암 줄기세포 억제제

암 치료에 있어서 여러가지 방법중의 하나. 즉 용도외 약물로 암을 효과적으로 제압하는것.

그 약물들의 원래 용도가 구충제, 수면제, 항진균제, 항생제, 항구토제, 위장약 등으로 쓰였지만 이제 서서히 항암 효과가 드러나는 약들이 많아지고 있습니다.

 

암의 각종 대사기전에 적용되며 효과를 본다고 연구되어진 용도외 약물들, 일부는 제형을 개선하고 흡수율을 개선하여 실제 임상중인, 우리가 구하기 힘든 약들도 많고 또 우리가 손쉽게 구할수 있는 약들도 많습니다.

 

전 세계의 암 치료를 위한 여러 방법중, 가장 대표적인 것이 대사치료입니다.

암을 굶겨 죽인다고 하는 요법, 암의 대사를 막아서 치료해 보고자 하는 방법입니다.

 

관건은 암의 대사를 막고 정상세포의 대사는 막지 않아야 합니다.

하지만 이 부분이 최대의 고비로 보입니다.

 

왜냐면 암은 정상세포의 과정을 그대로 가지고 있기에 암에만 특별하게 적용되는 대사기전을 밝혀내는게 최선의 선택이기 때문입니다.

그리고 알고 있는 암의 모든 대사를 모조리 막을수도 없습니다.

 

무엇이 최적절한 것인지 모르기에 어쩔수 없이 가능한 막으면 좋지 않나 하는 생각을 하는것 같습니다.

지금 당장 환자가 있기에 어쩔순 없겠지요.

하지만 이 부분도 많은 연구가 되어 보다 나은 방향이 정립되길 기대해 봅니다.

 

기존의 표준요법이 강력한 암 사멸효과와 함께 정상세포도 사멸시키기에 그 부작용으로 고생합니다.

그동안 항암구충제와 다른 용도외 약물들로 정상세포에는 덜한데 암세포에는 보다 강력한 효과를 내는것을 경험하고 있습니다. 이것이 1번 입니다.

 

암의 각종 대사기전을 방해하면서 효과를 내는 IVC, 독시사이클린, 아지스로마이신, 이트라코나졸, 메트포르민, 그리고 각종 자연에서 비롯된 유효 성분들, 이 모든게 적절한 복용등으로 항암 효과를 내고 있습니다.

 

이제는 여기에 더해 암 줄기세포를 억제하는 것을 꼭 해야합니다.

살펴보면 암 줄기세포도 정상 줄기세포의 우연한 돌연변이에 의해 생긴다 합니다.

표준요법이 실패하는 원인중 하나가 이 암 줄기세포를 외면한 결과입니다.

 

표준요법 후 효과를 보다가 다시 재발, 전이, 확산을 하는 이유가 여기, 암 줄기세포에 있다고 합니다.

 

암 줄기세포의 활동상을 보면 기존 암 세포의 대사기전과 일부 유사합니다. 겹치기도 합니다.

가장 특징적인 암 줄기세포의 대사기전을 또한 막음으로써 우리가 원하는 암 치료의 종말점을 바라볼수 있지 않을까 합니다.

기존의 연구도 이 방향으로 가고 있고 현재 수많은 암 줄기세포 억제제가 실험되고 있다 합니다.

다행히 우리가 알고 있던 용도외 약물들중 일부가 암 줄기세포 억제제로 연구되고 있습니다.

 

결론적으로 종양 형성 초기단계나 수술,방사선등의 요법을 한 후 큰 종양들이 사라지면 CSC를 표적으로 하는 약들이 효과를 낼것입니다.

종양이 크게 발생, 성장하는 기간에는 CSC만을 표적으로 하는 것은 충분하지 않다 하니 이럴때에는 성장과 관련된 부분을 억제하는 약들, 화학 요법제나 기타 약물들을 사용하며 따로이 CSC 억제약들을 복합한다면 더욱 효과가 있지 않을까 생각해 봅니다.

 

아래의 논문에서 암 줄기세포의 현재, 미래와 그 억제제가 무엇인지를 살펴보도록 하겠습니다.

 

 

신약 개발에서 암 줄기 세포 표적화 : 현재 상태 및 미래 전망

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6682504/   2019.

 

최근 수십년 동안 많은 악성 종양에서 암 줄기세포(CSC)가 점점 더 많이 확인되었습니다.

관련 신호 경로의 비정상적인 활성화 ( 예 :., Wnt, Notch 및 Hedgehog 경로)는 여러 유형의 악성 종양과 연결되어 있어 이러한 경로가 암 치료의 매력적인 표적이 됩니다.

 

CSC는 자기 재생, 분화, 높은 종양원성 및 약물 내성과 같은 많은 특징적인 특징을 보여줍니다.

따라서 줄기세포 복제, 생존 및 분화를 제어하기 위해 이러한 경로를 표적으로 삼는 새로운 치료 전략을 개발하는 것이 시급합니다.

다중 표적 억제제는 CSC의 약물 내성을 극복하는 주요 방법 중 하나가 될 것입니다.

 

암줄기세포 (CSC)의 개념은 1983에 처음 제안되었으며 , CSC 자가 재생은 종양 성장의 핵심으로 자리 매김했습니다.

따라서 줄기 세포의 비가역적 비활성화는 종양 세포를 죽이는 열쇠입니다.

 

1994년에 Lapidot 등은 줄기세포 표면 마커 표현형 CD34 + / CD38- 을 발현하는 인간 급성 골수성 백혈병 (AML) 세포를 확인하고 분리했습니다 .

 

2006 년 미국 암 연구 협회 (American Association for Cancer Research)는 CSC를 자가 재생 및 종양 성장을 유지하는 독점적인 능력을 가진  자가 유지 세포의 저장소로 명확하게 정의했습니다 [ 4 ].

 

최근에는 유방암 [ 5 , 6 ], 중추 신경계 종양 [ 7 , 8 ], 전립선암 [ 9 , 10 ], 췌장암 [ 11 ], 간암 [ 12 ]을 포함한 고형 종양에서 CSC가 존재합니다 .

 

폐암 [ 13 ], 대장암 [ 14 , 15 ], 흑색종 [ 16 , 17 ], 그리고 비인두암종 [ 18 ], 등의 CSC 모델이 성공적으로 확립되었다.

 

 

CSC에는 일반적으로 다음과 같은 기능이 있습니다 (그림1)

(1) 무제한 자가 재생 [ 19 ] : 부모 세포와 동일한 자손세포 생산. 자가 재생을 통해 지속적 종양 유지.

(2) 분화 잠재력 [ 20 ] : CSC는 분화된 자손 종양 세포의 다른 계통을 생성할 수 있습니다.

(3) 높은 종양 원성 [ 5 ] : 배양된 세포가 면역 결핍 동물에서 생존 가능한 종양을 개발하는 능력을 의미.

(4) 약물 내성 [ 21].

 

 

약물 내성 발달의 주요 요인은 다음과 같습니다.

첫째, 대부분의 CSC는 휴지 또는 휴면 상태에 있으며 세포 분열을 겪고 있지 않습니다 [ 22 ].

 

둘째, CSC 는 대사 산물, 약물, 독성 물질, 내인성 지질, 펩타이드, 뉴클레오타이드 및 스테롤의 수송 및 유출을 담당하는 ATP 결합 카세트 계열 막 수송체 [ 23 ]를 주로 발현하며 이러한 세포가 많은 화학 요법에 내성을 갖도록 할 수 있습니다. 또한 CSC는 강력한 DNA 복구 능력을 가지고 있습니다 [ 24].

 

마지막으로, 신호 경로 성분의 비정상적인 발현과 CSC 미세 환경의 다양화는 약물 내성과도 관련이 있습니다.

현재 CSC의 존재는 화학 요법과 방사선 요법 실패의 주요 원인으로 여겨지고 있습니다 [ 25 ].

 

현재 연구자들은 CSC의 존재를 확인했을 뿐만 아니라 여러 유형의 CSC의 특정 표면 마커와 신호 전달 경로를 확인했습니다.[ 26 , 27 ]

Wnt, Notch, Hedgehog, 신호 변환기 및 전사 활성화제 (STAT), BMP (bone morphogenetic protein), Bmi 및 PI3K / Akt 경로를 표적으로하는 다양한 종류의 많은 화학 물질이 임상 시험에 들어갔습니다​(그림 1).

 

 

그림 1.

 

Bmi : B 세포 특이적 Moloney 뮤린 백혈병 바이러스 통합 부위;  STAT : 신호 변환기 및 전사 활성화 제 ;  BMP : 뼈 형태 형성 단백질.

 

CSC 시그널링 경로 및 억제제

CSC의 가능한 형성에 대한 두 가지 주요 이론이 있습니다 : 정상 줄기 세포와 비 줄기 세포에서.

연구에 따르면 CSC는 유전적 돌연변이로 인한 성체 줄기 세포의 변형에 의해 형성됩니다.

 

정상 줄기 세포는 활성화된 자가 재생 메커니즘을 가지고 있으며, 더 긴 생존 시간을 가지며 더 많은 돌연변이를 축적할 수 있습니다.

따라서 그들은 CSC로 변이할 수 있는 더 많은 기회를 가진다 [28-30].

 

따라서 정상적인 성체 줄기 세포의 유전자 변이는 내인성 또는 외인성 자극에 의해 유발된 다음 세포주기에 진입하여 빠르게 분열하여 CSC로 변환된다고 가정합니다.

 

더욱이, 일부 분화된 세포는 또한 암화 전에 자가 재생 능력을 회복하고 CSC로 돌연변이를 일으킬 수 있습니다 [ 31 , 32].

CSC는 정상 세포에서 파생되기 때문에 신호 전달 경로는 정상 세포와 유사합니다.

 

CSC에 영향을 미치는 주요 경로는 CSC 자가 재생 및 분화를 조절 하는 Wnt, Hedgehog, Notch, BMP, Bmi, PI3K / Akt 및 STAT 경로를 포함합니다.  [ 33 ]

그중 Wnt, Hedgehog 및 Notch 경로가 가장 철저하게 연구되었습니다 [ 34 ].

 

 

 

 

암 줄기세포의 신호 전달 경로를 표적으로 하는 신흥 약제

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7249421/   2020.05.

 

암 줄기 세포 (CSC)는 암의 시작, 재발 및 전이에 기여합니다.

그러나 임상 적용에서 CSC를 표적으로 하는 약물은 아직 없습니다.

 

Wnt, Hedgehog, Notch, Hippo 및 autophagy 신호 전달 경로와 같은 CSC 진행에서 중요한 역할을 하는 여러 신호 경로가 있습니다.

또한, ferroptosis 신호 전달 경로를 표적으로 하는 것은 최근에 CSC를 특이적으로 죽이는 것으로 나타났습니다.

따라서 이러한 경로를 표적화 하면 CSC 진행을 억제할 수 있습니다.

 

전통적인 치료법은 종양의 양을 광범위하게 줄일 수 있지만 암 재발과 전이는 항상 발생합니다 .

CSC는 암세포의 작은 부분을 구성하지만 화학 요법과 방사선 요법에 대한 내성을 보입니다.

 

대부분의 기존 치료 방법은 증식 가능성이 있는 세포를 죽여 종양을 축소하지만 고정된 CSC에는 영향을 미치지 않습니다.  이 조치는 종양 부피는 감소하지만 환자 생존율은 개선되지 않는 이유를 설명합니다 .

 

자가 재생 능력과 치료 저항성으로 인해 CSC는 종양 성장, 재발, 전이 및 약물 내성의 근원으로 간주됩니다 [ 3 ].

특히, 가소성 때문에 고정 CSC는 순환 CSC를 생성하여 암 재발에 기여할 수 있습니다.[4 ].

 

따라서 CSC를 표적으로 하는 보다 구체적인 치료법은 더 나은 결과를 가져올 수 있으며 전통적인 치료법과 결합하여 치유를 달성할 수도 있습니다.

 

CSC의 자가 재생 및 분화를 조절하는 신호 전달 경로에는 Wnt, Hedgehog (Hh), Notch 및 Hippo가 포함되며 이러한 신호 전달 경로는 광범위하게 연구 되었습니다.

또한 새로 발견된 메커니즘에서 CSC의 증식을 억제하는 신호 경로도 점차 주목을 받고 있으며 많은 유망한 결과를 얻었습니다  [ 9 ].

 

 

Wnt 신호 전달 경로 억제제

Wnt 신호 전달 경로는 종간에 매우 보존되어 있으며 β- 카테닌 의존 경로와 비정규 Wnt 경로로 나뉩니다.

 

Wnt 리간드가 Frizzled 단백질 및 저밀도 지질 단백질 수용체 관련 단백질 (LRP) 코어 셉터에 결합하면 Wnt / β-catenin 신호 전달을 시작하여 결국 β-catenin 안정화, 핵 전좌 및 표적 유전자의 활성화로 이어집니다. 

 

β- 카테닌 의존 경로는 포유류에서 광범위하게 특성화되고 줄기 세포의 다능성을 조절하며 자기 재생 및 분화 능력에 중요한 역할을 하기 때문에 Wnt 경로의 비정상적인 활성화는 CSC 진행을 촉진하고 따라서 암의 악화와 전이로 이어집니다.

따라서 CSC의 억제는이 경로를 통해 매개 될 수 있다 [ 32 , 33 ] (표1).

 

 

임상 시험에서 Wnt / β-catenin 신호 전달 경로를 통해 CSC를 표적으로 하기 위해 몇 가지 작은 분자 화합물이 사용되었습니다.

Niclosamide는 난소 CSC를 선택적으로 표적으로 삼는 것으로 나타났습니다 [ 36].

 

또한 니클로사미드는 기저 유사 유방암에서 LRP6 (Wnt / β-catenin 경로에서 중요한 역할을하는 Wnt 리간드 수용체) 및 β-catenin의 발현을 감소시켜 ALDH + 세포의 개체수를 감소시킬 수 있습니다 [ 37 ] .

 

특히, 2 단계 추적에서 니클로사미드는 대장암 (CRC)을 안전하고 효과적으로 치료하는 것으로 입증되었습니다 [ 12 ].

 

 

Trifluoperazine (TFP)는 항 정신병약 및 구토약으로 사용되며, Wnt / β-catenin 신호 전달을 억제하여 폐 CSC 스페로이드 형성 능력을 억제하고 폐 CSC 마커 발현 (CD44 / CD133 등)을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다 [43].

 

도세탁셀 (DTX)과 설포라판 (SFN), 피르비늄 파모에이트 (PP) 및 인-설린닥 (OXT-328)의 조합은 CSC 자가 재생 능력, EMT (상피-간엽 전이) 및 BCSC에서 β- 카테닌 발현을 감소시킴으로써 약물 내성을 억제할 수 있습니다.[ 50 – 52 ].

 

또한 악티노마이신 D (AD) 및 텔미사르탄 (TS)은 Wnt-β / 카테닌 신호 전달 경로를 억제함으로써 폐암에서 CSC 수와 활성을 감소시키고 CSC 마커 발현 (예 : SOX2, ALDH1 및 NOS2)을 감소시킬 수 있습니다 [ 53 ].

 

편의상 나머지 소분자 약들은 설명을 생략. 본문 참조.

 

 

표 1. Wnt 신호 전달 경로를 억제하여 CSC 진행을 억제하는 소분자 화합물

이름	표적	메커니즘	암의 종류	단계	NCT 번호	평가
Wnt974	Wnt	유방 CSC의 증식을 억제합니다	유방암	1단계	NCT01351103 (2011 년 5 월 10 일)	이상증 [ 11 ]
니클로사미드	Wnt / β- 카테닌	선택적으로 난소 CSC를 표적으로합니다.	난소암	전임상	2014 년 7 월	심각한 독성 없음 [ 12 – 14 ]
	LRP6, β- 카테닌	ALDH + 인구 세포 감소	기저 유사 유방암	전임상	2014 년 4 월
	Wnt / β- 카테닌	CSC 모집단 및 자체 갱신 능력을 억제합니다.	대장암	2 단계	NCT02519582 (2015 년 8 월 11 일)
ONC201	Wnt / β- 카테닌	CSC자가 재생을 억제하고 CSC 마커 및 CSC 관련 유전자 발현을 조절 해제합니다.	교모세포종 암	I / II 단계	NCT02038699 (2014 년 1 월 16 일)	내약성, 등급 III 호중구 감소증, 등급 II 알레르기성 [ 15 , 16 ]
			전립선암	전임상	2017 년 8 월 2 일
XAV939	β- 카테닌	CSC 매개 화학 저항성을 감소시킵니다.	대장암	전임상	2016 년 4 월	심장 독성 및 제한된 치료 창을 유발합니다. [ 17 ]
			HNSCC	전임상	2019 년 10 월
TFP트리플루오페라진	Wnt / β- 카테닌	폐 CSC 스페로이드 형성을 억제하고 폐 CSC 마커 발현을 억제합니다 (예 : CD44 / CD133).	폐암	전임상	2012 년 12 월 1 일	전신 독성은 거의 유발하지 않지만 0–2 등급 신경학적 독성 [ 18 , 19 ]
Chelerythrine	β- 카테닌	CSC 침입, 스페 로이드 형성 능력 및 SOX2와 같은 줄기 마커를 억제합니다.	NSCLC	전임상	2020 년 1 월 6 일	전신 독성 없음 [ 20 , 21 ]
FH535	Wnt / β- 카테닌	췌장 CSC 마커 CD24 및 CD44 발현 완화	췌장암	전임상	2016 년 7 월 26 일	현재 연구에 따르면 부작용없이 입증 할 실험이 여전히 필요합니다. [ 22 ]
Wnt-C59	Wnt	CSC의 구체 형성 감소	NPC	전임상	2015 년 6 월 10 일	마우스에서 명백한 독성을 나타내지 않습니다. 증명하기 위해 실험이 필요함 [ 23 ]
IWR-1	β- 카테닌	CSC 자체 재생을 손상시키고 주요 줄기 마커의 발현을 방해하며 독소루비신 민감도를 증가시킵니다.	골육종	전임상	2018 년 2 월 1 일	생쥐에서 잘 견디지만 여전히 철저한 연구가 필요합니다 [ 24 ]
IC-2	Wnt	CD44 + (간 CSC) 의 개체수 및 구체 형성 능력 감소	HCC	전임상	2017 년 7 월	보고되지 않음, 증명하기 위해 여전히 실험이 필요함
	Wnt	CSC 마커 및 구체 형성 능력의 발현 감소	CRC	전임상	2017 년 8 월
JIB-04	β- 카테닌	결장 직장 CSC의 전이를 억제합니다	대장암	전임상	2018 년 4 월 26 일	JIB-04- 처리된 마우스에서 일반적인 독성은 없지만 입증하기 위한 실험이 여전히 필요합니다 [ 25 ]
DTX 및 SFN	β- 카테닌	유방 CSC의 자기 재생 능력을 억제합니다	유방암	전임상	2016 년 7 월	DTX는 신경 독성, 메스꺼움, 설사 및 탈모증의 부작용이 있지만 SFN은 심각한 독성이 없습니다 [ 26 , 27 ]
PP	β- 카테닌	유방 CSC의 자기 재생 능력을 억제합니다	유방암	전임상	2016 년 3 월	PP는 마우스에서 명백한 독성을 나타내지 않음. 그러나 그것의 잘못된 목표는 복용량을 크게 만들었습니다. 제형을 개선하고 새로운 유도체를 개발하는 것이 더 나을 것입니다 [ 28 ]
OXT-328					2012 년 10 월	최근 연구에 따른 안전성 [ 28 ]
AD 및 T	Wnt / β- 카테닌	CSC 수 및 활동을 감소시키고 CSC 마커 발현을 감소시킵니다 (예 : SOX2, ALDH1 및 NOS2).	폐암	전임상	2019 년 12 월 3 일	AD는 간독성이 있고 TS는 누드 마우스에서 독성 부작용이 없습니다 [ 29 , 30 ]

 

 

니클로사미드, 피르비늄 파모에이트, = 잘 아는 것^^

트리플루오로페라진 : Trifluoperazin. 항정신병약

Chelerythrine : 애기똥풀 (Chelidonium majus)에 존재하는 벤조페난트리딘 알카로이드. 양귀비과의 다년생 초본 식물

도세탁셀 (DTX) : 탁센계 항암제, 주목나무.

설포라판 (SFN) : 십자화과 식물(무우, 배추, 양배추, 브로콜리 등)에 널리 분포. 유황 성분을 함유.

OXT-328 : 새로운 설린닥 유도체, 포스포 설린닥, phospho-sulindac.

악티노마이신 D (AD) : 최초의 안트라사이클린 계열 항생물질, =닥티노마이신.

텔미사르탄 (TS) : 항고혈압약, 안지오텐신 수용체 차단.

 

 

 

노치 신호 경로 억제제

 

Notch 신호 전달 경로는 CSC 진행, 혈관 신생 및 종양 면역을 포함한 암 생물학의 모든 측면과 밀접하게 관련된 진화적으로 보존된 경로입니다 [ 54 ].

Notch 경로는 주로 Notch 수용체 (Notch 1-4)와 Notch 리간드 (Jagged 1, Jagged 2, 델타 유사 리간드 (DLL) -1, DLL-3 및 DLL-4)로 구성됩니다.

수용체가 리간드에 결합하면 Notch 세포 내 도메인 (NICD)이 γ- 세크레타제에 의해 매개되는 3 개의 절단 과정을 통해 핵으로 방출되어 Notch 표적 유전자 (Hes-1 및 Hey-1)의 전사를 활성화합니다. [55].

Notch 신호 전달 경로의 활성화는 종양 증식과 전이를 촉진합니다.

대조적으로,이 경로의 억제는 CSC를 제거하고 약물 민감성을 증가시킬 수 있습니다.

따라서 Notch 신호 전달 경로의 유전자는 잠재적인 암 치료 표적을 나타낼 수 있습니다 [ 56 ].

Notch 억제제는 암을 치료하고 재발을 예방하기 위해 단독으로 또는 화학 요법제와 함께 사용할 수 있습니다 [ 57 ].

현재 Notch 신호 전달 경로를 표적으로 하는 억제제는 대부분 γ-secretase 또는 Notch 리간드를 표적으로 합니다.

 

quinomycin A는 Notch 리간드의 발현을 감소 시킴으로써 췌장암 미세구 형성, 줄기 마커 발현 및 CSC 수를 억제 할 수 있습니다 [ 72 ].

 

편의상 나머지 소분자 약들은 설명을 생략. 본문 참조.

 

표 2

Notch 신호 전달 경로를 억제하여 CSC 진행을 억제하는 소분자 화합물

이름	표적	메커니즘	암의 종류	단계	NCT 번호	평가
MK-0752	γ- 세크레타제	CD44의 인구 감소 + / CD24 - 및 ALDH +를 , mammosphere 형성 효율을 감소시키고, BCSCs에서 종양 억제 재생	유방암	1 단계	NCT00645333 (2008 년 3 월 27 일)	잘 견디지만 용량 제한 독성 (DLT)이 존재합니다 [ 58 ]
PF-03084014	γ- 세크레타제	CSC자가 재생 및 증식을 억제하고 CSC 분화를 유도합니다.	HCC	전임상	2017 년 8 월	위장 독성을 유발하고 DLT 존재 [ 59 ]
	N1ICD, Hes-1 및 Hey-1	CD44 + / CD24- 및 ALDH + 인구 감소	췌장암	2 단계	NCT02109445 (2014 년 4 월 9 일)
	골짜기	CD133 + / CD44 + 및 ALDH + 소집단을 줄이고 CSC를 제거합니다.	유방암	1 단계	NCT01876251 (2013 년 6 월 12 일)
RO4929097	γ- 세크레타제	5-FU와 결합하면 CSC 하위 그룹의 비율을 줄일 수 있습니다.	INS	전임상	2018 년 2 월	피로는 가장 흔한 독성이지만 DLT [ 60 ]
DAPT	노치 1	LSC의 증식을 억제하고 LSC자가 갱신을 조절합니다.	백혈병	전임상	2006 년 12 월	세포와 마우스에서 낮은 독성을 유발합니다 [ 61 ]
		난소 CSC의 자가 재생 능력과 줄기 마커의 발현을 억제합니다.	난소 암	전임상	2011 년 6 월
퀴노마이신 A	노치 리간드	췌장암 미세구 형성, 줄기 마커 및 CSC 수를 억제합니다.	췌장암	전임상	2016 년 1 월 19 일	위장 독성 유발 [ 62 ]

dose-limiting toxicity (DLT),  백혈병 줄기 세포 (LSC, leukemia stem cells)

 

 

퀴노마이신 A : 다른 이름으로 Echinomycin. 펩티드 항생제.

 

 

 

Hh 신호 전달 경로 억제제

 

고전적인 Hh 신호 전달 경로는 배아 발달에 중요합니다.

Hh 신호 전달 경로는 CSC의 자가 재생과 암에서 조직 항상성을 조절합니다 [ 80 ].

세포 외 Hh 리간드 (SHh, IH, DHh)가 PTCH에 결합하면 평활화 (SMO)에 대한 PTCH의 억제가 감소하여 GlI가 핵으로 전위되어 표적 유전자의 전사를 유도합니다 [ 81 ].

Hh 신호전달 경로의 비정상적인 활성화는 유방암, 전립선암, NSCLC, 위암 및 조혈 악성종양의 중요한 동인입니다 [ 82].

Hh 신호 경로 억제제는 초기 임상 시험에서 효과적인 것으로 입증되었습니다.

또한 Hh 억제제 개발은 항암제 개발에 큰 관심을 끌고 있습니다.

최근에 Hh 신호 전달 경로의 억제가 췌장 및 유방 CSC의 자가 재생 및 약물 내성을 억제할 수 있다고 보고 되었습니다 [ 83 , 84 ]

예를 들어, ciclesonide는 천식 치료를 위해 FDA의 승인을 받았으며, ciclesonide는 Hh 신호 전달 매개 SOX2 조절을 통해 폐 CSC의 성장을 억제할 수 있음이 밝혀 졌습니다 [ 85 ].

사이클로 파민은 SMO를 특이적으로 표적으로 삼고 Hh 신호 전달 경로를 억제할 수 있는 천연 화합물이며 [96], 사이클로 파민이 방광 CSC 자가 재생을 억제할 수 있다고 보고 되었습니다 [97].

 

편의상 나머지 소분자 약들은 설명을 생략. 본문 참조.

 

표 3

Hh 신호 전달 경로를 억제하여 CSC 진행을 억제하는 소분자 화합물

이름	표적	메커니즘	암의 종류	단계	NCT 번호	평가
Glasdegib	Hh	백혈병 발병 가능성을 약화시키고 화학 요법에 대한 LSC의 민감도를 높입니다.	백혈병	승인 됨	2018 년 11 월 21 일	피로, 메스꺼움, 열성 호중구 감소증과 같은 화학 요법 약물의 일반적인 부작용을 유발하지만 배 태자 독성도 있습니다 [ 73 ]
Sonidegib	SMO	CSC 마커의 발현을 하향 조절하고 파클리탁셀에 대한 민감도를 높입니다.	유방암	1 단계	NCT02027376 (2014 년 1 월 6 일)	근육통, 피로, 비정상적인 간 기능을 유발하며, 위장 독성 및 탈모증은 Sonidegib 투여 량과 관련이 있습니다 [ 74 , 75 ]
Vismodegib	SMO	BCSC자가 재생 및 맘모스 피어 형성을 억제합니다.	유방암	2 단계	NCT02694224 (2016 년 2 월 29 일)	DLT, 고 빌리루빈 혈증 [ 76 ]
		췌장 CSC 증식 및 생존 억제	췌장암	2 단계	NCT01064622 (2010 년 2 월 8 일)
		결장 CSC의 줄기 마커 (예 : CD44 및 ALDH) 감소	대장암	2 단계	NCT00636610 (2008 년 3 월 14 일)
시클레소니드	Hh	폐 CSC의 성장을 억제합니다	폐암	전임상	2020 년 2 월 4 일	내약성이 좋지만 코르티코 스테로이드로서 뼈 성장을 억제 할 수 있습니다. [ 77 ]
사이클로 파민	SMO	방광 CSC자가 갱신 억제	방광암	전임상	2016 년 3 월 1 일	설치류에서 전뇌 뇌증, 근긴장 이상 및 무기력을 유발합니다. [ 78 ]
GANT61	GLI1 및 GLI2	CSC 인구 감소	유방암	전임상	2017 년 5 월	현재 연구에 따르면 마우스에 부작용이 없음 [ 79 ]

 

 

시클레소니드 : ciclesonide. 천식 및 알레르기성 비염 치료에 사용되는 글루코 코르티코이드.

사이클로 파민 : cyclopamine. 백합과 식물. 익시아(corn lily)라는 식물로부터 분리한 화합물, 단안증,

 

 

 

하마 경로 활성화제 (Hippo)

 

Hippo 신호 전달 경로는 CSC 자가 재생, EMT 및 약물 내성에 필수적인 역할을 합니다.

Hippo 신호 전달 경로가 활성화 되면 MST1 / 2는 LATS1 / 2를 인산화 하고 활성화 합니다.

그러면 LATS1 / 2는 YAP / TAZ를 비활성화 시켜 세포질로 전이되어 TEAD (TEA domain family member) 매개 유전자의 발현을 억제하여 CSC 진행을 억제한다 [ 106 ].

대조적으로, Hippo 신호 전달 경로의 억제는 YAP / TAZ를 활성화하여 CSC와 유사한 특성을 세포에 부여하고 종양 형성을 유도합니다 [ 107].

YAP / TAZ-TEAD는 Hippo 신호 전달 경로에서 종양 촉진자 역할을 하는 반면 Hippo 신호 전달 경로의 다른 구성원은 대부분 종양 억제 유전자입니다.

따라서 YAP / TAZ를 표적으로하는 것은 CSC를 억제하는 전략으로 작용할 수 있습니다.

 

예를 들어, verteporfin은 FDA에서 승인한 감광제이며 위암과 식도암에서 항암 역할에 대한 관심이 높아지고 있습니다.

Verteporfin은 YAP / TAZ-TEAD의 전사 활성을 억제하고 CSC 마커의 발현을 감소 시키며 CSC 증식을 억제할 수 있습니다 [ 108 , 109 ].

중국 약초 Evodia rutaecarpa Benham 에서 분리된 Evodiamine (Evo) 은 LATS1 / 2의 MST1 / 2 매개 인산화를 활성화하여 YAP / TAZ 인산화를 유도하고 세포질에서 핵으로의 YAP / TAZ 전위를 방지할 수 있습니다.

Evo가 결장 CSC의 증식을 억제할 수 있음이 밝혀졌습니다 [ 110 , 111].

또한 한약재에서 추출한 탄시논 IIA와 리모닌은 YAP의 세포질-핵 전좌를 억제하여 자궁 경부암 줄기 세포의 줄기를 약화시키는 것으로 나타났습니다 [ 112 , 113 ].

 

또한 플루바스타틴과 같은 스타틴은 YAP 인산화를 가속화하여 CD44의 발현을 감소시켜 악성 중피종 줄기 세포의 특성과 약물 내성을 감소시킬 수 있습니다 [ 114 ].

또 다른 염색인 아토르바스타틴은 유방암에서 TAZ를 표적으로 삼을 수 있으며 2상 시험 중입니다 ( NCT02416427 ).

특히, 아토르바스타틴은 LATS1 발현을 유도하고 YAP / TAZ의 발현을 하향 조절 함으로써 세포의 CD44 + / CD24- 부분 집단의 감소에 의해 명백한 바와 같이 MDA-MB 231 세포의 줄기를 감소시킬 수 있습니다. [ 115 ].

 

항 정신병 약물 클로르프로마진 (CPZ)은 유방암과 BCSC를 죽일 수 있는데, 이는 YAP 분해를 촉진하여 종양 미세구 형성 및 줄기 마커 발현을 억제하는 특징이 있습니다. [ 116 ].

 

편의상 나머지 소분자 약들은 설명을 생략. 본문 참조.

 

 

표 4

Hippo 경로 활성화를 통해 CSC 진행을 억제하는 소분자 화합물

이름	표적	메커니즘	암의종류	단계	NCT번호	평가
Verteporfin	YAP / TAZ	CSC 마커의 발현을 줄이고 CSC 증식을 억제합니다.	위암 및 식도암	전임상	2014 년 8 월 1 일	생쥐에서 눈에 보이는 독성없이 [ 99 ]
			위암	전임상	2020 년 4 월 15 일
에보 디아민	LATS1 / 2	결장 CSC의 증식을 억제합니다	대장 암	전임상	2019 년 12 월 10 일	낮은 독성을 유발하지만 여전히 많은 실험이 필요합니다. [ 100 ]
플루바스타틴	YAP	CD44의 발현과 악성 중피종 줄기 세포의 특성을 감소시킵니다.	악성 중피종	전임상	2017 년 1 월 28 일	유전 독성이없고 환자에게 비교적 안전함 [ 101 , 102 ]
아토르바스타틴	TAZ	MDA-MB 231 세포 줄기 관련 기능 감소 (예 : 세포의 CD44 + / CD24- 하위 집단 감소)	유방암	2 단계	NCT02416427 (2015 년 4 월 15 일)	근육 손실 [ 103 ]
CA3	YAP / TEAD	종양 미소 구, 형성을 억제하고 ALDH1 + 세포의 비율을 감소시킵니다.	식도 선암	전임상	2018 년 2 월	현재 연구에 따르면 생쥐에서 명백한 독성이 없음 [ 104 ]
CPZ	YAP	종양 마이크로 스피어 형성 및 줄기 마커 발현 억제	유방암	전임상	2019 년 4 월 1 일	치명적인 간부전 유발 [ 105 ]

 

 

verteporfin : FDA에서 승인한 감광제.

에보디아민 Evodiamine (Evo) : 귤과의 한약 오수유(吳茱萸)의 알카로이드 성분. 마우스 연구에서 지방 흡수를 줄임.

플루바스타틴, 아토르바스타틴

클로르프로마진 (CPZ) : 항 정신병약.

 

 

자가 포식 및 CSC

Autophagy는 단백질, 지질 및 손상된 세포 기관 (예 : 미토콘드리아)이 분해 및 재활용을 위해 autophagosomes라고 하는 소포로 격리되는 자가 소화 메커니즘입니다.

생리적 조건에서 자가 포식은 세포 항상성을 유지하고 단백질 및 세포 기관 품질을 제어하는​​데 중요합니다.

높은 수준의 자가 포식은 종종 CSC에서 발생합니다.

Autophagy는 CSC가 다양성을 유지하고 종양 미세 환경에서 낮은 영양소와 저산소증을 극복하는데 도움이 될수 있습니다.  따라서 CSC를 전이, 약물 내성 및 면역 감시 회피로 촉진합니다 [ 122].

 

최근 자가 포식은 유방암, 비소세포 폐암 (NSCLC), 전립선암, 백혈병, 위암 및 골수종에서 CSC 진행과 관련이 있으며, 그 기능 장애는 CSC의 자가 재생 능력에 영향을 미칩니다.

따라서 autophagy는 CSC 타겟으로 사용할 수 있습니다.

 

CSC에서 자가 포식의 촉진은 구체적이지만 다양한 유형, 기간 및 미세 환경이 자가 포식을 통해 CSC 진행을 억제하는 것으로 나타났습니다.

예를 들어, 일부 급성 골수성 백혈병의 경우 많은 자가 포식 관련 유전자가 환자에서 돌연변이 되거나 하향 조절됩니다 [ 123 ].

따라서 현재 autophagy를 표적으로 하는 화합물은 대부분 CSC의 autophagy를 억제하여 CSC 진행을 억제합니다 ( 55).

 

예를 들어, 클로로퀸 (CQ)은 미토콘드리아 구조와 이중 가닥 DNA의 파괴를 유발하는 자가 포식을 억제하여 CSC를 효과적으로 표적으로 삼을 수 있으며, CQ와 카보플라틴의 조합은 TNBC 치료에 유용한 보조 약물이 될 수 있습니다 [ 124 ].

 

CQ는 CD133과 같은 줄기 마커의 발현을 억제하고 CSC의 비율을 감소시켜 자가 포식을 억제함으로써 NSCLC에 대한 시스플라틴의 효능을 향상시킬 수 있습니다 [ 125 ].

2 상 연구에서 CQ는 유방암을 억제했습니다 ( NCT02333890 ).

또한 CQ의 유도체인 HCQ (hydroxychloroquine)는 자가 포식을 표적으로 하여 더 강력한 항암 능력을 보여줍니다.[126 ].

또한 HCQ와 imatinib (IM)의 조합은 만성 골수성 백혈병에서 LSC를 효과적으로 제거할 수 있으며 현재 임상 2 상 중입니다 [ 127 ].

양성자 펌프 억제제 (PPI) 인 판토프라졸의 고용량은 자가 포식을 억제하여 전이성 거세 저항성 전립선 암 (mCRPC)에서 도세탁셀 내성에 영향을 미칠 수 있으며 현재 임상 2 상 중입니다 [ 128 ].

더욱이, 판토프라졸은 위 CSC의 화학 저항성을 억제할 수 있습니다 [ 129 ].

따라서 판토프라졸은 자가 포식을 억제하여 CSC를 표적으로 삼을 수 있습니다.

Rottlerin (Rott), (Mallotus philippensis에서 분리되는 활성 분자) 는 알레르기 및 기생충 치료에 사용되며 자가 포식을 유도하여 BCSC 사망으로 이어질 수 있습니다 [ 131 ].  BCSC=유방암 줄기세포.

그러나 autophagy-targeting 요법은 기존 요법보다 정상 세포에 대한 부작용이 적지만 아직 조사해야 할 알려지지 않은 효과가 있습니다.

 

편의상 나머지 소분자 약들은 설명을 생략. 본문 참조.

 

 

표 5

CSC를 억제하기 위해자가 포식을 표적으로하는 소분자 화합물

이름	표적	메커니즘	암의 종류	단계	NCT 번호	평가
CQ	자가 포식	자가 포식을 억제하여 CSC를 표적으로합니다.	유방암	2 단계	NCT02333890 (2015 년 1 월 7 일)	심장 독성 유발 [ 117 ]
	자가 포식	CD133 +의 줄기 마커를 억제하고 CSC 비율을 감소시킵니다.	NSCLC	전임상	2019 년 12 월
HCQ	자가 포식	LSC 제거	백혈병	2 단계	NCT00771056 (2008 년 10 월 10 일)	망막 독성 유발 [ 118 ]
판토프라졸	자가 포식	자가 포식 억제	전립선 암	2 단계	NCT01748500 (2012 년 12 월 12 일)	DLT, 등급 3-4 [ 119 ]
	EMT / β- 카테닌	위암 줄기 세포의 내 화학성 억제	위암	전임상	2016 년 12 월
3-MA	자가 포식	간엽 줄기 세포의 저항력 감소	골수종	전임상	2017 년 9 월	심각한 부작용 없음 [ 120 ]
로트	자가 포식	유방 CSC 사망으로 이어지는 자가 포식 유도	유방암	전임상	2013 년 12 월 23 일	마우스에 독성이 없음 [ 121 ]

 

 

클로로퀸(CQ), 하이드록시클로로퀸(HCQ), 판토프라졸=유명한 약이죠^^

Rottlerin (Rott) : Mallotus philippensis에서 분리되는 활성 분자. 카말라나무에서 분리된 폴리페놀.

 

 

Ferroptosis 및 CSC

Ferroptosis는 형태학적 및 생화학적 수준에서 apoptosis, necrosis 및 autophagy와 다른 새로운 유형의 프로그램된 세포 사멸입니다.

이는 활성 산소종 (ROS)에 의한 철분 축적과 지질 과산화에 의해 유발됩니다.

철 항상성의 파괴와 조절되지 않는 지질 과산화는 ferroptosis의 두 가지 주요 특징입니다 [ 132].

세포 내 철 항상성의 조절은 주로 IRP2 (철 조절 단백질 2)에 의해 조절됩니다.

IRP2는 mRNA 5'- 및 3'- 비 번역 영역 (UTR)의 철-반응 요소 (IRE)에 결합하여 mRNA를 안정화하거나 전사를 억제할 수 있습니다.

철이 없을 때 IRP2는 FPN1과 페리틴의 5'- 말단 IRE에 결합하여 mRNA 안정성을 감소시키고 TFR1 및 DMT1의 3'- 말단 IRE에 결합하여 mRNA를 안정화 합니다.

세포에 철분이 과도하게 있으면 FPN1과 페리틴 mRNA의 합성이 억제되고 TFR1과 DMT1 mRNA의 분해가 강화됩니다 [ 133 ].

또한 인지질 (PL)의 과산화를 억제할 수있는 seleno enzyme glutathione peroxidase 4 (GPX4)는 ferroptosis의 조절제로 간주되며 GPX4의 비활성화는 지질 과산화물의 증가로 이어질 것입니다.

또한 철의 축적은 비 효소적 또는 효소 의존적 방식으로 지질 과산화물을 생성합니다 [ 134 ].

지질 과산화물을 생성하기 위한 철의 비 효소 반응은 Fenton 반응, Fe2 + + H2O2 → Fe3 + + (OH)-+ OH · [135, 136] 

ferroptosis의 또 다른 경로는 SLC3A2 및 SLC7A11에 의해 형성된 Xc- 시스템에 의해 매개되는데, 이는 시스틴 세포를 내재화하고 글루탐산을 배출한 다음 시스틴이 시스테인으로 환원됩니다. 시스테인은 GSH의 합성에 참여합니다. 

GSH는 GPX4의 활성을 유지하는 전자 공여체 역할을 하여 ferroptosis를 예방합니다.

 

 

ferroptosis와 CSC의 관계

CSC에서 철 항상성의 변화는 일반적으로 높은 세포 내 철 함량에 의해 나타납니다.

또한 비정상적인 철분 대사는 암 환자의 종양 성장 가속화 및 예후 불량과 관련이 있습니다.

따라서 암이 철에 의존하기 때문에 ferroptosis와 같은 철에 의존하는 메커니즘을 약물 개발의 표적으로 사용할 수 있습니다 [ 137 ].

페리틴은 유방암, 췌장암, 간암, 호지킨 림프종 및 교모세포종을 포함한 다양한 암에서 과발현 됩니다.

Ferritin은 CSC를 보호할 수 있지만 ferritin의 분해는 철분 공급원을 생성하여 ferroptosis를 유발합니다.

siRNA로 페리틴의 H 및 L 서브 유닛을 표적으로 하는 것은 생체 내 및 시험관 내에서 CSC의 성장을 현저하게 감소시킵니다 [ 140 ].

 

 

Ferroptosis 및 저분자 화합물

ferroptosis의 활성제에 대한 현재 연구는 비교적 광범위 하지만 ferroptosis를 매개하여 CSC를 표적으로 삼을수 있는 소분자 화합물은 거의 없습니다.​(그림 4)

또한 ferroptosis에서 GPX4의 역할은 결정적입니다.

일부 실험은 GPX4의 기능 장애가 중간엽 줄기 세포 페롭토시스를 유발한다는 것을 이미 확인했습니다.

따라서 GPX4를 표적으로 하는 소분자 화합물은 현재 실험적 증거가 부족하지만 CSC에서 ferroptosis를 유발할 수 있습니다.

 

 

그림 4. CSC 죽음을 유도하기 위해 ferroptosis를 표적으로 하는 소분자 화합물의 요약.

치환된 피라졸, 벤질 이소티오 우레아 및 에브셀렌은 DMT1을 표적으로 삼아 리소좀에서 철을 차단할 수 있습니다.

살리노 마이신과 아이로노 마이신은 리소좀에 철을 축적하고 분리할 수 ​​있습니다.

리소좀의 철은 Fenton 반응을 통해 OH를 생성할 수 있으며 지질 과산화는 페롭토시스 과정에서도 수행됩니다.

모든 제품은 리소좀 막의 투과성을 증가시키고 세포를 사멸시킬 수 있습니다.

Sulfasalazine은 System Xc −를 억제할 수 있습니다 . 이 모든 화합물은 ferroptosis를 유도하여 CSC를 죽일 수 있습니다.

 

 

 

다음은 일부 ferroptosis 유도제의 요약입니다.

 

Erastin, sulfasalazine 및 sorafenib는 Xc- 시스템을 억제하여 시스틴 수준을 낮출 수 있습니다.

설파살라진은 또한 Xc- 시스템을 억제하여 위장 암에서 CSC의 CD44 과발현을 억제할 수 있습니다. [141]

(1S, 3R) -RSL3, altretamine 및 withaferin A는 GPX4 기능을 억제 또는 침묵시킴으로써 지질 과산화를 증가시킬 수 있습니다 [ 142 ].

 

특히 살리노마이신은 철 수송을 차단하고 페리틴을 고갈시켜 지질 과산화 생성을 증가시켜 CSC를 특이적으로 죽일 수 있습니다 [ 143].

다른 연구에 따르면 살리노마이신과 도세탁셀의 조합은 위 CSC를 효과적으로 죽일 수 있습니다 [ 144 ].

살리노마이신은 비 -CSC 및 CSC뿐만 아니라 다중 약물 내성 (MDR) 표현형을 가진 암 세포를 효과적으로 파괴할 수 있습니다.  따라서 다양한 암에 대해 강력한 항 종양 활성을 나타냅니다 [ 145 ].

또한 살리노마이신이 장착된 금 나노 입자는 BCSC를 표적으로하는 향상된 능력을 보여줍니다 [ 146].

살리노마이신이 CSC를 죽이는 효과를 고려할때, 많은 살리노마이신 유도체가 개발되어 아이로노마이신 및 C20- 아민화, C1- 에스테르화, C9- 산화 및 C28- 탈수 생성물과 같은 더 높은 활성 및 선택성을 나타냅니다.

이러한 살리노마이신 유도체는 리소좀에 철을 축적하고 분리할 수 ​​있으며 리소좀에 철이 축적되면 펜톤 반응이 시작되어 리소좀 막의 투과성이 증가하고 세포가 죽게 됩니다.

그들은 생체 내 및 시험관 내에서 살리노마이신보다 적어도 10 배 더 강력한 것으로 나타났습니다.

 

또한, ironomycin은 도세탁셀 내성 이종 이식 모델에서 CSC의 수를 효과적으로 감소시킬 수 있습니다 [ 143 , 147].

또한, 피라졸을 대체하는 에브셀렌과 DMT1의 억제제인 벤질이소티오 우레아는 리소좀에서 철을 차단하여 BCSC를 선택적으로 표적으로 삼을 수 있습니다 [ 148 ].

이러한 결과는 리소좀에서 철 수준을 증가 시키면 페롭토시스와 유사한 방식으로 세포 사멸을 시작하여 CSC를 구체적이고 효과적으로 죽일 수 있음을 나타냅니다.

그러나 약물이 DMT1을 표적으로 하는 구체적인 메커니즘은 아직 명확하지 않습니다.

 

특히 최근 연구에 따르면 난소 CSC가 자가 재생과 전이를 위해 철에 의존한다는 사실이 밝혀 졌습니다 [ 149 ].

이 발견은 철분 균형을 조절하여 암을 치료할 수있는 기회를 보여줍니다.

예를 들어, 에라스틴 치료 후 CSC는 비 CSC보다 페롭토시스를 유발할 가능성이 더 높습니다 [ 149 ].

 

테모졸로미드 (TMZ)와 CQ의 조합은 교모세포종 줄기 세포 (GSC)를 페롭토시스의 형태로 죽게할 수 있으며, 구체적으로이 조합은 GSC의  자가 재생을 감소시키고 교모세포종의 침습을 약화시키며 치료 효율성을 향상시킬 수 있습니다.

화학 요법과 방사선 요법에 대한 구체적인 목표는 확인되지 않았습니다 [ 150 ].

 

최근 아르테미시닌 유도체가 항암 능력을 가지고 있다는 연구가 늘고 있습니다.

예를 들어, 디하이드로 아르테미시닌 (DHA)은 세포 내 철분 수치를 증가시키고 IRP-IRE 축을 통해 페리틴 합성을 억제하여 세포 내 철분 농도를 증가시켜 암세포 (예 : 폐, 결장 직장 및 유방암 세포)를 ferroptosis에 더 민감하게 만듭니다. [ 151 ].

또한 DHA는 신경 교종 CSC에서 구형 형성 및 줄기 마커 (CD133, SOX2 및 네스틴) 발현을 억제할 수 있음이 밝혀졌습니다 [ 152].

따라서 DHA는 ferroptosis를 통해 CSC를 억제할 수 있습니다.

 

고 처리량 스크리닝에 사용되는 유도된 암 줄기 유사 세포 (iCSCL)의 플랫폼을 통해 artesunate는 CSC에서 미토콘드리아 기능 장애를 유발할 수 있습니다.  따라서 CSC의 줄기를 억제할 수 있습니다 [ 153 ].

Artesunate는 췌장암에서 ferroptosis를 유도할 수 있습니다 [ 154 ].

이러한 모든 발견은 아르테미시닌 유도체가 ferroptosis를 통해 CSC를 표적으로 할 수 있음을 나타냅니다.

 

Ferumoxytol은 FDA에서 승인한 초상 자성 산화철 나노 입자이며 항암 능력은 ferroptosis와 관련이 있습니다 [ 155 ].

자기 고열은 CSC (A549 및 MDA-MB-231)를 선택적으로 죽이는 새로운 방법이며  이 기술의 핵심은 초상 자성 산화철 나노 입자 [ 156].

이 보고서는 ferumoxytol이 자기 고열에 사용하기 위한 새로운 물질이라고 지적했습니다 [ 157 ].

또한 페루목시톨, 독소루비신, 키토산으로 구성된 새로운 자기 하이드로겔 복합체인 DOX @ FMT-MC를 대장암 치료를 위해 병원에 적용했습니다 [ 158 ].

따라서 ferumoxytol은 ferroptosis에 의해 CSC를 표적으로 삼을 수 있습니다.(66).

 

 

표 6

페로토시스를 유도하여 CSC를 억제하는 소분자 화합물

이름	표적	메커니즘	암의 종류	단계	NCT 번호	평가
살리노마이신	Ferroptosis	철 수송을 차단하고 페리틴을 고갈시켜 지질 과산화 생성을 증가시킵니다. 이들은 구체적으로 CSC를 죽일 수 있습니다	유방암	전임상	2017 년 10 월	신경 및 근육 독성을 유발합니다. 용량을 변경하고 화학적 변형을하면 독성이 감소 할 수 있음 [ 159 ]
	Ferroptosis	도세탁셀과 결합하면 위 CSC를 죽일 수 있습니다	위암	전임상	2017 년 10 월
아이로노마이신	Ferroptosis	도세탁셀 내성 이종 이식 모델에서 CSC 수 감소	유방암	전임상	2020 년 2 월 21 일	CSC에 대한 효능은 살 리노 마이신의 10 배입니다. 신 독성 및 간독성을 유발할 수 있음 [ 160 ]
Ebselen	Ferroptosis	리소좀에서 철을 차단하여 BCSC를 표적으로합니다.	유방암	전임상	2020 년 2 월 21 일	낮은 독성을 유발하고 우수한 혈액-뇌 장벽 투과성 및 구강 흡수를 나타냅니다. [ 161 ]
치환된 피라졸					2020 년 2 월 21 일	보고되지 않음; 증명할 연구가 필요하다
벤질이소티오 우레아					2020 년 2 월 21 일	지중해 빈혈을 포함한 혈색소 병증 [ 162 ]
TMZ 및 CQ	Ferroptosis	교 모세포종 줄기 세포 (GSC)가 페 롭토 시스 형태를 통해 죽게하고 GSC의자가 재생 능력을 감소시킵니다.	교 모세포종	전임상	2018 년 8 월 6 일	TMZ는 잘 견디지만 혈액 학적 독성과 감염을 유발할 수 있습니다. CQ는 심장 독성을 보여줍니다 [ 117 , 163 ]
DHA	Ferroptosis	Ferroptosis	폐, 결장 직장 및 유방암 세포	전임상	2020 년 1 월	배아에서 신경 독성, 심장 독성 및 독성 유발 [ 164 ]
	아폽토시스	신경 교종 CSC에서 구형 형성 및 줄기 마커 (CD133, SOX2 및 네 스틴) 발현을 억제합니다.	신경 교종	전임상	2014 년 10 월
Artesunate	미토콘드리아	CSC의 줄기 억제	언급되지 않은	전임상	2016 년 9 월 2 일	내약성이 우수하고 부작용이 적음 [ 165 , 166 ]
	Ferroptosis	ferroptosis를 통해 세포 사멸을 유도합니다	췌장암	전임상	2015 년 5 월 2 일
페루목시톨	Ferroptosis	CSC (A549 및 MDA-MB-231 세포)를 선택적으로 죽입니다.	폐암 및 유방암	전임상	2013 년 8 월 26 일	잘 견디지만 정맥 주사는 과민증, 저혈압 및 위장 부작용을 유발할 수 있습니다 [ 167 – 169 ]
설파살라진	시스템 X c −	CD44를 과발현하는 CSC의 진행을 억제합니다	위장암	전임상	2011 년 3 월 8 일	위장 독성을 유발하고 다른 약물과 함께 사용하면 이러한 부작용을 극복 할 수 있습니다. [ 170 ]

 

살리노마이신, 디하이드로 아르테미시닌(DHA), 아르테수네이트, 설파살라진. 유명한 약들이죠^^

withaferin A=>아쉬아간다에 있는 성분

 

 

현재 연구에 따르면 ferroptosis와 CSC의 관계는 점점 더 많은 관심을 받고 있습니다.

대조적으로, CSC에서 GPX4에 대한 보고는 거의 없습니다.

따라서 CSC에서 철의 역할은 GPX4 기능 장애에 어느 정도 더 의존하여 정상적인 줄기 세포가 철에 의존하는 방식으로 죽게합니다. [ 171 , 172 ].

 

 

 

CSC를 표적으로 하는 다중 신호 경로 억제제

 

위에서 언급했듯이 CSC 진행을 조절하는 많은 신호 경로가 있습니다.

따라서 CSC 진행에 중요한 여러 신호 전달 경로를 동시에 표적으로하는 화합물은 종양 발생, 재발 및 약물 내성을 제어하는 ​​데 단일 표적 치료보다 더 나은 결과를 얻을 수 있습니다 .

예를 들어 마늘에서 추출한 화합물인 Z-ajoene은 Glioblastoma multiforme (GBM)에서 CSC 구체 형성 능력을 억제하는 것으로 확인되었으며, Z-ajoene 처리 후 Notch-, Wnt- 및 Hh 관련 유전자가 변경되었습니다.

또한 Z-ajoene은 정상 세포에서 세포 독성을 유발하지 않았다 [ 173 ].

 

범 인간 표피 성장 인자 수용체 (HER) 억제제인 Poziotinib은 상피 난소암 (EOC)에서 Wnt, Notch 및 Hh 신호 전달 경로를 방해하여 난소 CSC 구형 형성 능력을 감소시킬 수 있습니다 [ 176 ].

 

6-shogaol은 BCSC에서 CD44 + / CD24- 세포 하위 집단의 수를 감소시키고 자가 포식을 유도하고 Notch 신호 전달 경로를 억제함으로써 구형 형성 능력을 억제합니다 [177].

중요한 것은 6-shogaol이 정상 세포에서 독성 유도가 낮다는 것입니다. [ 175 ].

 

 

표 7

다중 신호 경로를 조절하여 CSC를 억제하는 소분자 화합물

이름표적기구암의 종류단계NCT 번호 (시작 시간) / 게시일평가

Z- 아조엔	Notch, Wnt 및 Hh	CSC 구체 형성 능력 억제	다형성 교 모세포종	전임상	2014 년 7 월	정상 세포에서 세포 독성 없음 [ 173 ]
포지오티닙	Wnt, Notch 및 Hh	난소 CSC 구체 형성 능력 감소	상피 성 난소 암	전임상	2020 년 5 월 21 일	설사와 발진 [ 174 ]
6-Shogaol	노치 및 자가 포식	CD44 + / CD24- 세포 하위 집단의 수를 억제하고 구체 형성 능력을 감소시킵니다.	유방암	전임상	2015 년 9 월 10 일	정상 세포에서 낮은 독성 유도 [ 175 ]

 

 

Z- 아조엔 : 아조엔. 으깬 마늘을 가열하여 얻은 E-및 Z-이성질체의 혼합물.

6-shogaol : 생강의 주요 성분중 하나.

 

 

 

생물학적 제제 (예 : 단일 클론 항체 및 항체-약물 접합체)와 비교할 때, 저분자 화합물은 저렴하고 이들로 만들어진 제네릭 약물은 상대적으로 간단하므로 소분자 화합물이 생물학적 제제와 경쟁할 가능성이 있음을 의미합니다.

 

Wnt 억제제 : 니클로사미드, TFP, DTX 및 SFN, PP, AD 및 Ts

노치 억제제 : DAPT

Hh 억제제 : 글라스데깁, 소니데깁, 비스모데깁, 시클레소니드)

히포 억제제 : 버테포르핀, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, CPZ.

자가 포식 조절제 : CQ, HCQ, 판토프라졸.

Ferroptosis 유도제 : TMZ 및 CQ, artesunate, ferumoxytol, sulfasalazine.

 

 

전임상 또는 I / II 단계에 있는 몇가지 새로운 CSC- 표적화 화합물

Wnt 억제제 (Wnt974, XAV939), Notch 억제제 (PF-03084014, RO4929097, 퀴노마이신 A), Hh 억제제 (사이클로 파민), ferroptosis 유도제 (salinomycin, ironomycin, benzylisothioureas).

 

이들 화합물은 또한 항 -CSC 활성을 나타내며, 이들이 유도하는 독성은 복용량을 변경하고 새로운 유도체 및 조합 요법을 개발하여 감소시킬 수 있습니다.  

많은 소분자 화합물이 ferroptosis를 활성화 하지만 이러한 연구는 세포 및 마우스 수준에서 수행되었으며 임상 연구는 보고 되지 않았습니다.

 

항암제 개발을 촉진하는 CSC. 그러나 비정상적으로 발현되는 CSC에는 다른 경로가 있다는 것은 주목할 만하다.

따라서, 동시에 다른 경로를 표적으로 삼을 수있는 단일 요법 또는 복합 요법은 미래에 최상의 결과를 얻을 수 있습니다.

 

중요한 것은 우리가 아는 한 CSC만을 표적으로 하는 것은 종양 형성 초기 단계의 암 치료에는 충분하지만, CSC를 표적으로 하는 많은 소분자 화합물은 암세포를 죽일 수 없기 때문에 종양 발생 기간에는 충분하지 않습니다.

CSC를 표적으로 하는 약물과 함께 화학 요법제의 사용은 종양 발달 기간 동안 더 나은 효과를 가져올 수 있습니다.

 

 

 

 

 

그림 5. CSC를 표적으로 하는 소분자 화합물 요약.

이 그림은 다양한 경로를 통해 CSC를 표적으로 하는 이 리뷰의 모든 저분자 화합물을 나열합니다.