MCM 억제제, DNA 복제 속도를 조절하여 암을 죽이는 법

DNA 복제 속도를 조절하여 암을 죽이는 방법

MCM 단백질은 DNA 복제기계에 필수적이며 세포 내부에 그러한 단백질이 과잉 존재하는 이유는 오랫동안 알려지지 않았습니다 .

저명한 저널 Nature에 발표된 최근 논문은 이 과잉이 세포에서 DNA 복제를 늦추는데 사용된다는 것을 보여줍니다.

과학자들은 MCM 단백질이 트래픽을 늦추고 세포가 결함을 처리하도록 돕는 "속도 범프" 역할을 한다고 제안합니다.

반면에 DNA가 너무 빨리 복제되면 세포에 치명적일 수 있습니다.

 

DNA 복제 과정을 늦추는데 도움이 되는 MCM 단백질 옆에는 MCMBP 라는 또 다른 단백질이 있습니다 .

MCMBP는 MCM 단백질을 관리하고 이를 "베이비시터" 처럼 DNA로 에스코트합니다.

여기서 MCM은 복제 과정에서 "스피드 범프" 역할을 할 수 있습니다.

MCMBP가 없으면 새로 형성된 세포는 필요한 MCM의 절반만 상속하며 이는 지나치게 빠른 복제의 결과로 DNA 손상을 유발합니다.

 

정상 세포의 DNA는 멋지고 깨끗한 길로 볼 수 있지만 암세포의 DNA는 “구멍”으로 가득찬 길로 볼 수 있습니다.

이 라인에서 과학자들은 MCM에 영향을 미치도록 MCMBP를 조작하여 암을 죽이려는 아이디어를 내놓았습니다.

 

아이디어는 MCMBP를 억제하고 새로 형성된 세포에서 MCM의 양을 낮추는 것입니다.

이것은 차례로 DNA 복제 속도의 증가를 허용하는데, 이는 정상 세포에서 견딜 수 있지만 암세포에 치명적일 것으로 예상됩니다.

 

실제로 최근에 빠른 세포 분열 속도가 DNA 복제 스트레스와 게놈 불안정성을 유발한다는 사실이 밝혀졌습니다.

또한 MCM 단백질의 높은 발현은 암의 예후를 악화시킬 수 있음이 밝혀졌습니다.

 

이것은 빠르게 파괴하는 세포가 성공적인 세포 분열과 진행을 유지하기 위해 더 많은 "속도 범프"가 필요함을 나타냅니다.

따라서 MCMNP 및 / 또는 MCM을 낮추는 것은 보다 포괄적인 접근 방식의 일부로 적용할 관련 아이디어입니다.

그러나 문제는 사용 가능한 MCMBP 억제제가 무엇인지 입니다.

 

MCMBP 및 MCM 억제제

 

식품 보조제

일반적으로 Ashwagandha로 알려진 Withania somnifera의 Withaferin A 는 MCMBP를 결합하고 억제하는 것으로 제안되었으며, Withaferin A와 관련된 관찰된 항암 효과 (예 : G2 / M 진입 중단)를 설명합니다 .

 

식품 보충제로 발견되는 천연 이소플라본인 Genistein은 전립선암에서 MCM (MCM2)을 억제합니다

 

https://cancerres.aacrjournals.org/content/70/7/2809

세포 증식은 고도로 보존된 세포 과정이기 때문에 항 MCM 약물은 기원의 기관이나 조직에 관계없이 광범위한 암에 대해 효과적 일 수 있습니다. 

천연의 무독성 식이 이소 플라본인 제니스테인이 전립선 암에 항 MCM 효과가 있음을 분명히 보여주었습니다.

 

약제

시프로플록사신은 MCM 억제제로 입증된 FDA 승인 항생제입니다.

Simvastatin 은 MCM (MCM-7)을 억제하고 타목시펜 내성 유방암 세포의 성장을 억제합니다.

Atorvastatin 은 MCM을 억제합니다 (MCM 6-7) .

Lovastatin 은 비소세포성 폐암에서 항 증식작용으로 MCM (MCM 2)을 억제합니다 .

Metformin 은 MCM (MCM 2)을 억제하여 대장암 세포의 화학 민감도를 증가시킵니다 .

 

이전에 우리는 Metformin, Statins 및 Antibiotics가 대사 경로를 조절하여 암세포에 작용한다는 것을 확인했습니다.

이 약물이 암에 대해 작용하는 또 다른 각도를 보는 것은 흥미롭습니다.

 

MCMBP 및 MCM 억제제는 화학 및 방사선 치료 효과를 증가시킵니다.

최근 다른 Nature 논문에서 PARP 억제제가 복제 스트레스를 유도하고 동시에 세포가 고도로 증식하는 암 (또는 단계)에 유익한 특성인 세포 분열 결함을 받아들이지 못하게 만든다는 사실이 밝혀졌습니다.

또한 세포 분열 손상 화학 요법과 PARP 억제제의 조합. (참조 ) 및 방사선 치료 ( 참조 ) 는 암 세포에 의한 피해를 향상시킬 수있는 좋은 아이디어가 될 수 있습니다.

 

따라서 MCMBP 및 MCM 억제제를 PARP 억제제 및 / 또는 화학 요법 / 방사선 요법과 결합하면 암세포에 생성되는 손상을 더욱 증폭시킬 수 있습니다.

즉, 즉, 화학 요법이나 방사선 요법 중에 Metformin 또는 Statins와 같은 리포포징 약물을 추가하는 것은 매우 합리적입니다. (참고 : 다른 곳에서 언급했듯이 Metformin을 사용할 때 가능하면 화학 요법 3일 전에 항상 복용 중단)

 

PARP 억제제는 최근 난소 (Olaparib, Rucaparib, Niraparib) 유방암 (Talazoparib) 및 전립선 암 (Rubraca, Lynparza) 치료 용으로 승인되었습니다.

 

 

MCM은 무엇인가?

Minichromosome maintenance : 미니 염색체 유지

minichromosome maintenance protein complex (MCM) : 미니크로모좀 유지 보수 단백질 복합체

 

게놈 DNA 복제에 필수적인. 진핵 MCM은 6 개의 유전자 산물인 MCM 2–7로 구성되어 있다. [1] [2]

세포 분열에 대한 중요한 단백질로서, MCM도 같은 S상 입력과 S상 정지 체크 포인트 등의 각종 검사 경로의 대상이다.

MCM helicase의 로딩 및 활성화는 모두 엄격하게 조절되며 세포 성장주기와 연결됩니다.

MCM 기능의 규제 완화는 게놈 불안정성 및 다양한 암종과 관련이 있습니다. [3] [4]

 

암에서의 역할

=다양한 MCM이 특히 특정 유형의 암 세포주에서 시험관 내 및 생체 내 세포 증식을 촉진하는 것으로 나타났다.

=MCM과 암 세포주 증식 사이의 연관성은 대부분 DNA 복제를 향상시키는 능력에 기인.

=세포 증식에서 MCM2 및 MCM7의 역할은 다양한 세포 상황과 인간 표본에서도 입증되었다. [26]

 

=MCM2는 증식하는 전 암성 폐 세포에서 자주 발현되는 것으로 나타났다.

=그 발현은 비이형성 편평상피, 악성 섬유조직 세포종 및 자궁내막 암종에서 더 높은 증식 잠재력을 갖는 세포와 관련이있는 반면, MCM2 발현은 또한 유방암 표본에서 더 높은 유사분열 지수와 상관 관계가 있었다. [34]

 

=마찬가지로 많은 연구에서 MCM7 발현과 세포 증식 사이의 연관성을 보여주었다.

=MCM7의 발현은 맥락막 암, 폐암, 유두 요로피 종양, 식도암 및 자궁내막암에서 Ki67의 발현과 유의한 상관 관계가 있었다.

=그것의 발현은 또한 전립선 상피내 종양 및 암에서 더 높은 증식 지수와 관련이 있었다. [35]

 

 

 

참고 문헌

 

빠른 포크 진행 속도는 DNA 복제 스트레스와 게놈 불안정성을 유발합니다

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0261-5

 

DNA의 정확한 복제에는 게놈 무결성을 보장하기 위해 엄격한 규제가 필요합니다.

인간 세포에서 수천 개의 복제 기원이 S기 동안 공동으로 활성화되고 복제 포크의 속도가 조정되어 세포주기에 맞춰 DNA를 완전히 복제합니다

1. 복제 스트레스는 포크 스톨을 유발하고 게놈 불안정성을 촉진합니다

2. 복제 스트레스의 기계론적 기초는 암을 촉진하는데 새로운 역할이 있음에도 불구하고 아직 잘 알려져 있지 않습니다.

여기서 우리는 PARP 억제제가 포크 실속 및 붕괴를 유도하는 허용된 모델과는 대조적으로, 폴리 (ADP- 리보스) 폴리머 라제 (PARP)의 억제가 포크 신장 속도를 증가시키고 포크 실속을 유발하지 않음을 보여줍니다.

포크 진행이 정상 속도보다 40 % 이상 비정상적으로 가속되면 DNA 손상이 발생합니다.

개념적으로, 우리의 결과는 가속화된 복제 포크 진행이 복제 스트레스와 DNA 손상 반응을 유발하는 일반적인 메커니즘을 나타냄을 보여줍니다.

 

 

Withaferin A의 광범위한 스펙트럼 항 종양 특성 : 단백질학적 관점

www.researchgate.net/publication/337962949_Broad-spectrum_antitumor_properties_of_Withaferin_A_a_proteomic_perspective

 

식물 위타니아 솜니페라의 다양한 생물 활성 화합물인 위타페린 A (WA)의 다기능 항 종양 특성은 다양한 시험관 내 및 생체 내 암 모델에서 잘 확립되었습니다.

우리는 WA가 NRF2 매개 산화 스트레스 반응, 열 충격 반응 및 단백질 번역 이벤트와 같은 여러 세포 스트레스 경로를 유발하고 동시에 이러한 세포 보호 메커니즘을 억제하여 스트레스를 받은 암 세포를 치명적인 붕괴 상태로 유도한다는 것을 보여줍니다.

암세포가 항상성을 회복하고 살아남는다면, 스트레스와 무관한 WA 항 종양 반응이 작용합니다.

여기에는 세포 골격 단백질의 알려진 억제, NFκB 경로 억제 및 세포주기 억제가 포함됩니다.

열충격 반응과 단백질 번역 이벤트는 동시에 이러한 세포 보호 메커니즘을 억제하여 스트레스를 받은 암세포를 치명적인 붕괴 상태로 만듭니다.

 

 

연구자들은 '단백질 역설'을 해결하고 암 약점을 악용하는 방법을 제안합니다

https://www.sciencedaily.com/releases/2020/10/201022112601.htm

 

젊은 MCM 단백질에 '분자 베이비 시터'(MCMBP라고하는 단백질)가 필요하다는 사실을 발견했습니다.

이 단백질은 이를 보호하고 유용할 수 있는 DNA로 에스코트합니다.

이러한 보호 없이는 분자 장애물이 느려집니다.

정상적인 세포의 DNA는 상당히 빠른 속도를 허용하는 멋진 새로운 고속도로로 볼 수 있지만, 암세포의 DNA는 모든 빠른 자동차 (또는 DNA를 복제하는 분자 모터)가 있는 '구멍'으로 가득 차 있습니다.

우리의 새로운 발견을 바탕으로 우리는 현재 MCMBP의 유전적 제거와 그에 따른 고속 DNA 복제가 정상 세포에서는 견딜수 있지만 암세포에는 치명적이라는 아이디어를 테스트하고 있습니다. "라고 Jiri Lukas는 말합니다. .

 

 

 

초기 및 부모 MCM 단백질 간의 평형은 복제 게놈을 보호합니다

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2842-3

 

=MCM은 복제 기점에 결합하고 단일 라운드의 DNA 복제를 지원하도록 라이선스를 부여하는 DNA 의존적 ATPase.

=과량의 MCM2–7은 G1 단계에서 염색질에 사전 복제 복합체 (pre-RC)로 조립되며, 그중 일부만 게놈 복제에 필요한 생산적인 CDC45–MCM–GINS (CMG) 헬리카제가 됩니다

=세포가 MCM의 잉여를 생성하는 이유, 여러 세대에 걸쳐 이를 유지하는 방법, MCM 풀의 약간의 감소조차도 게놈 복제의 무결성을 손상시키는 이유는 명확하지 않습니다 .

=여기서 우리는 딸 세포가 오류없는 DNA 복제를 유지하기 위해 그들의 어머니 세포가 염색질 결합 (부모) MCM을 재활용하고 새로운 (초기) MCM을 합성하여 MCM의 핵 풀을 구축한다는 것을 보여줍니다.

=모든 MCM이 사전 RC를 형성할 수 있지만 본질적으로 안정적이고 우선적으로 CMG로 성숙되는 부모 풀입니다.

=대조적으로, 초기 MCM3–7 (MCM2는 아님)은 세포질에서 빠른 단백질 분해를 거치며, 안정화 및 핵 전좌는 먼 MCM 패럴 로그인 미니 염색체 유지 복합 결합 단백질 (MCMBP)과의 상호 작용을 필요로 합니다.

=초기 MCM을 보호함으로써 MCMBP는 복제 기점에 참여하지 않고 DNA 복제 중 오류를 최소화하기 위해 복제체 이동 속도를 조정하는 pre-RC로 염색질 범위를 증가시켜 게놈 복제를 보호합니다.

=결과적으로 MCMBP가 부족한 세포에서 pre-RC의 부족이 전체적으로 DNA 합성을 변경하지는 않지만 개별 replisome의 속도와 비대칭을 증가시켜 DNA 손상을 초래합니다.

=따라서 MCM의 과잉은 진핵 세포가 DNA를 복제하는 속도를 제한함으로써 게놈 복제의 견고성을 증가시킵니다.

=생리학적 포크 속도의 변화는 MCM 수준의 사소한 감소조차도 게놈을 불안정하게 만들고 종양 형성 발생률을 증가시키는 이유를 설명할 수 있습니다.

 

 

암의 MCM : 예후 가능성 및 메커니즘

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7023756/

 

=복제 불멸과 통제되지 않은 세포주기를 가능하게 하는 것은 암세포의 특징입니다.

=MCM은 복제 개시에서 헬리카제 활성을 나타내고 세포주기 내에서 복제 시간을 제어하는​​데 중요한 역할을 합니다.

=과발현된 MCM은 다양한 암 조직 및 암 세포주에서 검출됩니다.

=이전 연구에서는 MCM을 암에서 유망한 증식 마커로 제안한 반면, 예후 값은 논란의 여지가 있으며 기본 메커니즘은 확실하지 않습니다.

=이 리뷰는 MCM 제품군의 세포 및 종양 형성 기능에 관한 중요한 발견에 대한 개요를 제공합니다.

=또한 MCM의 예후 역할에 대한 현재 증거를 후향적으로 검토합니다.

=이 연구는 또한 발암 및 부정적인 예후를 촉발하는 MCM의 메커니즘에 대한 통찰력을 제공합니다.

=미래 연구를위한 정보 제공. 마지막으로 간암의 MCM에 대해 구체적으로 논의하고 향후 전망을 제공합니다.

=전체를 숙독할 필요가 있겠음.

 

 

Breviscapine (BVP)은 MCM-7 조절에 의한 DNA 손상을 통해 전립선 암 진행을 억제합니다

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0753332217314890

 

=Breviscapine (BVP)은 중국 약초에서 추출한 플라보노이드 배당체의 혼합물입니다 .

=우리는 BVP가 전립선 암 세포주에서 용량 의존적으로 세포 독성을 유발한다는 것을 발견했습니다.

=BVP로 인한 DNA 손상으로 인해 세포주기 정지 및 세포 사멸 그리고 추가로 유도된 세포 사멸.

=MCM-7의 높은 발현은 BVP 처리된 암세포 및 종양 조직에서 감소되었으며,

=또한 γH2AX 의 DNA 손상 반응 마커는 BVP에 의해 하향 조절되며,

= 망막 모세포종 단백질 (Rb) 조절 및 체크 포인트 제어를 통해 MCM-7 발현과 관련됩니다.

=또한 BVP는 Caspase-3 및 PARP 활성화를 통해 전립선 암 세포 및 종양에서 세포 사멸 반응을 유도했습니다 .

=생체 내 연구는 BVP가 이종 이식 동물 모델에서 종양 성장을 방해한다는 것을 나타냈다 .

=결론적으로, 우리의 데이터는 breviscapine (BVP)이 인간 전립선 암 치료제에 사용될 수 있는 잠재력에 대해 추가로 탐구될 수 있음을 나타냅니다.

 

브레비스카핀 (Breviscapine) : 등잔세신(Erigeron breviscapus)에서 추출한 플라보노이드

www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2017.00289/full

 

=Breviscapine은 Erigeron breviscapus (Vant.) Hand.-Mazz 의 여러 플라보노이드의 원유 추출물입니다 .

=중국에서 대뇌 혈액 공급을 개선하기 위해 혈액 순환을 활성화하는 약으로 전통적으로 사용.

=85 % 이상의 스쿠텔라린을 함유하고 있다.

=브레비스카핀은 혈관 확장, 허혈 / 재관류에 대한 보호 (I / R), 항 염증, 항 응고, 항 혈전증, 내피 보호, 심근 보호, 평활근세포 이동감소 및 증식을 포함한 광범위한 심혈관 약리학적 효과를 발휘하는 것으로 나타났다.

=항 심장 리모델링, 항 부정맥, 혈중 지질 감소 및 발기 부전 개선. 또한, 여러 임상 연구에서 브레비스카핀은 관상 동맥 심장병, 심근 경색, 고혈압, 심방 세동, 고지혈증, 바이러스성 심근염, 만성 심부전 및 폐 심장병을 포함한 심혈관 질환 (CVD)에 대한 서양 의학과 함께 사용될 수 있다고 보고했다.

=이 논문은 브레비스 카핀의 심장 보호 효과에 대한 근본적인 약리학적 메커니즘을 검토하고 그 임상 적용을 설명했다.

 

스쿠텔라린  en.wikipedia.org/wiki/Scutellarin

 

 

정량적 Proteomics는 Etoposide 유도 DNA 손상에 대한 세포 반응에서 MCM의 동적 상호 작용을 보여줍니다

https://www.mcponline.org/content/14/7/2002

 

=요약하면, 우리는 현재 거의 생화학적 데이터를 사용할 수 없는 DNA 손상 후 염색질 리모델링 및 히스톤 침착에서 그 역할에 대한 통찰력을 제공할 수 있는 MCM 단백질과 관련된 여러 단백질을 확인했습니다.

=이 정보는 특정 조건에서 세포의 단백질 복합체에 대한 통찰력을 제공합니다.

 

 

항암 요법의 표적으로서의 인간 복제 헬리카제, CMG 복합체

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5885281/

 

=DNA helicases는 복제, 재조합 및 복구 중에 이중 DNA를 풀거나 재 배열합니다.

=바이러스, 박테리아 및 원생 동물과 같은 많은 병원성 유기체의 헬리카제는 감염성 질환을 치료하는 잠재적인 치료 표적으로 연구되었으며, 인간 DNA 헬리카제는 항암 치료의 잠재적 표적으로 연구되었습니다.

=DNA 복제 기계는 모든 세포주기에서 게놈을 복제하는 필수 작업을 수행하며 이러한 기계의 중요한 기능 중 하나는 DNA 헬리카제에 의해 수행됩니다.

=복제 헬리카제는 일반적으로 다중 서브 유닛 단백질 복합체이며, 진핵 복제 헬리카제로서 활성인 최소 복합체는 11개의 서브 유닛으로 구성되어 2개의 서브 컴플렉스와 1개의 단백질의 기능적 조립이 필요합니다.

=헤테로-육량체 MCM2-7 헬리카제는 Cdc45 및 헤테로-사량체 GINS 복합체와 복합체를 형성함으로써 활성화된다

=Cdc45-Mcm2-7-GINS (CMG) 컴플렉스.

=CMG 복합체는 암 치료의 잠재적인 표적이 될 수 있으며, 치료 표적으로서 이 복제 헬리카제의 타당성이 최근 테스트되었습니다.

=CMG 단지의 helicase 활동을 방해하기 위해 여러 가지 다른 전략이 구현되었으며 적극적인 조사 중입니다.

=이 리뷰는 DNA 복제 중 CMG helicase의 분자 기능과 문헌에 게시된 데이터를 기반으로 하는 암과의 관련성에 중점을 둡니다. 또한, 항암 치료 전략을 개발하기 위해 CMG helicase를 억제하는 작은 분자를 식별하려는 현재의 노력을 요약하여 CMG 표적 약물의 발견을 진전시키기위한 새로운 관점을 제시했습니다.

 

 

암과 싸우기 위해 세포 분열의 브레이크 해제 = 다니엘 사이트

www.cancertreatmentsresearch.com/releasing-the-brakes-of-cellular-division-to-fight-cancer/

 

 

MCM 역설 : 풍부한 진핵 복제 헬리카제와 게놈 무결성

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4217321/

 

=DNA 복제 라이센스 시스템의 중요한 구성 요소인 MCM 2–7 복합체는 진핵 DNA 복제 헬리카제 역할을 한다.

=6개의 관련 MCM 단백질은 헤테로 헥사머를 형성하고 ORC, CDC6 및 Cdt1과 결합하여 사전복제 복합체를 형성.

=MCM은 복제 헬리카제로 잘 알려져 있지만 염색질에 대한 과잉 및 분포 패턴은 "MCM 역설"이라는 역설을 제시한다.

=이 리뷰는 헬리카제 기능과 일치하는 MCM 패러독스를 해결하기 위해 생성된 여러 모델과 개념에 초점을 맞추고 초과 MCM이 복제 스트레스 동안 백업으로 휴면 오리진을 라이선싱하는데 사용된다는 개념에 대한 통찰력을 제공합니다.

=마지막으로, 우리는 MCM 수준 변경의 효과에 대한 관점을 확장합니다.

=정상 세포가 스트레스를 견디기 위해서는 과도한 MCM 성분이 필요하지만 정상 세포와 악성 세포의 역치 수준에 대한 설명이 있어야 합니다.

 

 

MCMBP는 MCM 서브 유닛을 분해로부터 보호하여 게놈 무결성을 유지합니다.

www.biorxiv.org/content/10.1101/827386v1.full

 

=hetero-hexameric MCM 2–7 helicase는 진핵 DNA 복제에서 중심적인 역할을 합니다.

=MCM 2–7의 발현은 게놈 무결성을 유지하는데 중요한 휴면 기원을 만들기 위해 높은 수준으로 유지됩니다.

=우리는 인간 MCMBP가 주로 MCM5, 6 및 7과 관련된 단기 핵 단백질임을 보여줍니다.

=MCMBP의 손실은 MCM2-7을 하향 조절하여 복제 스트레스와 DNA 손상 축적을 초래합니다.

=우리의 연구는 MCMBP가 MCM 서브 유닛을 분해로부터 보호하고 초기 및 재활용 서브 유닛을 사용하여 높은 수준의 기능적 MCM2–7을 달성하기 위해 보호자와 같은 역할을 제안함을 보여줍니다.

 

 

미니 염색체 유지 단백질 (MCM)의 발현과 암 예후 : 메타 분석

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5929097/

 

=미니 염색체 유지 단백질 (MCM)은 복제 및 세포주기 진행에 중요한 역할을 했습니다.

=그러나 암에서 그들의 예후 역할은 여전히 ​​논란의 여지가 있습니다.

=따라서 우리는 암에서 MCM의 예후 가치를 조사하기 위해 메타 분석을 수행했습니다.

=7653명의 암 환자를 대상으로 한 총 31개의 적격 논문이 이 메타 분석에 포함되었습니다.

=우리는 95 % 신뢰 구간 (CI)으로 합동 위험 비 (HR)와 위험 비 (RR)를 사용하여 다양한 암 환자에서 MCM 발현과 전체 생존 (OS) 사이의 관계를 평가했습니다.

=메타 분석에 따르면 MCM5 및 MCM7의 높은 발현을 가진 벡터는 풀링된 HR에 대해 짧은 OS와 유의하게 연관되어 있음을 보여줍니다 (HR = 1.04, 95 % CI = 1.01-1.08, P = 0.020, HR = 1.78, 95 % CI = 1.04- 3.02, P = 0.035).

=풀링된 RR의 경우 증가된 MCM2 및 MCM7 발현을 가진 개체는 불량 OS와 유의한 상관 관계가 있었다 (각각 RR = 2.30, 95 % CI = 1.14-4.63, P = 0.019; RR = 3.52, 95 % CI = 2.01-6.18, P <0.001).

=이 결과는 MCM2, MCM5 및 MCM7의 높은 발현이 암의 예후 불량에 대한 예측 바이오 마커 역할을 할 수 있음을 시사합니다.

 

 

전립선 암에서 MicroRNA-1296과 Genistein에 의한 Minichromosome Maintenance Gene Family의 조절

cancerres.aacrjournals.org/content/70/7/2809

 

=전립선암에서 MCM2의 역할과 MCM 복합체에 대한 microRNA-1296 (miR-1296), genistein 및 trichostatin A (TSA)의 효과를 조사했습니다.

=프로파일링 결과는 MCM 유전자의 발현이 종양 샘플에서 더 높음을 보여주었습니다.

=Genistein과 TSA는 모든 MCM 유전자의 발현을 상당히 하향 조절했습니다.

=Genistein, TSA 및 작은 간섭 RNA 이중체는 세포주기의 S 단계를 크게 감소 시켰습니다.

=CDT1, CDC7 및 CDK2의 하향 규제도 있었습니다. 염색질에 대한 MCM 복합체의 로딩을 제어하는 ​​유전자.

=우리는 또한 miR-1296이 전립선암 샘플에서 상당히 하향 조절된다는 것을 발견했습니다.

=PC3 세포에서 miR-1296의 억제는 MCM2 mRNA와 단백질 모두를 상향 조절한 반면, 과발현은 MCM2를 현저히 감소 시켰습니다.

=TSA는 전립선 암 치료제로 임상 시험을 진행 중이지만 독성이 높습니다.

=천연 무독성 식이 이소플라본인 제니스테인은 전립선 암 치료에 유리한 치료제가 될 수 있습니다.

=miR에 의한 종양 유전자의 특정 하향 조절은 전립선 암 치료에서 새로운 치료법에 기여할 수 있습니다

 

 

시프로플록사신은 Mcm2-7 복제 헬리카제의 억제제입니다

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3791872/

 

=현재 이용 가능한 대부분의 DNA 복제 억제제는 효소 특이성이 부족하여 암 화학 요법에 사용하는 동안 유해한 부작용이 발생하고 DNA 복제를 연구하는 기계적인 도구로서 제한된 실험적 유용성을 초래합니다.

=표적 복제 억제제의 개발을 위해, 우리는 고도로 보존된 헬리카제이자 진핵 DNA 복제의 핵심 규제 요소인 Mcm2-7 (미니 염색체 유지 단백질 2–7)에 중점을 두었습니다.

=예기치 않게 우리는 fluoroquinolone 항생제 ciprofloxacin이 Mcm2-7을 우선적으로 억제한다는 것을 발견했습니다.

=시프로플록사신은 다른 시험된 헬리카제에 거의 영향을 미치지 않는 농도에서 Mcm2-7의 DNA 헬리카제 활성을 차단하고 DNA 풀림을 억제하는 것과 유사한 농도에서 효모와 인간 세포의 증식을 방지합니다.

=게다가, 이전에 특성화된 mcm 돌연변이 (mcm4chaos3)는 증가된 시프로플록사신 내성을 나타냅니다.

=더 강력한 Mcm2-7 억제제를 확인하기 위해 우리는 시프로플록사신과 구조적으로 관련된 분자를 스크리닝하고 더 낮은 농도에서 Mcm2-7 헬리카제 활성을 손상시키는 여러 분자를 확인했습니다.

 

 

Simvastatin은 DNA 복제 라이센싱 인자 MCM7을 억제하고 타목시펜 내성 유방암 세포의 성장을 억제합니다.

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28150753/

 

획득된 타목시펜 내성 (TamR)은 유방암 내분비 요법의 주요 과제로 남아 있습니다.

타목시펜 내성을 획득하는 메커니즘은 아직 파악하기 어렵고 효과적인 약물이 없습니다.

이 조사에서, 우리는 phospho Ser807 / 811-retinoblastoma protein (p-Rb) 결함 세포에서 minichromosome maintenance protein 7 (MCM7) 녹다운 하에서 DNA 손상 마커 γH2AX의 발현이 상향 조절된다는 것을 확인했습니다.

또한 p-Rb의 발현은 모세포보다 TamR 세포에서 더 낮았으며, TamR 세포에서 MCM7이 녹다운되었을 때 γH2AX의 발현이 유의하게 상향 조절되었다.

고 콜레스테롤혈증 치료제인 심바스타틴은 MCM7 / p-RB / γH2AX 축을 활성화하고 특히 타목시펜과 결합했을 때 TamR 세포에서 DNA 손상을 유도했습니다.

드디어, 시험 관내 및 생체 내 실험은 타목시펜과 결합된 심바스타틴이 TamR 세포 아폽토시스를 증가시키고 이종 이식 성장을 억제함을 입증했습니다.

결론적으로 심바스타틴은 MCM7과 Rb를 억제하고 DNA 손상을 유도하여 TamR 세포 성장을 억제할 수 있습니다.

 

 

심바스타틴은 HepG2.2.15세포에서 미니 염색체 유지 단백질 7의 발현을 억제하여 B형 간염 바이러스 활성을 발휘한다.

www.spandidos-publications.com/10.3892/mmr.2016.5868?text=fulltext

 

=3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase 억제제인 Simvastatin (SIM)은 B형 간염 바이러스 (HBV)의 활성을 억제하는 것으로 보고 되었지만, 항 바이러스 기능의 기전은 아직 알려지지 않았습니다.

=MCM 복합체의 구성 요소인 MCM7은 숙주 세포에서 바이러스 게놈 복제를 돕는 중요한 숙주 인자로 작용하는 것으로보고되었습니다.

=본 연구는 MCM7의 하향 조절이 아데노 바이러스 벡터에 의해 전달된 단백질의 발현을 억제함을 입증했다.

=이것은 MCM7과 바이러스 DNA 발현 사이의 연관성을 시사합니다.

=따라서 현재 연구는 SIM이 MCM7 발현에 영향을 미치는지 조사하는 것을 목표로 합니다.

=SIM이 MCM 의존 메커니즘을 통해 HBV 하향 조절을 유도했으며 SIM이 LKB1-AMPK 신호 전달 경로에 의해 매개되는 eIF2α의 인산화를 증가시켜 MCM7 발현을 억제할 수 있음을 나타냅니다.

 

 

아토르바스타틴은 혈관 평활근 세포에서 미니 염색체 유지 단백질의 발현을 억제합니다

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12591091/

 

=DNA 복제 시작에 필수적인 두 가지 단백질인 혈관 평활근 세포에서 미니 염색체 유지 (MCM) 단백질 6 및 7 발현에 대한 아토르바스타틴의 효과를 조사했습니다.

=MCM 단백질이 혈관 평활근 세포의 증식동안 필수적인 역할을 하고 증식성 혈관 질환에 대한 새로운 치료 표적을 제공할 수 있음을 입증합니다.

=E2F 기능을 차단하여 MCM6 및 MCM7 발현을 억제하는 것은 아토르바스타틴에 의한 혈관 평활근 세포 DNA 합성 억제에 중요하게 기여할 수 있습니다.

 

 

MCM2는 인간 비소세포성 폐암에서 로바스타틴의 치료 표적입니다

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25738322/

 

=이전 연구에서 3-하이드록시 -3-메틸글루타릴 CoA (HMG-CoA) 환원 효소의 억제제로 작용하는 로바스타틴은 종양 형성 동안 상당한 항 종양 활성을 나타냈습니다.

=먼저 NSCLC 세포에서 세포 증식, 세포주기 진행 및 세포 사멸에 대한 로바스타틴의 효과를 평가했습니다.

=분석에 의해 로바스타틴 처리가 MCM2의 발현을 현저하고 일관되게 억제한다는 것을 발견했습니다.

=그런 다음 MCM2를 포함하는 로바스타틴의 항암 기전을 더 탐구하기 위해, 우리는 두 개의 세포주 (A549 및 GLC-82)에서 siRNA에 의해 MCM2를 침묵시켰다. MCM2의 침묵은 G1 / S 체포를 유발했습니다.

=세포주기 관련 요인에 대한 추가 조사 후 MCM2 녹다운은 단백질 망막 모세포종 (Rb), 사이클린 D1 및 CDK4 발현을 억제했지만 p21 및 p53 발현을 증가시켜 siMCM2가 실제로 세포주기 정지를 유발했음을 시사합니다.

=또한, siMCM2는 세포 사멸을 유도했다. 마지막으로, 로바스타틴 치료는 MCM2의 하향 조절에 관여하는 p-JNK를 증가시켰다.

=결론적으로, 우리의 데이터는 MCM2가 NSCLC에서 로바스타틴 치료의 새로운 치료 표적이 될 수 있음을 시사합니다.

=그러나 증가된 p21 및 p53 발현은 siMCM2가 실제로 세포주기 정지를 유발했음을 시사한다.

 

 

메트포르민은 5-Fu 내성 대장암 세포에서 DNA 복제 단백질을 암호화하는 유전자 하향 조절을 통해 화학 민감성을 증가시킵니다.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5593582/

 

=이 연구에서 우리는 세포 증식, 세포 이동 능력, 클론 생성 능력 및 암 줄기 세포 집단에 의해 억제되는 메트포민을 입증했습니다.

=Metformin은 또한 부모-(SNU-C5) 및 5-Fu 내성 대장암 세포주 (SNU-C5_5FuR)에서 세포주기 정지를 유도했습니다.

=더욱이 5-Fu와 메트포르민을 결합한 치료는 잘 알려진 메트포르민 메커니즘인 AMPK 경로와 NF-ƙB ​​경로의 활성화에 의해 매개된 SNU-C5_5FuR에서 세포 증식 속도에 시너지 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다.

=본 연구에서는 SNU-C5_5FuR의 MCM family와 같이 DNA 복제 기계를 억제하는 메트포르민의 새로운 항암 기전을 제안 하였다.

=결론적으로, 우리는 metformin이 화학 감작제 뿐만 아니라 5-Fu 내성 세포주에서 5-Fu의 시너지 효과기로 어떻게 작용 하는지를 제공했습니다.

=우리는 보조 요법에 사용되는 metformin이 5-Fu 내성 암세포에 효과적이라고 추측합니다.