암 치료용 항염증제

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2843097/

 

감염과 염증은 암과 관련이 있다는 것이 오랫동안 인식되어 왔으며 염증의 존재와 다양한 해부학적 부위에서 전암 병변의 발생 사이에 강한 상관 관계가 확립되었습니다.

 

만성 염증이 단핵 면역 세포 (대 식세포, 림프구 및 형질 세포 포함)의 침윤, 조직 파괴, 섬유증 및 혈관 신생 증가를 특징으로한다는 점을 고려할 때, 염증이 암 발병으로 이어질 수 있다는 것은 합리적입니다 .

증가된 게놈 손상, 증가된 DNA 합성, 세포 증식, DNA 복구 경로의 파괴, 세포 자멸사 억제, 혈관 신생 및 침습의 촉진도 만성 염증과 관련이 있습니다.

 

이러한 모든 과정은 암의 시작과 진행에 관련이 있습니다.

만성 염증동안 사이토카인, 유도성 산화 질소 신타제 (iNOS), 활성 산소종 (ROS) 및 NF-kB와 같은 전 염증 분자가 상향 조절됩니다.

함께, 이러한 프로세스는 악성 세포의 기하 급수적 성장에 유리한 미세 환경을 제공합니다.

따라서 염증은 종양 성장을 촉진하기 위한 주요 돌연변이와 적절한 환경을 모두 제공할 수 있습니다.

 

 

여기서의 염증은 각종 전 염증 분자들에 대한 이야기입니다.

염증에 대한 또 다른 관점. NF-kB에 관련된 염증, 세포염증에 관해서는 아래를 보시기 바랍니다.

 

blog.daum.net/health-life/146

암과 NF-κB 억제제. 세포염증이란?

 

암 치료를 위한 염증 표적화

수많은 전 종양 효과를 감안할 때 염증은 암 예방 및 치료의 표적이 되었습니다.

COX-2 (시클로옥시게나제 2, PTGS2)는 NF-kB, 사이토카인 /사이토카인 수용체, 케모카인 /케모카인 수용체, FGF / FGFR (섬유 아세포 성장 인자)과 같은 수 많은 다른 표적이 있지만 가장 자주 평가되는 항암 항염증 표적입니다.

 

20여년 전에 NSAID (비스테로이드성 항염증제)가 항 결장암 효과가 있음이 입증되었습니다 .

다른 임상 시험에 따르면 아스피린 또는 기타 NSAID를 장기간 사용하면 대장 암, 식도암, 유방암, 폐암 및 방광암 발병률이 감소합니다

초기 연구는 다양한 광범위한 스펙트럼의 NSAID (COX-1과 COX-2 모두를 비특이적으로 억제함)에 초점을 맞추었지만, 최근의 연구에서는 셀레코시브와 같은 COX-2 특정 제제를 조사했습니다 .

그러나 NSAID의 GI 독성 및 비특이적 활성 및 특정 COX-2 억제제의 심장 독성을 고려할 때 이러한 제제의 사용은 여전히 ​​논란의 여지가 있습니다.

그럼에도 불구하고 기존의 화학 요법제에 비해 독성이 적기 때문에 암 치료 및 예방을 위해 다양한 항염증제가 여전히 연구되고 있습니다.

NSAID를 포함한 많은 항염증제는 종양 자체 또는 종양 미세 환경을 변경하여 잠재적으로 이동을 감소시키고 ( 26 ), 세포 자멸을 증가시키고 ( 27 ), 다른 요법에 대한 민감성을 증가시킬 수 있습니다 ( 28 ).

 

 

NSAID

역학 데이터에 따르면 유방암, 결장 직장암 및 폐암의 발생률은 아스피린 및 비스테로이드성 항염증제 사용과 반비례합니다.

또한 장기 NSAID 사용자였던 대장암 환자는 NSAID가 아닌 사용자보다 사망률이 현저히 낮았습니다 ( 34 ).

무작위 연구에서 아스피린이 선종의 이전 병력이 있는 환자에서 대장 선종의 단기 위험을 줄일 수 있음이 입증되었습니다 ( 35 ).

또 다른 연구에 따르면 아스피린을 복용하는 환자의 폐암 발생률과 사망률은 비 흡연자 및 이전 흡연자의 경우 아스피린을 복용하지 않은 환자보다 현저히 낮았습니다. ( 36 ).

 

그러나 유방암 환자를 대상으로 한 연구와 같은 다른 연구에서는 최대 10년의 추적 기간 동안 아스피린을 복용하는 환자의 암 위험 감소를 보여주지 않았습니다 .

많은 임상 시험에서 서로 다른 암의 장기 예방에 대한 유의미한 개선을 나타내지 않았지만 (10년 미만의 후속 연구) 추적 기간이 더 긴 연구의 데이터를 조사한 결과 아스피린 사용 (300mg / 일 ≥5 년) 10년의 잠복기  후에 결장 선종의 장기적인 위험을 줄일 수 있습니다 .( 35 )

 

또 다른 NSAID인 Sulindac은 FAP (가족 선종성 용종증) 환자에서 재발과 용종수를 줄이고 기존 선종의 퇴행을 유도하는 것으로 나타났습니다 . ( 38 ),  ( 39 )

이부프로펜과 피록시캄을 포함한 다른 NSAID도 암 발병 위험을 감소시키는 것으로 나타났습니다 . ( 40 , 41 )

 

따라서 용량, 노출 기간, ​​암 유형 및 추적 기간에 따라 효과가 다르지만 NSAID 사용과 원발성 및 재발성 암 발생률 감소, 사망률 감소 간에는 유의한 상관 관계가 있는 것으로 보입니다.

이 모든 약제는 다양한 적응증에 대해 FDA의 승인을 받았으며 암 치료 또는 예방 요법에 쉽게 추가할 수 있습니다.

 

 

특정 COX-2 억제제

NSAID는 효과적인 항염증제이지만, GI 독성이 감소된 더 많은 활성 화합물을 생성하기 위해 COX-2를 특이적으로 억제하도록 새로운 제제가 설계되었습니다.

FAP 환자를 대상으로 한 초기 임상 연구에서는 특정 COX-2 억제제인 celecoxib가 기존 선종의 유의미한 퇴행을 유도한 것으로 나타났습니다 ( 39 ).

이러한 발견으로 인해 1999년에 가족성 선종성 용종증 치료에서 보조 요법에 대한 celecoxib의 FDA 승인이 가속화되었습니다 ( 42 ).

 

연구는 또한 셀레콕시브는 난소암, 및 다른 암에 대한 활성을 가질 수 있음을 나타내었다 ( 43 ).

그러나 암 예방 및 치료를 위한 셀레콕시브 및 기타 NSAID의 사용은 여전히 ​​논란의 여지가 있으며 많은 임상 연구에 따르면 화합물이 환자에게 상당한 유익한 효과가 없음을 나타냅니다.

더욱이 NSAID의 부작용은 중간 정도의 GI 독성에서 심장 독성에 이르기까지 특히 암 예방에 대한 사용에 대한 열정을 제한합니다.

심장 독성으로 인해 대부분의 COX-2 특정 제제가 시장에서 철수되었습니다.

rofecoxib (Vioxx®) 및 valdecoxib (Bextra®) (뿐만 아니라 etoricoxib 및 parecoxib)의 중단에도 불구하고 클리닉과 전임상 연구 모두에서 celecoxib (Celebrex®)에 대한 높은 관심이 여전히 존재합니다.

 

Celecoxib는 FAP (가족성 선종성 용종증) 환자를 위한 FDA 승인을 받은 유일한 NSAID로 남아 있으며 ( 44 ) 현재 단독으로 또는 다른 표준 화학 요법과 병행하여 여러 단계 II 및 III 임상 시험에서 조사되고 있습니다 ( 45).

 

독성과 암 예방 및 치료 효과를 둘러싼 논란을 감안할 때 COX-2 억제제가 암 예방 또는 암 단독 요법에 중요한 역할을 할 가능성은 낮지만 다른 치료제와 함께 보조제로 사용하면 효과적인 치료법을 나타낼 수 있습니다.

 

 

코르티코 스테로이드

화학 요법 및 방사선의 부작용을 예방하거나 감소시키기 위해 가장 일반적으로 사용되는 코르티코 스테로이드는 단독으로 또는 화학 요법제와 함께 사용할 때 항암 활성을 나타 냈습니다.

예를 들어, 담배 연기에 노출된 A / J 마우스에 글루코 코르티코이드 덱사메타손을 식이 요법으로 투여하면 폐 종양 발생률이 60 % 이상 감소했습니다 . ( 46 )

우리의 연구에 따르면 dexamethasone을 사용한 전처리는 유방, 폐 및 결장 암뿐만 아니라 신경 교종의 동물 모델에 대한 기존 요법의 효과를 향상시킬 수 있음을 보여줍니다 . ( 47 , 48 )

 

사실, 덱사메타손의 병용 투여는 카르보플라틴 및 / 또는 젬시타빈의 효과의 2-4 배 증가되었다 ( 47).

 

세포주와 이종 이식 모델에 대한 최근 연구에서 덱사메타손 치료가 신장 세포 암종의 상당한 성장 억제를 초래한다는 사실이 입증되었습니다 ( 49 ).

또한 덱사메타손은 에스트로겐 sulfotransferase (길항시킴으로써 에스트로겐 의존성 유방암의 성장을 방지할 수 있음을 입증하고 있다 ( 50 ).

하이드로 코르티손과 프레드니손을 포함한 다른 글루코 코르티코이드도 배양에서 암세포의 성장을 감소시키고 생체 내 이종 이식 종양의 성장을 감소시키는 것으로 나타났습니다 ( 51 , 52 ).

 

따라서 항염증제는 다양한 인간 암의 예방 또는 치료에 대한 가능성이 있는 것으로 보입니다.

이러한 약제, 특히 NSAID는 이동을 감소시키고 ( 26 ), 세포 자멸을 증가시키고 ( 27 , 53 ), 혈관 신생을 감소시키는 것으로 문서화되었습니다 ( 54 , 55)

이러한 효과와 감소된 암 발병률 및 공격성에 대한 역학적 증거는 암 예방 및 치료를 위한 항염증제의 잠재력에 대한 수많은 조사를 촉발 시켰습니다.

지금까지의 결과는 결정적이지 못했지만 이러한 화합물이 새롭고 독성이 적은 암 치료제를 나타낼 수 있다는 사실은 부인할 수 없습니다.

그러나 현재 클리닉에서 사용되는 대부분의 약제와 마찬가지로, 항 염증 화합물은 확립된 종양을 성공적으로 박멸하기 위해 조합 요법의 일부로 사용해야 할 가능성이 높습니다.

 

 

항염증제의 항암 작용 기전

 

항염증제에 의한 화학 보호

항염증제의 투여가 기존의 화학 요법제의 독성을 감소시킬 수 있다는 것을 입증한 여러 연구가 있습니다.

 

예를 들어, celecoxib와 docetaxel을 함께 사용하면 불응성 전이성 전립선암 환자의 혈액 독성이 감소했지만 환자의 통증 지수는 약간만 감소했습니다 ( 57 ).

 

유사하게, FOLFIRI (folinic acid, fluorouracil 및 irinotecan) 요법에 celecoxib를 추가하면 환자의 설사 발생률이 감소하여 일반적으로 허용되는 것보다 더 많은 양의 이리노테칸 (200mg /m2)을 투여할 수 있습니다 . ( 58).

 

전이성 유방암 환자를 대상으로 카페시타빈과 셀레콕시브의 병용을 조사한 시험에서 COX-2 억제제를 첨가하면 카페시 타빈 관련 설사와 손발 증후군의 발생률이 감소한 것으로 나타났습니다 ( 59).

 

최근 완료된 GECO (Gemcitabine-Coxib) 연구는 진행된 비소세포성 폐암 (NSCLC) 환자에서 1차 화학 요법에 로페콕시브를 추가하는 것을 평가하기 위해 고안되었습니다.

로페콕시브의 철회와 그에 따른 치료군의 중단에도 불구하고 보조로 로페콕시브 요법을 받은 환자는 더 높은 반응률을 보였다.

또한,로페콕시브 치료를 3개월 이상받은 환자는 피로감, 체중 감소, 통증 및 진통제 소비 감소로 측정되는 삶의 질이 향상되었습니다 . ( 32 )

 

우리의 연구는 항 염증성 글루코 코르티코이드인 덱사메타손에 초점을 맞추었습니다.

Dexamethasone은 수년 동안 암 환자의 구토 방지제로 사용되어 왔지만 최근에는 잠재적인 화학 보호 및 치료 효과에 대해 조사되었습니다.

우리의 연구에서, 우리는 dexamethasone이 CD-1 마우스와 인간 NSCLC 환자 모두에서 용량 및 일정 의존 방식으로 젬시타빈과 카보플라틴의 혈 독성을 감소시키는 것을 관찰했습니다 ( 60 , 61 ).

 

진행성 대장암 환자를 대상으로 한 연구에 따르면 다른 글루코 코르티코이드인 부데소니드를 투여하면 이리노테칸을 투여받은 환자의 설사 발생률과 기간이 감소하고 로페라미드 구제에 대한 필요성이 감소하는 경향이 있습니다. ( 62 )

 

특히 아스피린과 같은 다른 NSAIDS도 화학 요법과 병행하여 투여할 경우 항 혈전제로서 유익한 것으로 입증될 수 있습니다.

 

암 환자의 약 90 %가 과응고를 나타냅니다.

 

즉, 항 혈전성 NSAID를 함께 투여하면 동맥 혈전증을 예방하는데 도움이 될 수 있으며 세포 독성제가 미세한 종양 병소에 더 쉽게 도달하고 암 환자의 예후를 개선할 수 있습니다. ( 30 )

 

항염증제는 또한 혈액-뇌 장벽의 파괴를 감소시키거나 억제함으로써 신경 독성으로부터 보호할 수 있습니다.

 

사이클로옥시게나제 (I 및 II) 억제제 인도메타신 및 COX-1 억제제인 VAS는 TNF-α의 뇌내 주사 후 쥐에서 혈액-뇌 장벽의 파괴를 방지했습니다.

이러한 효과는 COX 억제와 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP) 3 및 9 의 발현 및 활성 감소에 기인합니다 . ( 63 ) 

덱사메타손을 포함한 글루코 코르티코이드는 또한 혈액 뇌 장벽을 안정화시키는 것으로 나타났으며 뇌 부종 치료에 자주 사용됩니다.

Dexamethasone은 VEGF를 감소시키고 angiopoietin-1을 증가시킴으로써 그 효과를 발휘할 수 있습니다. (64)

 

이러한 연구는 항염증제의 사용이 가장 일반적으로 사용되는 여러 항 종양제의 용량 제한 독성을 예방하거나 억제할 수 있음을 나타냅니다.

기존의 화학 요법제 및 항염증제와의 병용 요법이 환자 치료에서 상당한 개선을 가져올 수 있는 조사가 부족한 영역임을 암시합니다.

 

 

약동학 또는 신진 대사의 변화

항염증제에 의해 유도된 화학 보호를 담당하는 메커니즘 중 하나는 이들의 투여가 다른 치료제의 약동학 및 약력학을 변경할 수 있다는 것입니다.

예를 들어, dexamethasone은 용량 및 일정에 따라 마우스를 혈액 독성으로부터 보호하는 것으로 나타났습니다.

약물이 CD-1 마우스와 다양한 마우스 이종 이식 암 모델 모두에서 카보플라틴, 젬시타빈 및 독소루비신의 약동학을 변경 했음이 입증되었습니다 .

덱사메타손으로 전처리 된 생쥐에서 카보플라틴 또는 젬시타빈의 혈장 약동학에는 큰 차이가 없었지만, AUC (곡선 아래 영역)의 감소와 함께 비장 및 골수에 의한 흡수가 현저하게 감소했습니다.

더 중요한 것은 동물을 dexamethasone으로 전처리했을 때 종양에서 화학 요법제의 AUC가 증가한 반면 골수와 비장의 AUC가 감소했다는 것입니다 .

유방암의 동계 모델에서 dexamethasone을 adriamycin과 결합했을때 유사한 효과가 관찰되었습니다. ( 48).

따라서, 글루코 코르티코이드의 투여는 화학 요법제의 약동학을 변경하여 독성을 감소시키고 종양에서의 활성을 증가시킬 수 있다.

 

항염증제가 화학 요법제의 약동학에 영향을 미치지 않더라도, 활성 대사 산물의 농도, 반감기 및 청소율의 차이로 이어지는 대사 작용을 변화시켜 약물의 독성 및 효능을 변화시킬 수 있습니다.

예를 들어, rofecoxib 및 mefenamic acid를 포함한 여러 제제는 CYP1A2의 강력한 억제제입니다.

Dexamethasone은 CYP2D6의 유도제인 반면 celecoxib는 효소의 활성을 억제합니다.

덱사메타손 또는 셀레콕시브는 CYP2D6 활성에 영향을 줌으로써 유방암 재발 예방을 위한 타목시펜 (CYP2D6에 의해 대사 됨) 치료의 효능을 변경할 수 있습니다.

 

항염증제가 화학 요법제의 대사를 변화시킬 수 있는 다른 메커니즘도 가능합니다.

또 다른 NSAID인 diclofenac은 glucuronidation을 방지하여 생쥐에서 새로운 화학 요법제 DMXAA의 대사를 억제하여 혈장 AUC를 증가시키고 청소율을 감소시켰습니다 . ( 67 )

 

종양에 도달하는 약물의 양에 영향을 미치는 또 다른 요인은 종양 간질액 압력 (IFP)입니다.

대부분의 종양은 IFP가 높으며, 대부분 비정상적인 혈관계나 림프관 또는 주변 기질의 섬유증으로 인해 발생합니다 . ( 68 )

이 높은 압력은 순환에서 종양으로의 약물 전달에 대한 장벽으로 작용하여 치료제 (대부분 상대적으로 높은 분자량을 가짐)가 종양 세포에 들어가는 것을 방지합니다 ( 68 ).

 

다양한 연구에서 높은 IFP가 예후 악화 및 치료에 대한 반응 감소와 관련이 있음이 입증되었습니다 . ( 69 )

VEGF 및 PDGF 길항제 및 덱사메타손을 포함하여 IFP를 낮추는 몇 가지 접근법이 나타났습니다. ( 68).

우리의 연구에서 덱사메타손으로 전처리 한 후 이종 이식 종양에 의한 화학 요법제의 흡수가 증가하는 것을 관찰했습니다( 47 ). 이 효과는 종양 IFP ( 70 ) 의 변화 때문일 수 있습니다 .

 

또 다른 연구는 셀레콕시브로 치료받은 환자에서 종양 IFP가 감소하는 경향이 있음을 나타냅니다 . ( 71 )

 

따라서, 항염증제의 사전 또는 공동-투여에 의해 화학 요법제의 분포 또는 대사 변화가 유도될 수 있다.

 

이러한 변화는 여러 조건에서 해로울 수 있지만 (덱사메타손의 경우처럼) 이러한 변화를 사용하여 독성으로부터 정상 조직을 보호하거나 특정 화학 요법제의 효능을 증가시킬 수도 있습니다.

 

모든 환자가 정상 수준에서 기능하는 대사 효소를 가지고 있는지 확인하기 위해 대사 차이를 표적으로 하는 연구에 특별한주의를 기울여야 합니다.

사이토 크롬 p450 효소의 다형성은 흔하며 화학 요법제와 항염증제의 독성 또는 효능에 예기치 않은 변화를 일으킬 수 있습니다.

 

 

항염증제에 의한 화학 감작

환자의 독성을 예방하거나 감소시키는 능력 외에도, 항염증제는 기존의 약제와 결합하여 추가적으로 또는 시너지적으로 작용하거나 기존의 암 치료법으로 암세포를 민감하게 하여 치료 효과를 가질 수 있습니다.

 

예를 들어, Ponthan 등의 최근 연구에 따르면 celecoxib는 독소루비신, 에토포사이드, 이리노테칸 또는 빈크리스틴과 결합할 때 체외에서 부가적 또는 상승적 세포 독성 효과를 유도했습니다.

셀레콕시브를 이리노테칸 또는 독소루비신과 함께 신경 모세포종이 있는 쥐에게 투여했을 때 종양 성장이 용량 의존적으로 감소했습니다. ( 72).

 

유사하게, celecoxib는 전립선 암 세포에서 도세탁셀과 다른 항암제인 COL-3의 세포 독성을 크게 증가시켰으며, 전립선 암의 이종 이식 모델에서 도세탁셀과 시너지 효과를 냈습니다 . ( 73 )

 

다른 연구에서 셀레콕시브와 또 다른 COX-2 억제제인 SC-236은 방사선에 대한 동계 육종과 신경 교종의 이종 이식 모델의 반응을 향상 시켰습니다 (30Gy, 단일 용량) ( 74 ).

셀레콕시브의 추가는 또한 이종 이식 모델에서 화학 방사선 (도세탁셀 + 10Gy 방사선)뿐만 아니라 도세탁셀 단독에 대한 종양의 반응을 증가 시켰습니다 ( 74 ).

 

우리의 연구에서 우리는 dexamethasone의 투여가 결장암, 폐암 및 유방암 뿐만 아니라 신경 교종의 이종 이식 모델에서 carboplatin 및 gemcitabine의 항 종양 효과를 증가시키는 것을 관찰했습니다 ( 47 ).

 

덱사메타손과 치료는 유방암의 동계 모델에서 독소루비신의 효과를 증가 시켰습니다.( 48).

덱사메타손에 의해 유도된 약동학의 변화가 정상적인 숙주 조직의 보호에 크게 책임이 있을 수 있지만,이 화합물은 골수와 비장의 또 다른 메커니즘을 통해 그 효과를 발휘합니다.

 

항염증제 및 면역 억제제로서의 기능의 일부로, dexamethasone은 다양한 사이토 카인의 생성을 억제하여 림프구의 생성 및 증식을 감소시킵니다.

대부분의 화학 요법제 (및 방사선 요법)는 빠르게 증식하는 세포를 표적으로 하기 때문에 골수와 비장의 세포가 정상적으로 받는 손상으로부터 보호됩니다.

같은 이유로 (증식 억제) 덱사메타손은 혈액 암 치료에도 사용할 수 있습니다.

 

cyclooxygenases에 대한 명백한 효과 외에도 NSAID는 고형 종양에 직접 작용하여 증식을 감소 시키거나 여러 경로에 의해 세포 사멸을 증가시킬 수 있습니다.

 

이 주제에 대한 훌륭한 리뷰는 최근 NR Jana ( 27 )에 의해 출판되었습니다 .

 

많은 연구에 따르면 아스피린, 설린닥 및 인도메타신을 포함한 여러 NSAID의 항암 활성은 NF-kB (RelA) 신호 전달에 미치는 영향으로 인한 세포 자멸사에 의존 할 수 있습니다 ( 75 , 76).

 

이러한 감소는 간접적으로 시클로옥시게나아제의 억제뿐만 아니라 다양한 다른 메커니즘에 기인합니다.

핵소체에서 전사 인자를 격리함으로써 화합물은 세포 접착 분자, 성장 인자 및 항-세포 사멸 단백질을 포함한 다양한 NF-kB 표적의 발현을 효과적으로 감소시킬 수 있습니다 . ( 76 )

 

또 다른 연구에서는 셀레콕시브에 의한 독소루비신의 효능 증가가 NF-kB 활성 억제 때문이라고 제안했습니다 . (일반적으로 독소루비신에 의해 상향 조절됨) . ( 77 ) .

핵소체에서 NF-kB를 격리하는 것이 아니라 IkB의 발현을 증가시키는 작용을 하지만, dexamethasone은 또한 NF-kB 활성을 억제하며, 이는 또한 항암 활성에 역할을 하는 것으로 제안되었습니다 . ( 78 )

 

다른 연구에 따르면 항염증제는 pro-apoptotic 분자를 상향 조절하거나 anti-apoptotic 분자를 하향 조절하거나 다른 메커니즘을 통해 apoptotic 경로를 활성화 함으로써 암세포에서 세포 사멸을 증가시키는 것으로 나타났습니다.

 

Dandekar 등은 셀레콕시브가 카스파제 활성화, PARP 절단을 자극하고, Bad의 발현을 증가시키고, XIAP의 발현을 감소시킴으로써 도세탁셀 및 화학 요법제 COL-3의 세포 독성을 부가적으로 또는 상승적으로 증가시킬 수 있음을 입증했습니다 ( 73 ).

아스피린은 또한 카스파제와 proapoptotic 단백질의 활성화를 통해 적어도 부분적으로 apoptosis에 효과를 발휘합니다 . ( 79 )

 

다른 항염증제에 대해 다양한 다른 항-세포 자멸 및 항 증식 효과가 관찰되었습니다.

p27, p21, p53, E2F, ATM, ERK / MAPK, β-catenin 및 기타 다양한 표적을 포함한 수많은 표적이 인용되었습니다.

 

NF-kB 활성의 하향 조절로 이어지는 프로테아좀의 억제는 또한 일부 화합물, 특히 아스피린의 pro-apoptotic 활성의 기초가되는 메커니즘일 수 있습니다 . ( 83 )

 

Dittmann 등의 연구에 따르면 셀레콕시브는 COX-2의 억제와 무관한 EGFR 매개 방사능 저항을 억제하여 암세포의 방사능 민감도를 향상시킵니다 ( 84 ).

사실, 다른 화합물의 많은 효과는 시클로 옥시게나제 활성에 대한 영향과는 독립적으로 발생할 수 있습니다.

다양한 연구자들은 현재 기존의 COX-1 / 2 억제 효과가 없지만 여전히 항암 활성을 유지하는 NSAID를 기반으로 한 신약을 개발하고 있습니다. ( 25 , 85 )

 

IFP의 감소로 인한 종양 흡수의 변화와 유사하게, NSAID는 약물 내성 단백질의 발현 또는 활성을 억제함으로써 종양에 의한 치료제의 흡수를 증가시키고 보유력을 향상시키는 것으로 나타났습니다.

 

예를 들어 술린닥은 다 약제 내성 단백질 1 (MRP-1)에 의한 종양 세포에서 화학 요법제 제거를 억제하고, COX-2 억제제 (인도메타신, 니메술리드 및 나프록센)는 P-당단백질 (P-gp)의 발현과 활성을 감소시킵니다.  ( 86 , 87 ).

 

그러나 Gradilone 등의 최근 연구는 보여 그 쎄레콕시브의를 유도 약제 내성 단백질 MRP4 및 MRP5의 과발현, 화학 요법 제의 생체 외 효과 감소로 이어지는 ( 88).

따라서 다른 약제의 정확한 효과와 특정 치료법과 함께 사용하려면 추가 검사가 필요합니다.

 

이러한 예는 보조 요법으로서 항염증제의 잠재력을 설명합니다.

이들 제제의 전처리 또는 공동 투여는 화학 보호로 이어질 수 있고, 환자의 삶의 질을 개선하고, 기존 화학 요법제의 MTD (최대 허용 용량)를 증가시키고, 화학 요법제에 의한 손상으로부터 정상 숙주 조직을 보호할 수 있습니다.

항염증제를 기존 요법과 결합하면 분포 또는 신진 대사의 변화 또는 이러한 요법의 추가 또는 상승 효과로 인해 효능이 향상 될 수 있습니다.

 

 

 

 

 

향후 방향

항염증제를 사용하기 위한 새로운 조합과 새로운 요법을 조사하는데 많은 중점을두고 있습니다.

현재 암에 대한 celecoxib의 사용을 조사하는 최소 98건의 활성 임상 시험이 있으며, 대부분은 다른 화학 요법 제 및 / 또는 방사선 요법과 함께 사용하는 데 초점을 맞추고 있습니다 ( 45 ).

 

염증을 예방하거나 감소시키기 위해 현재 전임상 및 임상 개발중인 약제는 다양합니다.

그들은 현재 사용되는 대부분의 에이전트와 다른 작용 메커니즘을 가지고 있습니다.

 

개발중인 다른 에이전트가 있지만 가장 중요한 클래스 중 일부는 아래에 간략하게 설명되어 있습니다.

 

COX-2 억제제를 모델로 한 항암제

많은 연구에서 COX-2 억제제의 항 종양 활성이 cyclooxygenase의 억제와 적어도 부분적으로 관련이 없음을 시사했습니다. ( 96 , 97 )

따라서 coxib의 독성을 제거하여 COX-2 관련 부작용 (GI 독성 및 심장 독성)을 피하면서 새로운 관련 제제가 항 종양 활성을 발휘할 수 있도록 할수 있습니다.

사실, COX-2를 억제하지 않는 COX-2 "특이" 약물을 모델로 한 몇 가지 새로운 제제가 설계되었습니다.

이들은 아노이키스 유도, 탄산탈수효소 억제, PDK1 /Akt 경로 억제, MAPK 또는 Stat3 신호 전달 억제, 또는 세포주기 정지 유발을 포함한 다양한 작용 기전을 통해 항암 활성을 발휘하는 것으로 나타났습니다. ( 25 ,44 , 98 ).

 

아직 전임상 개발 단계에 있지만, 세포주 및 암 동물 모델에 대한 예비 연구에 따르면 셀레콕시브 (예 : 2,5- 디메틸-셀레콕시브 및 OSU03012)를 기반으로 한 이러한 비 COX-2 약물은 암에 대해 강력한 효과가 있으며, 차세대 암 예방 및 / 또는 치료제를 나타냅니다. ( 97 , 98 )

 

 

NO-donating NSAIDs

기존의 항 염증 화합물과 관련된 또 다른 부류의 약제는 NO- 기여 NSAID입니다.

원래 NSAID의 GI 독성을 예방하거나 대항하기 위해 개발된 nitroxybutyl-ester, nitrosothiol NSAID 유도체는 활성 성분이 여전히 방출되어 항 염증 작용을 발휘하는 반면, NO 방출은 GI에 의한 점액 분비를 자극하도록 합성되었습니다.

활성제에 의한 손상으로부터 보호합니다 ( 99 ).

 

전임상 연구에서 다양한 NO 기증 NSAID가 다양한 인간 암 세포주에서 세포 사멸을 유도하고 증식을 억제하며 세포주기 정지를 유도하는 것으로 입증되었습니다 ( 102 ).

동물 연구에 따르면 NO-NSAID는 최소 마우스와 췌장암 모델에서 발암을 예방하고 이종 이식 종양의 성장을 감소시킬 수 있습니다 . ( 103 )

 

결과는 아직 발표되지 않았지만 최근 대장 암 예방을 위한 NCX4016 (NO-acetylsalicylic acid)의 1 상 연구가 완료되었습니다 (clinicaltrials.gov).

Rigas 등은 이 연구가 화합물의 유전 독성에 대한 우려로 인해 조기에 종료되었다고 보고했습니다.

동물 모델의 화합물에 대한 추가 조사는 NO 방출제가 안전한지 여부를 보여 주지만, NO 방출제를 사용한 예방 또는 치료의 이점이 미래 / 이차 암의 위험을 능가하도록 특별히 주의해야합니다.

 

 

천연물

다양한 식물과 식물 추출물이 아유르베다와 중국 의학에서 수천년 동안 사용되어 왔지만, 현재 서구화된 국가에서 기존 요법에 대한 보완적 또는 대안적 접근법으로 그 사용이 조사되고 있습니다.

 

칠리 페퍼 (캡사이신), 포도 (적포도주, 레스베라트롤), 마늘 (다양한 화합물), 카레 가루 (커큐민), 인삼 (진세노사이드), 등 많은 식품과 천연 화합물이 항염 작용을하는 것으로 밝혀졌습니다. 뿐만 아니라 많은 다른 과일, 야채와 허브 ( 104 - 107 ).

 

천연 제품은 NF-kB, COX-1 및 -2, MAPK, JNK 및 ERK1 /2 신호의 억제, VEGF 및 iNOS 감소를 포함한 다양한 메커니즘을 통해 염증을 예방하거나 감소시키는 것으로 나타났습니다.( 104 - 107 ).

이들 제제 중 다수는 또한 항 증식, 프로-아폽토시스 또는 세포주기 억제 활성을 발휘합니다. ( 104 )

 

최근 임상 연구의 대부분의 결과는 실망스러웠지만, 축적된 증거는 이러한 천연 항 염증 화합물을 기존 요법과 결합하면 환자의 효과를 개선할 수 있음을 시사합니다.

 

예를 들어, 연구에 따르면 커큐민과 비노렐빈 또는 5- 플루오로 우라실을 결합하면 암세포에 대한 시너지 효과가 발생하는 반면 커큐민으로 쥐를 사전 처리하면 독소루비신 관련 심장 독성을 예방할 수 있습니다 ( 108 ).

인삼 사포닌 (진세노사이드)은 또한 암세포를 화학 요법제 치료에 민감하게 만들고 방사선 유발 혈액 독성으로부터 보호 할 수 있습니다 . ( 109 )

여러 마늘 화합물에 대해 유사한 보호 및 감작 효과가 관찰되었습니다.

많은 항암 마늘 화합물 중 하나인 아조엔은 골수성 백혈병 세포에 대한 화학 요법제 시타라빈과 플루다빈의 항 증식 및 세포 사멸 촉진 효과를 향상시켰습니다. ( 110).

또 다른 마늘 화합물인 S-알릴 머캅토시스테인은 감작된 전립선암 세포 및 이종 이식 종양을 마우스에 대한 독성 증가없이 도세탁셀로 치료합니다 ( 111 ).

 

천연 제품과 기존의 항염증제를 결합하여 독성을 줄이고 활성을 향상시킬 수도 있습니다.

발암 물질을 투여한 쥐에게 curcumin과 celecoxib를 모두 포함하는 식단을 먹였을 때, 두 약제만 투여한 쥐에 비해 비정상적인 crypt foci가 더 적고 대조군 식단을 먹인 쥐에 비해 극적으로 적은 foci가 발생했습니다 . ( 112 )

유사하게, S- 알릴 머 캅토 시스테인은 인간 대장 암 세포에서 설 린닥의 항 증식 및 프로 아폽토시스 효과를 증가 시켰습니다 ( 113).

 

따라서 천연물은 기존의 항염증제와 유사한 활성을 발휘할 수 있으며, 암세포를 기존의 암 치료법에 민감하게 하거나 숙주 세포를 이러한 치료로부터 보호함으로써 인간 암을 예방 또는 치료하는데 응용될 수 있다.

 

비정상적인 crypt foci (ACF) : 결장 과 직장 내벽에 있는 비정상적인 관 모양 땀샘의 군집.  비정상적인 crypt foci 는 결장 직장 폴립 이전에 형성 되며 대장에서 볼 수 있는 가장 초기의 변화 중 하나로서 암으로 이어질 수 있다 . 설치류에서 화학적으로 유도된 ACF는 대장 암을 예방할 수있는 화학 물질과 식단을 테스트하는 데 광범위하게 사용된다.

 

 

염증을 표적으로 하는 기타 치료제

항암 및 항 염증 효과로 많은 주목을 받는 또 다른 종류의 약제는 스타틴입니다.

이 종류의 제제는 HMG-CoA 환원 효소의 억제제로 작용하여 콜레스테롤 합성을 감소시키도록 설계되었습니다.

스타틴은 고혈압, 치매, 염증 및 암을 포함한 다양한 질병에 대해 활성인 것으로 입증되었습니다 ( 114 ).

이 화합물은 암을 예방 또는 치료하는 단일 요법으로 사용하거나 다른 항염증제 또는 화학 요법제 (5-플루오로 우라실, 시스플라틴 및 독소루비신)와 함께 사용하여 보다 강력한 항암 효과를 얻을 수 있습니다. (115) - (117)

 

또한, 숙주 면역 반응을 수정하고, 종양에 대한 무력증을 감소시키거나, 종양의 염증성 미세 환경을 감소시키려는 수많은 다른 항암 접근법이 있습니다.

 

이러한 전략은 전 염증 분자 또는 그 수용체 (예 : 리툭시맙, 제룸본 및 CXCR4)의 발현 또는 활성을 감소시킬 수 있는 Toll- 유사 수용체 작용제 또는 길항제 (예 : CpG 올리고 뉴클레오티드), 항체 또는 기타 작용제를 사용하거나 특정 사이토카인 또는 케모카인  (예 : 신장 소세포 암종에 대한 IL-2 치료). 으로 치료합니다. ( 118 , 121 ).

 

간단히 말해서, 이들은 가능한 차세대 항 염증성 항암제로 현재 조사중인 몇 가지 약제를 설명합니다.

이러한 화합물은 결국 그 유용성을 입증할 수 있지만, 더 짧은 기간에 환자에게 혜택을 제공하기 위해 현재 임상 용도로 승인된 제제에 더 중점을 두어야합니다.

 

 

결론

염증은 암의 시작, 진행 및 예후에 중요한 역할을 하는 것으로 입증되었습니다.

항염증제의 사용은 다양한 암의 발생과 재발을 줄이고 환자의 예후를 향상시킬 수 있습니다.

또한, 기존의 항암 요법과 함께 항염증제를 사용하는 방법이 점차 확산되고 있으며 향후 10 년 내에 암 치료에 대한 많은 새로운 치료법을 제공 할 것입니다.

 

그러나 암 예방이나 항염증제로 치료할 수 있는 병변이나 세포 유형을 완전히 밝히기 위해서는 많은 연구가 여전히 필요합니다.

더욱이, 염증 상태 (예 : 전립선 염, 간염 및 췌장염)의 조기 진단 및 치료는 염증 과정에 의한 암 발병을 예방하는데 유용 할 수 있습니다.

현재 사용되는 FDA 승인 항염증제는 강력한 활성을 가지고 있지만, 표적을 벗어난 효과와 독성으로 인해 현재 용량과 투여 빈도로 사용하는 경우 암 치료에 대해 다소 덜 매력적입니다

따라서, 새로운 제제 조합, 투여량 또는 빈도 변경, 또는 완전히 새로운 항 염증 화합물의 사용은 염증성 질환과 암 모두에 대한 차세대 치료를 나타낼 수 있습니다.

이 지역에 대한 추가 연구가 필요합니다.

또는 완전히 새로운 항 염증 화합물의 사용은 염증성 질환과 암 모두에 대한 차세대 치료를 나타낼 수 있습니다.