간 세포 암종에 이트라코나졸의 항암 효과

 

이트라코나졸은 Wnt, PI3K / AKT / mTOR 및 ROS 경로를 통해 항암 잠재력을 발휘합니다.

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332220308544

Itraconazole exerts anti-liver cancer potential through the Wnt, PI3K/AKT/mTOR, and ROS pathways

 

 

간세포 암종(HCC)에 이트라코나졸

-HepG2 및 Bel-7405 세포의 증식을 유의하게 억제하는 것으로 나타남. 

-HepG2 세포에서 세포 사멸을 유도하고 ROS 생산을 증가, 세포주기를 차단하며 MMP를 감소시키는 것으로 나타남.

-Hh, Wnt/ catenin, AKT/ mTOR/ S6K, ROS 및 사멸 수용체 경로를 통해 HCC 세포 성장을 억제하고 세포 사멸을 촉진.

-이트라코나졸은 항암 효과를 발휘하며 임상에서 간암 신약으로 활용 가능성이 있다는 결론. 

 

 

이트라코나졸은 강력한 항 종양 효과가 있는 인기있는 전신 항진균제입니다.

30 년 이상 곰팡이 감염 치료에 사용되어 왔습니다.

그 안전성과 효과는 널리 인정 받고 있습니다.

 

최근 연구자들은 이트라코나졸이 항 종양 효과, 강력한 생물학적 효과 및 임상 잠재력을 가지고 있음을 발견했습니다.

연구에 따르면 이트라코나졸은 비소세포성 폐암, 전립선 암 , 기저세포 암종 및 교모세포종. 그리고 일부 임상 시험에서 암 환자의 생존율이 매우 우수하다는 것이 입증되었습니다.

 

이 연구는 간암 세포 -HepG2 세포와 Bel-7405 세포에 대한 이트라코나졸의 항 종양 효과를 처음으로 평가했습니다.

 

Hedgehog 신호 전달 경로의 주요 요인은 많은 종양 치료의 새로운 표적이 되었습니다.

Hedgehog 신호 전달 경로에 의해 비정상적으로 활성화 되는 종양의 경우에 경로 상류의 주요 지점을 차단하면 신호 경로의 활성화가 종료되어 항 종양 효과를 발휘할 수 있습니다. [ 26 , 27].

따라서 본 연구에서는 Hedgehog 경로의 핵심 단백질, 즉 Shh 및 Smo의 발현을 Western-blot 방법을 사용하여 결정했습니다.

Smo는 Shh 신호 전달 억제제의 가장 중요한 표적인 것으로 알려져 있다.

Smo 억제제는 다운 스트림 Gli 전사 인자의 활성화를 차단하고 종양 성장 및 침입 관련 유전자의 다운 스트림 발현을 억제하여 항 종양 효과를 나타냅니다.

 

이 연구에서 itraconazole은 HepG2 세포에서 Hedgehog 신호 전달 경로를 억제하여 암세포 증식을 억제했습니다.

 

전형적인의 Wnt / β 카테닌 신호 경로 규제 사멸, 증식, 침윤 및 암 세포의 이동 [ 28], 다양한 암의 병인을 조절합니다.

Wnt / β-catenin 신호 전달 경로의 비정상적인 활성화는 간세포 암종 발생에 중요한 역할을 합니다.

신호는 Wnt에서 β-catenin으로 전달되며, p21과 cyclin D1을 표적으로 하여 G1에서 S기로의 세포주기 전이를 촉진하여 암세포 증식을 향상시킵니다 [ 29 ].

본 연구에서 얻은 결과는 이트라코나졸이 비정상적으로 활성화된 Wnt / β-catenin 신호 전달 경로를 억제하여 세포주기 정지를 유도하고 종양 세포 증식 및 전이를 억제함을 보여주었습니다.

 

AKT / mTOR 경로는 암세포에서 생물학적 과정을 조절하는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다.

이 연구에서는 이트라코나졸이 AKT / mTOR 경로를 조절하여 항암 효과를 발휘할 수 있다고 추측했습니다 [ 30 , 31].

실제로 웨스턴 블롯 결과는 이트라코나졸이 HepG2 세포에서 p-AKT 및 p-mTOR의 발현을 감소시키고 업스트림 단백질 PI3K 및 다운 스트림 단백질 S6K의 인산화를 억제하여 단백질 합성에 영향을 미친다는 것을 보여주었습니다.

따라서 이트라코나졸은 PI3K / AKT / mTOR / S6K 경로를 통해 HepG2 세포의 성장과 증식을 억제했다고 결론 지을 수있다.

 

또한 이트라코나졸이 HepG2 세포에서 세포 사멸을 유발하는 기전을 조사했습니다.

결과는 이트라코나졸이 ROS 경로를 활성화 시켰음을 보여주었습니다 [ 32 , 33],

pro-apoptotic 및 anti-apoptotic 단백질의 비율을 조절하여 하류 caspase 및 PAPR 단백질을 활성화하여 apoptosis를 유도합니다.

 

또한 이트라코나졸은 사멸 수용체 경로를 활성화했습니다.

FAS 단백질의 발현을 상향 조절함으로써 프로모터 카스파제 -8의 활성화를 촉진하고, 차례로 카스파제 -3을 활성화 시켜 결국 세포 자멸사를 유도합니다.

 

전반적으로 그림 10에 요약된 바와 같이 , itraconazole은 Hedgehog 및 Wnt / β-catenin 신호 전달 경로를 하향 조절하는 것으로 밝혀졌습니다.

또한 이트라코나졸은 PI3K / AKT / mTOR / S6K 신호 전달 경로 단백질의 인산화를 억제하여 HepG2 세포의 성장과 증식을 억제하고 간암의 진행을 억제합니다.

HepG2 세포의 아폽토시스는 내인성 및 외인성 아폽토시스 경로를 통해 촉진되었다.

이 데이터는 이트라코나졸이 추가적인 생체 내 실험과 임상 시험을 통해 항-간암 치료제로 개발될 가능성이 있음을 보여줍니다 .

 

 

 

그림 10 . 이트라코나졸에 의한 HepG2 세포 증식 억제 및 이트라코나졸에 의한 HepG2 세포 아폽토시스 촉진에 관여하는 여러 경로.