NF-κB 억제제와 암, 세포염증이란?, 오메가 3, 폴리페놀

NF-kB

NF-κB 복합체는 박테리아 및 바이러스 감염, 염증, 발달 측면, 세포 증식 및 UV 방사선에 대한 보호에 대한 면역 반응을 매개하는 핵심 전사 인자입니다.

종양 괴사 인자(TNF)α, 인터루킨(IL)-1β 및 박테리아 지질다당류(LPS)와 같은 전염증성 사이토카인은 세포외 수용체에 작용하고 신호 및 조건부 세포 반응을 조정하는 세포 내 인산화 사건의 중계를 시작하는 가장 강력한 NF-κB 활성제 중 하나입니다.

급성 염증에 효과적으로 대응하기 위해 NF-κB는 또한 내인성 자유 라디칼의 주요 공급원인 미토콘드리아 활성 및 NADPH 산화 효소 발현의 증가를 촉진합니다[ 19 , 20 ].

 

 

NF-κB, 염증, 면역 및 암 : 노화

www.nature.com/articles/nri.2017.142#:~:text=Nuclear%20factor%2D%CE%BAB%20(NF%2D%CE%BAB)%20directly%20and%20indirectly,formation%2C%20cellular%20metabolism%20and%20therapy    2018. 1.

 

염증은 암의 특징으로 인식되어 왔으며, 염증과 감염의 명백한 징후가 없는 경우에도 대부분의 암의 발생과 진행에 필수적인 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다.

 

염증 반응에 필수적인 전사 인자인 핵 인자-κB (NF-κB)는 만성 염증과 암을 연결하는 가장 중요한 분자 중 하나이며 그 활성은 여러 메커니즘에 의해 엄격하게 조절됩니다.

 

NF-κB의 활성화는 주로 지질 다당류와 같은 박테리아 내 독소와 종양 괴사 인자 및 IL-1과 같은 염증 유발 사이토카인에 의해 시작됩니다.

NF-κB 활성화는 암세포와 대부분의 고형암 및 조혈 악성 종양의 종양 미세 환경에서 발생합니다.

 

NF-κB 활성화는 pro-proliferative 및 anti-apoptotic 유전자와 같은 다양한 표적 유전자를 유도하고, NF-κB 신호 전달 누화는 STAT3, AP1, 인터페론 조절 인자, NRF2, Notch, WNT–β-카테닌, p53을 포함한 많은 신호 경로에 영향을 미칩니다.

 

NF-κB 및 염증은 암 세포 증식 및 생존을 향상시키는 것 외에도 유전 및 후성 유전적 변화, 세포 대사 변화, 암 줄기 세포 특성 획득, 상피에서 중간 엽으로의 전이, 침입, 혈관 신생, 전이, 치료 저항 및 항 종양 면역 억제 등 알려진 모든 암의 특징은 NF-κB 활성화와 관련이 있습니다

 

 

 

암의 삶, 죽음 및 자가 포식 : NF-κB는 모든 곳에서 나타납니다

www.nature.com/articles/s41419-020-2399-y   2020. 03.

 

프로그램된 세포 사멸에서 벗어나는 것은 암의 특징입니다.

NF-κB 전사 인자는 세포 생존의 핵심 조절자이며 비정상적인 NF-κB 신호 전달은 대부분의 인간 악성 종양의 병인에 관여했습니다.

NF-κB는 항아폽토시스 유전자를 상향 조절하여 암세포에 생존 이점을 제공합니다.

암에서 NF-κB와 자가포식 사이에는 상호 누화가 있으며, 자극과 맥락에 따라 종양 형성을 촉진하거나 억제할수 있습니다.

 

 

세포를 위해 살 것인지 죽을 것인지의 선택은 NF-κB 전사 인자의 활성화에 따라 달라질 수 있습니다.

 

NF-κB의 잘 확립된 표적은 페리틴 중쇄 (FHC), 망간 슈퍼 옥사이드 디스뮤타제 (MnSOD), 글루타티온 -S- 트랜스퍼라제 (GST) 및 메탈로티오네인 (MT)과 같은 여러 항산화 인자입니다.

 

악성 세포는 종종 주요 경로와 정상적인 발달을 제어하는 ​​동일한 분자 네트워크를 탈취하며 NF-κB 경로도 예외는 아닙니다.

악성 세포는 NF-κB 신호 전달에 "중독"되어 고형 및 혈액학적 악성 종양 모두에서 종양 발생, 질병 재발 및 치료 저항성을 유도하여 암의 모든 특징을 유지하는 전사 프로그래머를 유도합니다.

 

여러 연구에 따르면 NF-κB가 구성적으로 활성인 대부분의 종양에서 항 세포사멸 유전자를 상향 조절하여 암세포에 생존 이점을 제공하는 경우가 많습니다. 17 , 21 .

NF-κB 구성적 활성화는 여러 혈액학적 악성 종양, 림프종, 다발성 골수종을 포함한 많은 악성 종양에서 암세포 생존을 촉진합니다. 17 , 21 , 29 .

 

암세포 아폽토시스를 피하는데 있어 NF-κB 신호 전달의 역할은 잘 확립되어 있지만, 삶과 죽음의 균형을 유지하는데 있어 NF-κB가 더 넓은 역할을 한다는 증거가 증가하고 있습니다.

Autophagy와 necroptosis는 이 시나리오에서 핵심적인 역할을 하므로 NF-κB가 조절에 관여했습니다.

 

Apoptosis, autophagy 및 necroptosis는 서로 다른 자극에 대한 응답으로 NF-κB 신호와 교차하는 상호 연결된 과정입니다.

 

지난 몇 년 동안 여러 연구에서 NF-κB로서 자가 포식 및 생존 경로의 억제제 조합이 종양 세포를 세포 사멸에 민감하게 만드는 중요한 치료 옵션이 될수 있음을 보여주었습니다. 따라서 암 환자 생존을 향상시킵니다. 148 , 149 , 150

 

 

 

세포 염증이란 무엇인가?

blog.zonediet.com/drsears/blog/what-is-cellular-inflammation#:~:text=Cellular%20inflammation%20is%20the%20initiating,signaling%20networks%20throughout%20the%20body.&text=The%20definition%20of%20cellular%20inflammation,kappaB%20(NF%2D%CE%BAB).

 

Dr. Barry Sears는 보스톤 의과대학과 매사츄세츠 공과대학의 권위있는 리서치 과학자로서 호르몬의 변화나 유전자 표현의 변화 , 염증반응에 영향을 끼치는 음식에 대한 선구자적인 권위를 갖고 있습니다. (지방산 연구자)

 

그는 40개의 과학기사들을 출간하였고, 심혈관 질환의 치료에 관한 호르몬 조절과 정맥 약물 공급에 관한 14개의 미국특허를 갖고 있습니다.
뉴욕 타임즈의 베스트셀러인 “The Zone”을 포함한 14권의 책을 집필하였습니다.

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What is Cellular Inflammation?

( January 10, 2012 by Dr. Barry Sears)

 

많은 사람들이(의료인을 포함하여) 세포 염증에 대해 혼란스러워 합니다.
그래서 이것에 대해 좀 더 자세히 이야기 해보려 합니다.

 

염증엔 2가지 종류가 있습니다.(일반적인 염증과 세포 염증)

1가지는 열이나고 , 빨갛게 부어오르고, 통증을 동반하고 나중엔 장기의 기능을 훼손하는 염증반응을 일으키는 일반적인 염증입니다.
다른 하나는 세포염증이라 하여, 통증을 느끼기 이전의 염증입니다.
세포염증은 신체의 호르몬 신호체계를 교란하여 만성질환의 시발점이 됩니다.

 

 

세포염증( Cellular Inflammation)의 정의

세포염증이란 Nuclear Factor-kappaB (NF-κB)이라고 알려진 유전자 전사인자의 활동성이 증가한 상태입니다.

NF-κB 는 모든 세포에서 발견되는 유전자 전사인자이며 선천적 면역시스팀의 염증반응을 증가시킵니다.

 

비록 선천적 면역시스팀이 면역반응의 가장 기본적인 부분이지만, 최근의 분자생물학이 발전되기 전에는 연구가 불가능 하였습니다.

실제로 2011년에야 선천적 면역시스템에 대한 초기연구와 만성질환으로 변하게 하는 역할로 노벨의학상을 받았습니다.

 

NF-κB가 별개의 메커니즘에 의해 활성화될 수 있는 몇 가지 세포 외 이벤트가 있습니다.
이것들은 toll-like receptors (TLR)에 의해 인식되는 세균의 칩입 , reactive oxygen species (ROS)의 생성, 염증성 eicosanoids의 생성 , 세포막 수용체를 통한 염증성 cytokines의 상호작용 등입니다.

 

우리는 이 염증반응을 시작하는 초기반응을 음식으로 조절할 수 있다는 것을 알고 있습니다.

이것은 적절한 음식을 선택하는 것이 NF-κB가 활성화 되거나 꺼지는 것을 막을 수 있다는 것입니다.

 

이러한 새로운 이론이 항염증성 영양치료의 기초가 됩니다 .

 

 

 

세포염증의 이해

비록 선천성 면역시스템이 무척 복잡하지만 Figure 1.처럼 간단한 도형으로 나타낼 수 있다.

필수지방산은 가장 강력한 NF-κB 조절인자입니다.

 

특히 오메가 6 지방산인 아라키도닉산 (AA)은 NF-κB를 활성화 시킵니다.

반면에 오메가 3 지방산인 eicosapentaenoic acid (EPA)는 염증을 일으키지 않습니다 .

 

최근의 연구는 AA에서 분류된 류코트리엔스라 알려진 eicosanoids의 그룹이 NF-κB 활성화를 일으키는 중요한 인자라고 합니다.

세포밖의 염증성 씨이토카인도 세포표면의 특수한 수용체에 결합하여 NF-κB를 활성화 시킬 수 있습니다.

 

NF-κB를 활성화 시키는 주된 싸이토카인은 tumor necrosis factor (TNF)입니다 .

Toll-like receptors (TLR)도 NF-κB를 활성화시키는 또 다른 촉진제입니다.

특히 TLR-4는 포화지방산에 취약 합니다 .

포화지방산이 TLR-4에 부착하는 것을 EPA와 같은 오메가3가 막을 수 있습니다.

마지막으로 방사선이나 과도한 자유기의 생성으로 인한 ROS는 추가적으로 NF-κB를 활성화 시키는 제제입니다.

 

 

세포 염증을 막는 항염증 영양요법

항염증 영양요법은 NF-κB의 활성을 막는 영양소를 기초로 합니다..

NF-κB의 활성을 막는 가장 효과적인 방법은 세포막의 AA의 레벨을 낮추어 NF-κB를 활성화 시키는 류코트리언스의 형성을 감소시키는 것입니다.

 

 

1. 오메가 6의 섭취를 줄여라

 

zone diet를 하면서 오메가 6 섭취를 줄이는 항염증식단이 이러한 목적을 이루는 가장 기본적인 요법입니다 .

환자들이 시행하기 쉬운 다른 효과적인 방법은 EPA 나 DHA와 같은 오메가 3 가 많이 함유된 적절한 양의 생선기름을 보충하는 것입니다.

 

 

2. 오메가 3의 섭취를 늘려라

 

충분한 양의 오메가3를 복용하면 AA의 레벨을 감소시키고, EPA의 레벨을 증가시킵니다.
세포막에서의 AA/EPA 레벨의 변화는 NF-κB를 활성화 시키는 염증성 류코트리언스를 감소시킵니다.

왜냐하면 AA에서 유래된 류코트리언스는 전-염증성인 반면에 EPA에서 유래된 류코트리언스는 염증성이 아니기 때문입니다.
또한 오메가3를 많이 섭취하는 것이 항염증 유전자 전이요소인 PPAR-γ를 활성화 시키고, ROS형성을 감소시키고 , 포화지방산이 TLR-4에 부착하는 것을 방해합니다.

 

이것이 오메가3 지방산이 세포염증을 치료하는 다양한 역할을 말해줍니다.

 

 

3. 폴리페놀을 충분히 섭취하라

 

폴리페놀은 과일과 야채의 색깔을 갖게하는 요소입니다.

충분하면 ROS를 감소시키는 강력한 항산화제 역할을 합니다.

또한 NF-κB의 활성을 방해합니다.

 

 

4. 포화지방산의 섭취를 줄여라

 

포화지방산이 세포막에서 TLR-4수용체를 활성화하기 때문입니다 .

이러한 식이요법의 종류가 환자에게 여러종류로 지켜질수록 세포의 염증을 감소시키는 효력이 증가할 것입니다.

 

 

세포염증의 임상적 측정

세포염증은 세포에 국한하여 일어나기 때문에 세포의 염증을 직접적으로 측정할 혈액의 마커가 거의 없습니다.

그러나 혈액내 AA/EPA 비율이 세포막의 필수지방산 비율과 동일하게 나타냅니다.

 

위에서 말한바와 같이 AA에서 유래된 류코트린언스는 NF-κB를 강력하게 증가시킵니다.
그러므로 세포막에서의 AA/EPA 비율의 감소는 염증성 류코트리언스의 감소로 NF-κB 활성을 감소시킵니다.

세포막은 혈액으로부터 AA나 EPA를 공급받으므로, 혈액내에서의 AA/EPA 비율은 세포막의 비율과 같은 훌륭한 마커로 사용된다.

 

최근 들어 세포염증의 가장 유용한 마커로 사용하는 것이 혈액내 AA/EPA 비율이며, NF-κB 활성을 조절하는 포인트로 사용됩니다.

 

염증의 진단마커로 가장 흔하게 쓰이는 것이 C-reactive protein (CRP)입니다.
AA/EPA 비율과 달리, CRP는 NF-κB활성화가 이루어진후 오랜 후에 나타나는 염증마커입니다.

 

왜냐하면 세포에서 표현되는 염증인자중의 하나인 IL-6가 혈중에 고농도로 도달한 후에 간세포나 지방세포에서 작용하여 CRP를 형성하기 때문입니다.

그러한 이유로 NF-κB가 활성화된 직후에 분비되는 일차성 염증성 유전인자 (IL-1, IL-6, TNF, and COX-2)와 비교하여 CRP가 혈액에서 좀 더 오래 지속되는 마커로 사용되는 이유입니다.

 

당연히 CRP는 NF-κB의 활성화로 즉각적으로 나타나는 염증성 물질보다 측정하기가 쉽습니다.

그러나 쉽다는 것이 더 좋다는 것은 아닙니다.

실제로 세포막의 AA/EPA 비율이 증가가 CRP증가의 수년 전에 일어날 수가 있습니다.
AA/EPA 비율이 증가한 것은 NF-κB 가 티핑포인트에 있다는 것이며, 세포가 여러 종류의 염증인자로 유전적변이가 일어날 수 있다는 것을 의미합니다.

CRP측정의 의미는 NF-κB가 오랜시간 동안 작동하여 세포염증이 전신적인 손상을 일으키고 있다는 의미입니다.

 

미래의 의학은 세포염증을 조절하는데에 있다고 믿습니다.
이것은 항염증 영양제를 지속적으로 제공하는 것이 가장 효율적일 것입니다.

이러한 영양요법의 성공는 혈중 AA/EPA비율의 감소로 나타날 것입니다.

 

=Dr. Barry Sears=

 

 

 

 NF-κB -위키백과

암에서의 임상적 중요성

NF-κB는 진핵 세포에서 세포 증식과 세포 생존을 조절하는 유전자 조절제로 널리 사용됩니다.

즉, NF-κB는 구성적으로 활성입니다.

활성 NF-κB는 세포 증식을 유지하는 유전자의 발현을 켜고 그렇지 않으면 세포사멸을 통해 죽게 만드는 조건으로부터 세포를 보호합니다 .

 

암에서 NF-κB 신호 전달을 제어하는 ​​단백질은 돌연변이되거나 비정상적으로 발현되어 악성 세포와 나머지 유기체 간의 조정에 결함이 있습니다.

이것은 전이뿐만 아니라 면역 체계에 의한 종양의 비효율적인 박멸에서도 분명합니다. [64]

정상 세포는 자신이 속한 조직에서 제거되거나 게놈이 조직 기능과 조화를 이루지 못할 때 죽을 수 있습니다.

이러한 이벤트는 NF-κB의 피드백 조절에 따라 달라지며 암에서 실패합니다. [65]

 

NF-κB의 결함은 세포 사멸을 증가시키는 세포 사멸에 대한 감수성을 증가시킵니다.

이는 NF-κB가 항-아폽토시스 유전자, 특히 TRAF1 및 TRAF2를 조절하여 대부분의 아폽토시스 과정의 중심인 카스파제 효소 계열의 활성을 폐지하기 때문입니다. [66]

 

종양 세포에서 NF-κB 활성이 향상됩니다.

일부 종양 세포는 NF-κB를 활성화시키는 요인을 분비합니다.[67] . [68] [69]

 

NF-κB를 차단하면 종양 세포가 증식을 멈추거나, 죽거나, 항 종양제의 작용에 더 민감해질 수 있습니다.[70] [71] 

따라서 NF-κB는 항암 치료의 표적으로 제약 회사들 사이에서 활발한 연구 대상입니다.[72]

 

또한, 표준 NF-κB는 Fas 전사 활성화제이고 대체 NF-κB는 Fas 전사 억제제인 것으로 나타났습니다. [73] 

따라서 NF-κB는 암세포에서 Fas 매개 세포사멸을 촉진하므로 NF-κB의 억제는 Fas 매개 세포 사멸을 억제하여 숙주 면역세포에 의한 종양 억제를 손상시킬 수 있습니다.

 

염증

NF-κB가 염증에 관여하는 많은 유전자를 제어하기 때문에, NF-κB가 염증성 장 질환, 관절염, 패혈증, 위염, 천식, 동맥 경화등 많은 염증성 질환에서 만성 활성 상태로 발견되는 것은 놀라운 일이 아니다 [74]

 

그러나 오스테오프로테게린 (OPG)과 같은 일부 NF-κB 활성화제의 상승은 특히 심혈관 질환으로 인한 사망률 상승과 관련이 있다는 점에 유의하는 것이 중요합니다 . [75] [76]

상승된 NF-κB는 또한 정신 분열증과 관련이 있습니다.  [77]

 

암의 미세 환경에 있는 여러 유형의 세포는 암 성장을 지원하기 위해 표현형을 변경할 수 있습니다. [82] [83] [84]

 

노화와 비만

NF-κB는 비만과 노화에 따라 점점 더 많이 발현되며 , 항 염증, 자가포식, 항 인슐린 저항성 단백질인 sirtuin 1의 수치가 감소합니다 . [87]

 

NF-κB는 프로모터 영역에 결합하여 microRNA miR-34a (NAD 합성을 억제 함)의 수준을 증가시킵니다. 

결과적으로 시르투인 1의 수치가 낮아집니다. [88]

 

NF-κB와 인터루킨 1 알파는 노화 관련 분비 표현형 (SASP) 인자의 생성을 유발하는 양성 피드백 루프에서 노화 세포에서 서로를 상호 유도합니다.[89]

 

비 약물 억제제

항암 및 항염증 활성을 갖는 것으로 판촉된 많은 천연 제품 (항산화제 포함)도 NF-κB를 억제하는 것으로 나타났습니다.

치료 목적으로 NF-κB를 차단할수 있는 약제의 발견 및 사용에 적용되는 논란의 여지가 있는 미국 특허가 있습니다. [94]

 

Karin, [95] Ben-Neriah [96] 등의 최근 연구는 NF-κB, 염증 및 암 사이의 연관성의 중요성을 강조하고 NF-κB의 활성을 조절하는 치료법의 가치를 강조했습니다. [97]

 

여러 허브 및 식이 식물에서 추출한 추출물은 체외에서 NF-κB 활성화를 효과적으로 억제합니다.[98]

감귤 껍질에서 분리된 플라보노이드인 Nobiletin은 생쥐에서 NF-κB 신호전달 경로를 억제하는 것으로 나타났습니다. [99]

Plasmodium falciparum의 circumsporozoite 단백질은 NF-κB의 억제제로 나타났습니다. [100]

 

약물 표적

NF-κB의 비정상적인 활성화는 많은 암에서 자주 관찰됩니다.

더욱이 NF-κB의 억제는 암세포의 증식을 제한합니다.

또한 NF-κB는 염증 반응의 핵심 요소입니다.

따라서 NF-κB 신호 전달을 억제하는 방법은 암 및 염증성 질환에 잠재적인 치료 적용을 할 수 있습니다. [101] [102]

 

표준 및 비정규 NF-κB 경로 모두 NF-κB 신호 전달이 발생하려면 조절 경로 구성 요소의 프로테아좀 분해가 필요합니다.

프로테아좀 억제제 보르테조밉은 이 활동을 광범위하게 차단하며 NF-κB 구동 맨틀세포 림프종 및 다발성 골수종 치료 용으로 승인되었습니다 . [103] [104]

 

NF-κB 핵 전좌의 활성화가 산화 스트레스의 상승과 분리될 수 있다는 발견은 NF-κB 억제를 표적으로 하는 전략을 위한 유망한 개발 경로를 제공합니다. [105] 

 

Denosumab은 RANKL을 억제하여 많은 환자 하위 그룹에서 골밀도를 높이고 골절률을 줄이는 역할을 합니다.

RANKL은 NF-κB를 촉진하는 RANK 수용체를 통해 작용합니다.

RANKL은 일반적으로 단핵구에서 파골 세포의 분화를 가능하게 함으로써 작동합니다.

 

Disulfiram , olmesartan 및 dithiocarbamates는 핵 인자 -κB (NF-κB) 신호 전달 캐스케이드를 억제할 수 있습니다. [107]

 

직접 NF-κB 억제제를 개발하려는 노력이 (-)-DHMEQ, PBS-1086, IT-603 및 IT-901과 같은 화합물로 나타났습니다. [108] [109] [110]

아나타빈의 항 염증 효과는 NF-κB 활성의 조절에서 기인한다고 주장됩니다. [112]

 

그러나 그 이점을 주장하는 연구는 밀리몰 범위 (세포 외 칼륨 농도와 유사)에서 비정상적으로 높은 용량을 사용하며, 이는 인간에서 달성될 가능성이 낮습니다.

 

BAY 11-7082는 또한 NF-κB 신호 전달 캐스케이드를 억제할 수 있는 약물로 확인되었습니다.

IKK-α의 인산화를 비가역적으로 방지하여 NF-κB 활성화의 하향 조절이 가능합니다. [113]

 

연구에 따르면 N-acylethanolamine, palmitoylethanolamide는 NF-κB의 PPAR 매개 억제가 가능합니다. [115]

일본과 중국에서 류마티스 관절염을 치료하기 위해 시판되는 약물인 이구라티모드의 생물학적 표적은 2015년 현재 알려지지 않았지만 주요 작용 메커니즘은 NF-κB 활성화를 방지하는 것으로 나타났습니다. [116]