암 줄기세포를 억제하라! cancer stem cell inhibitors

 

조직간 암 위험의 변화는 줄기 세포 분열의 수로 설명할 수 있습니다.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4446723/#R23

 

일부 조직 유형은 다른 조직 유형보다 인간 암을 수백만 배 더 자주 발생시킵니다.

이것은 한 세기 이상 동안 인정되었지만 설명된 적이 없습니다.

 

다양한 유형의 암의 평생 위험이 정상 자가 재생 세포의 총 분열 수와 강한 상관 관계 (0.81)를 보여줍니다.

 

이러한 결과는 조직간 암 위험 변동의 1/3만이 환경 요인이나 유전적 소인에 기인함을 시사합니다.

 

대부분은  "불운",  즉 정상적인 비암성 줄기세포에서 DNA 복제중에 발생하는 무작위 돌연변이 때문입니다.

이것은 질병을 이해하는 것 뿐만 아니라 그로 인한 사망률을 제한하는 전략을 설계하는데에도 중요합니다.

 

여러 조직에 걸친 암 발병률의 극심한 변화는 잘 알려져 있습니다. 

흡연, 알코올 사용, 자외선 또는 인유두종 바이러스 (HPV)와 같은 잘 알려진 위험 요소와 관련이 있습니다.

그러나 이는 강력한 돌연변이 또는 바이러스에 노출된 특정 집단에만 적용됩니다.

 

그리고 그러한 노출은 왜 소화관 내 조직의 암 위험이 24 배 [식도 (0.51 %), 대장 (4.82 %), 소장 (0.20 %), 위 (0.86 %))만큼 다를 수 있는지 설명할 수 없습니다. ( 3 ).

 

또한 소장 상피 세포가 혈액 뇌에 의해 보호되는 뇌 내의 세포보다 훨씬 더 높은 수준의 환경 돌연변이에 노출되더라도 소장 상피의 암은 뇌종양보다 3 배 덜 흔합니다.

 

암에 대한 또 다른 잘 연구된 원인은 유전적 변이입니다.

그러나 암의 5~ 10%만이 유전성 성분을 가지고 있으며 ( 6 ~ 8 ), 소인의 유전적 요인을 파악할 수 있다고 하더라도 이러한 요인이 장기간 암 발병률의 차이에 기여하는 방식은 모호합니다.

 

예를 들어, 동일한 유전 돌연변이 APC 유전자가 가족성 선종성 용종증(FAP) 증후군 환자에서 대장암 및 소장암의 소인을 모두 담당하지만 암은 이러한 개체의 소장에서보다 대장에서 훨씬 더 흔하게 발생합니다. 

 

 

유전적 및 환경적 요인이 기관별 암 위험의 차이를 완전히 설명할 수 없는 경우 이러한 차이를 어떻게 설명할 수 있습니까?

여기에서 세번째 요소인 각 조직 내에서 줄기 세포 분열의 평생 수와 관련된 확률적 효과를 고려합니다.

 

암 역학에서 "환경"이라는 용어는 일반적으로 유전적이지 않은 것을 나타내는데 사용되며 조직의 발달 및 항상성과 관련된 확률적 과정은 정보가 없는 방식으로 외부 환경 영향과 함께 그룹화됩니다.

 

우리는 여기서 DNA 복제의 확률적 효과가 수치적으로 추정되고 외부 환경 요인과 구별될 수 있음을 보여줍니다.

더욱이, 우리는 이러한 확률론적 영향이 실제로 전체적으로 암의 주요 원인임을 보여줍니다.

즉 암은 주로 암세포의 체세포 돌연변이 이론을 기반으로 획득 및 후생 유전학적 변화의 결과 9 - 13 

 

현재 연구의 기본 개념은 많은 게놈 변화가 발암 요인의 결과가 아니라 DNA 복제 중에 우연히 발생한다는 것입니다.

모든 인간 세포 유형의 내인성 돌연변이율이 거의 동일한 것으로 보이기 때문에 ( 23 , 24 ),

 

이 예측을 테스트하기 위해 우리는 줄기 세포의 수와 역학이 설명된 조직을 식별하려고 시도했습니다.

조직에 있는 대부분의 세포는 일반적으로 수명이 짧고 종양을 유발할 가능성이 없는 부분적으로 또는 완전히 분화된 세포입니다.

자가 재생이 가능하고 조직 구조의 개발과 유지를 담당하는 줄기 세포만이 이 능력을 가지고 있습니다.

 

장기에 있는 줄기 세포의 총 수와 증식률은 물론 키나 체중에 영향을 미치는 유전적 및 환경적 요인의 영향을 받을수 있습니다.

공식적인 측면에서 우리의 분석은 암 위험에 중요한 역할을 하는 것으로 보이는 줄기 세포 분열과 관련된 확률적 요인이 있음을 보여줍니다.

광범위한 문헌 검색을 통해 우리는 줄기 세포가 정량적으로 평가된  31 가지 조직 유형을 식별했습니다.

( 보충 자료 참조 ).

=이하 생략=

 

 

이 논문에서 말하고자 하는 바는 대부분은 "불운",

즉 정상적인 비암성 줄기세포에서 DNA 복제중에 발생하는 무작위 돌연변이 때문이다 라는 말입니다.

그래서 조직간 암 위험의 변화는 줄기 세포 분열의 수로 설명할 수 있다는 연구입니다.

실제로 별도 자료에서 줄기세포 분열의 수를 각 암종별로 계산해 내었습니다.(보충자료)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4446723/bin/NIHMS686386-supplement-Supplementary_Materials.pdf

 

 

암 치료를 위해 수술을 하거나 방사선 수술을 하거나 화학요법을 하더라도 100% 없어지지 않는 이유가 바로 여기에 있다.

줄기세포.  비암성 줄기세포에서 DNA 복제중에 돌연변이로 인해 암 위험이 증가하게 된다는 것이다.

 

보충자료를 보면 각 암별 평생위험 비율과 줄기세포의 특징에 대해 말하고 있다.

결장직장 선암의 경우 평생 위험은 ~4.8%. 줄기세포는 평균 5일 마다 분열한다고 나와 있다.

 

FAP 환자는 십이지장 암에 비해 결장 암에 걸릴 확률이 ~ 30 배 높다고 한다.

데이터상으로 결장에서 십이지장에서 보다 약 150배 많은 줄기 세포 분열이 있기 때문이다.

 

대장 상피 줄기 세포가 지속적으로 분열하지 않는다면 기저 APC 유전자 돌연변이가 존재하더라도 대장 암의 평생 위험은 매우 낮을 것이다.

 

실험용 생쥐와 남성에게서 놀라운 차이가 있는데 마우스에서 유전된 APC 돌연변이가 반대 패턴을 보인다는것이다.

마우스에서는 소장 종양이 대장 종양보다 더 흔하다.

그 이유를 찾아보니 마우스에서 소장은 대장보다 더 많은 줄기 세포 분열을 겪는다는 것이다.

 

또 다른 예는 피부의 멜라닌 세포와 기저 표피 세포의 비교인데, 둘 다 동일한 용량으로 동일한 발암물(자외선)에 노출되지만 흑색종은 기저세포 암종보다 훨씬 덜 일반적이다. 

이 차이가 기저표피 세포가 멜라닌 세포보다 더 많은 수의 분열을 겪는다는 사실에 기인함을 시사합니다 (보충 자료).

 

결론적으로 암 이란 놈은 급하게 성장하는 성질을 가진 놈들은 기존 표준요법이 이에 반응을 잘할것 이지만, 빠른 시간에 또 다른 대사를 이용하여 암은 성장을 이루게 되고, 즉 내성을 가지게 되고,  더 큰 자극을 받게 되면 내재된 정상줄기세포가 암 위험이 증가된 암 줄기 세포화 하는것 같다.

 

짧은 생각에 빠른 놈, 느린 놈, 줄기 세포화해서 숨은 놈, 이 세군데를 모조리 건들여 줘야 암이란 놈을 잡을수 있지 않을까 하는 생각이 든다.

 

 

그럼 암 줄기세포와 관련된 것들은 무엇이 있을까? 

줄기세포를 억제하는것은 무엇이 있을까?

 

줄기세포 억제제에 관한 전반적인 내용은 따로 다루기로 하고, 알기 쉽게 구충항암제를 비롯 대사치료에 주로 쓰이는 약들에서 먼저 줄기세포를 억제하는 약들을 살펴보기로 한다.

 

먼저 대표적으로 이버멕틴.  blog.daum.net/health-life/2

유방암 세포에서 암 줄기세포를 먼저 억제하며 줄기 유전자의 발현을 하향 조절한다는 사실이다.

 

피르비늄의 경우도 줄기세포를 억제하는데 유방암 줄기세포의 자가 재생 및 전이를 억제한다.

그리고 폐암 줄기세포의 증식을 억제한다.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26781188

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25960639

 

미토콘드리아를 표적으로하는 항생제는 다양한 종양 유형에 걸쳐 암 줄기 세포를 효과적으로 박멸한다.

암을 전염병 치료처럼 박멸할 수 있다고 한다.

대표적으로 아지스로마이신, 독시사이클린, 티게사이클린 등이 있다.

 

그리고 비타민 C와 병용 요법은 암 줄기 세포를 근절할 수 있다.

무엇과 병용?. 여기서 비타민 C는 IVC를 말한다.

 

기존 화학요법제와의 병용도 훌륭하고 삼중요법 (아지스로마이신, 독시사이클린 and  IVC)도 효과가 있다.

 

EGCG도 위장 암에서 메커니즘은 종양 줄기세포 증식억제, 염증발생 감소, 종양생성 방지, 세포 신호 전달 조절, 세포 성장주기 정지 및 아폽토시스 유도, 종양 혈관 신생 억제, 종양 세포의 전이 및 침입 차단을 포함합니다.

 

메트포르민도 일부 대장암, 유방암 세포주에서 암 줄기세포를 억제하는 것으로 알려져 있다.

그 차이는 AMPK-mTOR 경로와 글루타민 대사 경로에 따라 달라졌다. 

글루타민 대사 경로의 억제는 메트포르민 내성 세포에서 메트포르민의 CSC 억제 효과를 유도하고 메트포르민 민감 세포에서 그 효과를 향상시켰다.

 

삼중 음성 유방암에서 클로로퀸은  Janus-activated kinase 2 및 DNA methyl transferase 1 의 발현 감소 또는 미토콘드리아 기능 장애 유도를 통해 암 줄기 세포를 제거하는 것으로 나타났다.

 

니크로사미드도 암 줄기세포의 여러 신호 경로를 차단하여 항 종양 활성을 보여준다. 

PubMed PubMed Central Google 학술 검색

 

이 줄기세포를 억제하는 것은 곧 암을 정복할수 있는 길이 아닐까 한다.

 

 

 

 

<보충 자료 요약>

줄기 세포 분열의 수로 조직 간 암 위험의 변화를 설명 할 수 있습니다.

우리는 총 31 개의 서로 다른 암 유형을 평가했습니다.

 

급성 골수성 백혈병

급성 골수성 백혈병의 평생 위험은 0.41 %입니다

조혈 줄기 세포는 ~ 15 , 17, 30, 57 일. 따라서 30 일마다 나눈다고 가정합니다.

 

 

기저세포암

피부 기저세포암종의 평생 위험은 ~ 30 %로 추정되었습니다,  피부 기저 세포 암종은 기저부에 존재하는 장기 상주 전구 세포에서 발생합니다. 이 기초 세포는 증식 가능성을 가지고 있습니다. 기저층은 말단 분화 각질 세포로 구성되어 있으며, 기저층은 모낭과 모낭 사이에서 발견됩니다.  그리고 이들 세포의 10 %는 줄기 세포로 여겨집니다 .

표피 줄기 세포는 48 일마다 분열하는 것으로 추정됩니다.

 

 

만성 림프구성 백혈병

만성 림프 구성 백혈병의 평생 위험은 0.52 %입니다.

조혈 줄기 세포는 ~ 30 일마다 분할됩니다 (자세한 내용은 급성 골수성 백혈병 참조).

 

 

결장직장선암

대장 암의 평생 위험은 ~ 4.8 %입니다. 거의 모든 대장암은 선암입니다. 대장은 평균 약 1.6m입니다.  줄기 세포는 평균적으로 5 일마다 분열합니다.

 

 

FAP(Familial Adenomatous Polyposis) 환자의 결장 직장 선암

가족성 선종성 용종증 (FAP)은 APC 유전자. 거의 모든 FAP 환자는 대장 절제술이 시행되었으므로 평생 위험은 100 %입니다. 다른 모든 매개 변수는 산발성 결장 직장 선암과 동일합니다.

 

 

HNPCC 환자의 결장 직장 선암

HNPCC (유전성 비 폴립증 대장암, 린치 증후군이라고도 함) 대장암의 1-3 %를 차지하며 대장암의 평생 위험은 HNPCC를 가진 사람들은 ~ 50 % 로 추정되었습니다. 다른 모든 매개 변수는 산발성 결장 직장 선암과 동일합니다.

 

 

십이지장 선암

소장 선암의 40 ~ 50 %가 십이지장에서 발생합니다. 따라서 십이지장 선암의 평생 위험은 ~ 0.002 * 0.35 * 0.45 = 0.0003입니다.  또한 소장 섹션에서 언급했듯이 십이지장 줄기 세포는 결장의 1/3만큼 자주 분열합니다.

 

 

FAP 환자의 십이지장 선암

가족성 선종성 용종증 (FAP)은 APC 유전자. FAP 환자는 평생 동안 3-4 %의 십이지장 암종 위험이 있습니다.

다른 모든 매개 변수는 산발성 십이지장 선암의 매개 변수와 동일합니다.

 

 

식도 편평 세포 암종

식도암의 평생 위험은 ~ 0.51 %입니다 .

이들 중 대다수는 암은 선암 또는 편평세포 암종이며 이들의 비율은 지난 수십 년 동안 두 가지 유형이 크게 변경되었습니다. 현재 ~ 38 % 식도암은 편평 세포 암종입니다 . 평생의 위험 따라서 식도 편평 세포 암종은 0.0051 · 0.38 = 0.001938입니다.  세포는 21 일마다 뒤집히는 것으로 추정됩니다.

 

 

담낭 비유두 선암

2014 년 미국에서 약 10,650 건의 새로운 담낭암 사례가 있을 것으로 예상됩니다. 대장암의 새로운 사례 136,830 건, 그리고 대장암의 평생 위험 암은 4.8 %이며 담낭암의 평생 위험은 ~ (10650/136830) · 0.048 = 0.003736 .

모든 담낭암의 약 75 %는 비유두암입니다 . 

약 1 %가 줄기 세포 특성을 나타냅니다. 조직 재생은 매우 느리다. 줄기 세포 분열은 약 625 일에 한 번.

 

 

다형성 교 모세포종

뇌암의 평생 위험은 ~ 0.6 %입니다 . Gliomas 대표 뇌암의 81 %, 교 모세포종이 가장 흔함 (45 %).

따라서 교 모세포종의 평생 위험은 0.006 · 0.81 · 0.45 = 0.00219입니다.

교모세포종의 기원은 교세포의 일종인 성상 세포이다. , 출생 후 사실상 세포 분열이 없음 .

 

 

두경부 편평세포 암종

구강암 또는 인두암의 평생 위험은 1.09 %이고 후두암의 경우 0.36 %입니다. 이들 중 대다수는 편평 세포 암종입니다 .

구강을 포함한 모든 두경부 편평 세포 암종의 평생 위험, 따라서 인두 및 후두 하위 유형은 ~ 1.45 %입니다.

인유두종 바이러스 (HPV) 감염은 구강 및 인두 편평 세포 암종의 확고한 기여자입니다.

기저층의 줄기 세포 분율은 3 ~ 7 % 이며 총 ~ 3.71 · 108이있는 경우 기저 세포, 1.85 · 107 줄기 세포는 기저층. 협측 점막의 상피 두께가 40 ~ 50 층이므로 머리와 목 점막의 상피 세포 수는 ~ 3.71 · 108 · 45 = 1.67 · 1010. 줄기 구강 점막의 세포는 14 ~ 20 일마다 분열합니다.

 

 

간세포암

간 및 간내 담관암의 평생 위험은 ~ 0.86 %입니다. 이 암의 약 90 %가 간세포 암종입니다. (HCC)

모든 HCC의 약 10 %는 C 형 간염 감염 (HCV)과 관련이 있습니다. 미국 인구의 ~ 1 %가 HVC에 감염되었습니다 .

간 줄기 세포 (hHpSC)는 전체 간세포의 0.5-2 %를 차지합니다.

세포 회전율 300 일에서 500 일 사이로 매우 낮은 것으로 추정되었습니다.

 

 

폐선암

폐암과 기관지 암의 평생 위험은 6.9 %입니다 .

폐의 약 87.5 % 암은 비소세포성 폐암입니다 (선암 40 %, 편평 세포 30 % 암종, 9 % 대 세포 암종)

나머지 20 %는 소세포 폐암. 흡연하는 남성은 폐암에 걸릴 확률이 ~ 23 배 더 높습니다.

흡연하는 여성은 비 흡연자보다 폐암에 걸릴 확률이 ~ 13 배 더 높습니다.

따라서 남녀를 합하면 흡연자의 평생 위험은 비흡연자보다 18 배 더 높습니다.

폐선 암종은 일반적으로 말초 폐 조직. 최근 기관지-폐포 줄기 세포가 확인되었습니다 (101- 103),

정확한 특성화는 여전히 논쟁의 여지가 있지만 이들의 빈도는 전체 폐 세포의 0.4 % (101)에서 다소 유사합니다. 0.004 · 43.4 · 1010 ~ 1.74 · 109 줄기 세포),

모든 폐포 세포 II 형 (103)의 1 % (총 0.7 · 109 개의 줄기 세포로 이루어져 있는데, 이는 a의 두 폐에 ~ 7 · 1010 개의 폐포 II 형 세포가 있기 때문입니다. 인간 (32)). 이 값의 평균을 줄기 수의 추정치로 사용합니다. 세포, 즉 1.22 · 109 . 마지막으로, 폐 조직의 줄기 세포 분열 률 (특히 폐포)는 연간 7 %로 추정됩니다 (103).

 

 

수모세포종 Medulloblastomas

뇌암의 평생 위험은 0.6 %입니다. 미국 중앙 뇌종양 등록 기관 (www.cbtrus.org)에서 제공합니다.

현재 medulloblastomas의 기원 세포는 신경 뉴런과 신경 교세포를 모두 생성하는 줄기 세포로 보는게 훨씬 더 일반적입니다. 소뇌에는 뉴런과 신경 교세포가 포함되어있는 것으로 추정됩니다.

신경 줄기 세포는 총 소뇌 신경 세포 및 신경교 세포의 ~ 0.16 % 따라서 우리는 소뇌의 신경 줄기 세포 수는 (69 + 16) · 109 · 0.0016 = 1.36 · 108 , 및 이 세포들은 출생 후 분열하지 않습니다.

 

 

수질 갑상선 암종

갑상선암의 평생 위험은 ~ 1.08 %입니다 . 

모낭과 parafollicular 세포는 pharyngeal endoderm (111)에서 파생되며 최근의 증거 기원의 가능한 공통 줄기 세포를 나타냅니다 . 줄기 세포 집단은 전체 갑상선 세포의 ~ 0.1-1.4 %를 차지하는 것으로 추정되었습니다

줄기 세포 분열로 인해 세포 회전율이 매우 낮은 것으로 추정되었습니다.

8.5 – 14.4 년에 한 번 발생합니다 .

 

 

흑색종

흑색 종의 평생 위험은 2.03 %입니다 . 흑색 종 멜라닌 세포, 기저층 (기저층)에 있는 세포에서 유래합니다.

평균 멜라닌 세포 수는 3.8 · 109 개로 추정되었습니다.

멜라닌 세포는 기저층 (121)에 있는 세포의 5-10 %를 나타냅니다. 5.82 · 1010으로 추정 됨 (기저 세포 암종 섹션 참조).

우리는 각각 멜라닌 세포는 분화에 대한 증거가 없기 때문에 그 자체가 줄기 세포입니다.

멜라닌 세포 계통의 계층. 멜라닌 세포는 ~ 147 일 , 즉 연간 2.48 회.

 

 

골육종

뼈 및 관절 암의 평생 위험은 0.1 %입니다 . 뼈와 관절 암의 약 35 %가 골육종입니다 . 비율 다리의 골육종은 63.8 % (경골 18.5 %, 비골 2.8 %, 42.5 % 대퇴골), 8.56 %는 골반, 11.3 %는 팔, 8.63 %는 머리에 발생합니다. (두개골과 턱) .

계산하려면 다양한 골격 부속기에 있는 골 세포와 골 세포 줄기 세포의 수를 부분 뼈 함량에 대해 USDHHS-NCHS 2013에서 제공한 데이터 : 다리의 경우 38 %, 골반 10.7 %, 팔 15.6 %, 머리 20.65 %.

마지막으로 뼈대 세포는 ~ 15 년마다 분열합니다 .

 

 

난소 생식 세포암 

난소 암의 평생 위험은 ~ 1.37 % 이며 난소 생식 세포 악성 종양 모든 난소 암의 ~ 3 %를 나타냅니다 .

두 난소에 존재하는 총 생식 세포 수는 1.1 · 107입니다. . 배아 발생 15 주 이후에 난 모세포 분열로 보인다 (127).

 

 

췌장관 선암

췌장암의 평생 위험은 1.49 %입니다 . 외분비 암은 췌장암의 96 % 이상을 차지하며, 관 선암은 가장 흔한 유형 (95 %).

따라서 췌장의 평생 위험은 ductal adenocarcinoma는 1.49 % · 0.96 · 0.95 = 1.3589 %입니다.

장기 항상성 유지는 모든 췌장 세포의 2.5 %를 차지합니다 .

따라서 우리 췌장 줄기 세포의 수는 0.025 · 1.672 · 1011 = 4.18 · 109로 추정 .

이들 줄기 세포는 1 년에 한 번 분열하는 것으로 추정됩니다.

췌장 내분비 (섬 세포) 암종 췌장암의 평생 위험은 1.49 %입니다.

내분비 (섬세포) 암종은 모든 췌장암의 약 1.3 %를 차지합니다 .

그래서 췌장 내분비 (섬세포) 암종의 평생 위험은 0.0149 · 0.013 = 0.000194입니다.

위에서 언급했듯이 췌장 줄기 장기 항상성을 유지하는 세포 (췌장 세포의 Bmi1 표지 된 세포 계통) 전체 췌장 세포의 2.5 %를 차지합니다 .

따라서 우리는 섬의 수가 줄기 세포는 0.025 · 2.95 · 109 = 7.4 · 107 . 이 줄기 세포는 1 년에 한 번.

 

 

소장 선암

소장 암의 평생 위험은 ~ 0.2 %, ~ 35 %입니다. 이들 중 암은 선암입니다.

소장은 평균 6 미터 길이입니다. 마지막으로 십이지장과 원위 소장의 줄기 세포는 각각 1/3 및 2/3는 대장에서 발생하는 빈도만큼 . 따라서 인간의 경우 소장은 대장보다 줄기 세포 분열이 적습니다 (표 1 참조).

흥미롭게도, 마우스에서는 그 반대가 사실입니다. 마우스 소장은 더 많은 줄기를 겪습니다. 

 

 

고환 생식 세포암

고환암의 평생 위험은 ~ 0.39 % 이며,이 암의 ~ 95 %가 생식세포에서 기원합니다.

모든 정자에 대해 ~ 2,000 ~ 4,000 개의 정자가 있기 때문에 줄기 세포 (줄기 세포 분율 ~ 0.03 %),

평균 정자 수 인간 남성의 존재는 ~ 2.16 · 1010으로 계산 될 수 있습니다.

정자 줄기 세포가 ~ 463 / 80 = 5.8을 분열한다는 것을 의미합니다.

인간의 전체 과정이 정자 형성에는 ~ 2 ~ 3 개월이 필요합니다 .

 

 

갑상선 유두 및 여포암

갑상선암의 평생 위험은 ~ 1.08 %이며 이러한 암 (유두 및 여포 모두)의 95 %는 여포 세포.

갑상선에는 ~ 1010 개의 난포 세포가 있습니다.

줄기 세포 인구는 전체 세포의 ~ 0.1-1.4 %를 차지하는 것으로 추정되었습니다

 따라서 우리는 갑상선에 0.0065 · 1010 = 6.5 · 107 줄기 세포가 있다고 가정합니다.

세포 회전율 8.5마다 한 번씩 줄기 세포 분열이 발생하여 매우 낮은 것으로 추정되었습니다. 14.4 년 .