천성 기형을 초래할 수 있으며 부적절한 경로 활성화로 인해 암이 발생할 수 있습니다 . ( 4 , 11 )

 

지금까지 고슴도치에 의한 악성 종양을 치료하기 위해 고안된 약물은 SMO를 표적으로 하기 위해 개발되었지만, 다른 화합물이 GLI 단백질의 활성을 억제하거나 조절하는 것으로 확인 되었습니다 ( 38 ).

Hedgehog 경로를 차단하는 것으로 입증된 약물에는 vismodegib (GDC-0449), sonidegib (LDE-225) 및 cyclopamine ( 39 )이 있습니다.

이 약물은 SMO의 기능에 결합하고 길항하는 작용을 하는 것으로 알려져 있습니다 ( 4 , 11 , 14 ).

 

Itraconazole은 SMO에 직접 작용하여 Hedgehog 경로를 유사하게 억제하지만 다른 약물과 달리 SMO 단백질의 다른 부위에 결합합니다 ( 4 , 11).

이것은 vismodegib과 같은 다른 항 종양제와의 시너지 효과에 대한 설명일 가능성이 높습니다.

따라서 이트라코나졸은 다른 고슴도치 경로 억제제의 대안으로 또는 약물 내성의 경우와 함께 사용할 수 있습니다 ( 4 ).

 

다른 신호 경로가 종양 성장을 촉진하는 경우, 종양은 고슴도치 경로 억제가 있는 경우에도 생존할 수 있으므로 여러 경로에 작용하는 약물 조합이 필요할 수 있습니다 ( 14 ).

전임상 연구의 증거는 고슴도치 경로를 억제하는 이트라코나졸의 능력을 확인했습니다 ( 4 , 12 , 13 , 15 , 16 ).

 

뮤린 모델에서 동종 이식된 수모세포종을 처리하면 GLI1 mRNA가 감소하고 성장이 억제되었습니다 ( 4 ).

cyclopamine과 병용했을 때 효과는 itraconazole 단독 치료보다 더 컸습니다 ( 4 , 11 ).

Shh 및 GLI1 발현은 낮은 등급의 1A 기 인간 자궁 내막암 조직 샘플에서 나타났습니다 ( 15 ).

 

시험관 내 세포 증식은 경구 항진균 용량으로 세포를 처리한 경우에도 이트라코나졸에 의해 현저하게 억제 되었습니다.(15).

배양된 흉막 중피종 세포에서 활성화된 Hedgehog 신호는 GLI1 단백질을 표적으로 하는 것으로 알려진 항 백혈병 약물 인 itraconazole과 arsenic trioxide로 억제되었습니다 (13).

두 약물은 GLI1의 발현을 감소시키고, 세포 생존력을 감소 시켰으며, 세포주기 진행을 교란시키고 세포 사멸을 유도했습니다 (13,16).

 

Hedgehog 경로는 주로 돌연변이 되거나 유전된 결함이 있는 PTCH1 유전자의 존재로 인해 기저 세포 암종 (BCC)에서 비정상적으로 활성화됩니다 ( 6 ).

Itraconazole 투여는 마우스 모델에서 BCC의 성장을 감소시키고 GLI1 mRNA의 발현을 감소시키고 종양 괴사를 유도했습니다 ( 4 ).

 

이트라코나졸과 혈관 신생

고형 종양의 성장은 혈관 신생에 따라 다릅니다 ( 8 ).

항 혈관 신생제는 암 치료에 사용되며 이트라코나졸은 혈관 신생에 필요한 수많은 경로에 작용하는 것으로 나타났습니다 ( 8 ).

VEGF 수용체 2에 대한 VEGF 결합을 방지하여 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 신호 전달을 억제하여 내피 세포 증식을 감소시킵니다 ( 5 , 17 ).

Itraconazole은 또한 세포 이동, 주화성 및 관 형성을 예방할 수 있으며, 이 모두는 혈관 신생 및 혈관 신생에 필수적입니다 ( 8 ).

 

이트라코나졸 치료를 통한 종양 성장 억제는 비소세포성 폐암 이종 이식에서 입증되었습니다 ( 8 , 18 ).

한 연구에서 성장은 2 개의 일차 이종 이식 모델에서 72 %와 79 % (P <0.001) 감소했습니다 . ( 8 )

itraconazole과 cisplatin을 포함하는 병용 요법으로 더 큰 종양 성장 억제가 관찰되었습니다 ( 8 ).

혈관 신생 인자 (VEGF 및 섬유 아세포 성장 인자)에 대한 반응으로 세포 증식을 억제할 뿐만 아니라 튜브 네트워크의 이동 및 형성도 방지되었습니다.

이들은 모세관 층 생산에 필요합니다. 따라서 종양 혈관 영역이 크게 감소했습니다. ( 8 , 18).

또한, 이트라코나졸은 루이스 폐암이 있는 이종 이식 모델에서 흉막 삼출량, 흉막 종양 병소 수 및 VEGF-C 수준을 감소시키는 것으로 입증되었습니다 ( 7 ).

 

 

이트라코나졸 및 약물 내성

다양한 유형의 악성 종양에서 다중 약물 내성을 역전시키는 것이 시험관 내에서 밝혀졌습니다 ( 9 ).

난소암 및 유방암에서 화학 요법에 대한 약물 내성은 투과성 당단백질 (p-gp), 다중 약물 내성 단백질 1 및 ATP 결합 카세트 하위 제품군 B 구성원 1과 관련이 있습니다. ( 14 , 18 )

이것은 세포막에 존재하는 유출 펌프로, 세포 내 약물 농도를 감소시켜 유전 독성 요법에 대한 세포 저항성을 부여합니다. ( 42 )

보다 공격적인 질병 아형 중 하나인 난소 투명세포 암종은 이러한 유출 펌프의 발현을 증가시켜 악성 세포 내에서 세포 독성 물질의 축적을 방지하는 것으로 확인되었습니다 ( 43 ).

시험관 내 연구에서 이트라코나졸이 유출 펌프를 억제하여 저항을 역전시키는 것으로 확인되었습니다 (10 , 14 , 19 , 20 ).

이것은 저항성 백혈병과 인간 배아 신장 세포에서도 관찰되었습니다 ( 21 , 22 ).

 

결론

용도 변경된 약물의  세포 파괴 및 제거 원리는 악성 종양을 치료하기 위해 만들어진 제제와 동일 합니다. 

부작용이 적고 생존율이 높으며 비용 효율적인 치료가 매우 필요합니다. ( 8 )

이트라코나졸은 인간에게 안전한 것으로 나타 났으며 구입 비용이 저렴하여 향후 연구를 위한 실행 가능한 옵션이 되었습니다 ( 9 , 23 ).

 

in vivo, in vitro 및 임상 연구에서 얻은 증거는 이트라코나졸의 항 종양 효과를 입증했으며 이트라코나졸이 표적으로 삼는 여러 중요한 경로에서 밝혀졌습니다 ( 4 – 33).

이러한 결과는 이트라코나졸을 단독으로 또는 다른 화학 요법제와 조합하여 약물 효능을 증가시키고 약물 내성을 극복 할 수 있게 합니다.

 

더 많은 참여자와 일관된 치료 요법으로 난소암을 포함한 공격적이고 불응성 질환에 대한 탐색이 필요합니다.

현재 시험이 진행 중이고 추가 연구가 계획되어 있지만 연구는 세포 생존에 영향을 미치는 다른 약물과 함께 이트라코나졸을 사용해야 합니다.

그들은 질병의 다양한 단계, 약물 내성과 관련된 종양 및 고슴도치 경로와 혈관 신생의 영향을 받는 것으로 알려진 다른 악성 종양에서 더 오랜 기간에 걸쳐 이트라코나졸을 사용해야합니다 ( 9 , 10 ).