암 치료의 핵심 전략 : 종양의 산 알카리를 이용한

 

암의 pH가 산성이다?

실제로 pH가 종양 주변이 낮지만 종양 세포 내부는 아닙니다.

암세포의 세포 내 pH는 일반적으로 정상 세포에 비해 높습니다. 

 

암세포가 에너지를 생성하는 동안 많은 산도 (즉, 양성자)를 생성한다는 점을 감안할 때 이것은 약간 "이상한"것 입니다.

실제로 암세포는 많은 포도당을 사용하여 에너지를 생산하고 있다는 것은 잘 알려져 있습니다. 

 

세포의 엔진 (미토콘드리아)이 보통보다 느리게 작동하거나 어떤 경우에는 전혀 작동하지 않기 때문에 암세포는 다른 메커니즘을 사용하여 에너지와 기타 구성 요소를 생성합니다. 

 

이 대체 메커니즘은 당화 (Glycolysis)라고 불리거나 발효 (Fermentation)로 더 잘 알려져 있습니다. 

그러나 발효는 일반적인 세포 호흡에 비해 덜 효과적인 메커니즘이며 결과적으로 동일한 양의 에너지를 생성하기 위해 더 많은 포도당이 필요합니다. 

 

이렇게 집중적으로 포도당을 사용하면 에너지 생산 뿐만 아니라 부작용으로 많은 양성자 (예 : 산도)가 생성됩니다.

암세포는 내부에 높은 pH (즉, 낮은 산도)를 좋아하기 때문에 모든 것을 세포 밖으로 밀어내는 방법을 개발했습니다. 

 

산도를 제거하기 위해 암세포는 정상 세포에 비해 훨씬 더 많은 산도 수송체를 개발했습니다. 

 

가장 관련성이 높고 잘 알려진 산도 수송체는 다음과 같습니다.

1. 나트륨 /수소 교환은 세포가 양성자를 나트륨으로 교환할 수 있게 하는 항 포터입니다.

   즉, 나트륨이 들어오고 산성이 빠져 나갈 수 있습니다. pH 균형을 맞추는데 가장 적합할 수 있습니다.

   많은 암에서 과다 발현되는 것으로 잘 알려져 있습니다. 

   우리는 암 환자가 소금을 많이 먹으면 이 펌프가 잘 작동하도록 신체에 충분한 나트륨을 추가할 수 있다고 주장할 수

   도 있습니다. 이는 우리가 원하는 것이 아닙니다.

 

2. 탄산탈수효소9 (CAIX), 이것은 세포 외 CO2가 HCO3 (중탄산염 이온)이 되도록 돕는 효소입니다. 

 이 중탄산염 이온은 중탄산염 수송체를 통해 세포로 들어가고 CAII 효소를 통해 양성자와 결합하여 CO2 및 H20을

   생성하며, 이는 최종적으로 세포막을 통해 배출됩니다. 

   이것은 암세포가 세포 내 양성자를 소멸시켜 증가된 세포 내 pH를 유지하는 방법입니다.

   많은 암에서 과발현되는 것으로 잘 알려져 있습니다.

 

3. Vacuolar-type (V-type) H (+)-ATPases – 이것은 원형질막을 가로 질러 양성자를 펌핑하는 것으로 확인된 3가지

   유형의 ATP 구동 H+펌프 중 하나입니다

4. Monocarboxylate 4 (MCT4) – 젖산, 당화의 또 다른 결과, 젖산인 양성자를 종양 환경으로 내보내는 수송체

    – 많은 암에서 과발현되는 것으로 잘 알려져 있습니다 ( Ref )

 

 

 

종양 산증 및 그 억제제에 기여하는 단백질

이 그림은 증가된 해당 작용 흐름으로 인한 젖산 생산 증가로 인해 종양에서 세포 외 산증에 기여하는 단백질과 수송체를 묘사합니다. 

이산화탄소와 물 사이의 중탄산염과 양성자로의 상호 전환을 촉매하는 탄산 탈수 효소인 CAIX 및 CAXII가 포함됩니다. 및 V-ATPases 및 MCT는 H + 를 세포 외 환경으로 수송할 수 있게 합니다.

종양 산증에 기여하는 단백질의 억제제가 상자에 나타납니다.

 

 

pH를 조절하는 손잡이는 다음과 관련이 있습니다.

• ATP 합성 효소 
• 리소좀 
• Na / K 교환 
• H / K ATPases 
• Na / H 교환을 조절하는 것으로 보이는 갑상선 호르몬에서도 
• 중탄산염 수송자 패밀리(BCT) 
• 히스톤 데아세틸라제, HDAC 
• Carbonic anhydrase 12 (CAXII) 
• 종양의 산성화는 정상 조직에 비해 종양으로의 혈류 감소에 의해 달성될 수도 있다 ( 참고) .

 

위의 “손잡이”를 조절하는 약물은 모두 pH 조절 이외의 다양한 메커니즘을 통해 강력한 항암 효과를 갖는 것으로 알려져 있습니다. 

그러나 최근에야 그들이 모두 공통적으로 가지고 있는 것이 pH에 미치는 영향이라는 것이 확인되었습니다.

 

따라서 위에서 언급한 것과 같은 메커니즘을 사용하여 암세포는 균형 잡힌 내부 pH가 유지되도록 산성도를 안쪽에서 밀어 내고 있습니다. 

결과적으로 종양은 정상 조직 (7.4)보다 세포 외 pH (6.7–7.1)가 낮습니다. ( 참고 )

 

세포 내 pH가 암세포의 정상적인 기능에 필요한 만큼 유지된다는 사실 외에도, 이 산도 수출은 다음과 같이 종양에 추가로 도움이 됩니다.

 

• 젖산은 젖산을 가져와 정상적인 호흡을 통해 에너지를 생산하는데 사용할 수있는 다른 암세포의 연료 역할을 합니다.
• 산도는 전이 과정을 촉진합니다.
• 산도는 예를 들어 면역체계를 억제합니다. T 세포에서 MCT1 억제 또는 대식세포에 영향.
• 산도는 주 단위의 화학 요법의 효과를 줄이거나 무력화합니다.

최근 세포 내 산도를 증가시킬 수 있는 약물은 암과 관련성이 높은 메커니즘인 Wnt 신호 전달의 감소 및 억제를 유도할 수 있다는 것이 최근에 밝혀졌습니다.

 

이 연구에서 세포 내 산도를 높이기 위해 사용된 약물은 예를 들어 미토콘드리아 억제제로도 알려진 Metformin, Papaverine이었습니다 ( Ref ).

 

 

 

암세포가 세포 내부의 pH를 조절하기 위해 사용하는 또 다른 메커니즘을 나타내는 논문

https://www.nature.com/articles/cddis2014587

 

저자들은 암세포가 암모니아를 생산하기 위해 글루타민 분해 경로를 사용하여 종양 세포 증식과 관련된 과도한 산성화. 

이 메커니즘은 글루타미노 분해에서 생성된 암모니아가 요소로 추가 대사되고 배설되는 암모늄 이온을 형성하는데 중요한 신 세뇨관 상피 세포와 유사합니다.

따라서 글루타미노 분해를 억제하는 것이 더 도움이 될 것입니다.

 

여기에서 몇 가지에 대해 논의했지만 메트포르민과 녹차 추출물이 도움이 될 수 있습니다.

생체 외 V-ATPase 활성을 차단하면  면역 억제가 적은 종양 미세 환경이 확립되었습니다 ( 참고 ).

 

 

 

치료 전략 

 

지금까지 우리가 본 것은 다음과 같습니다.

• 암세포는 정상 세포보다 내부 pH가 상대적으로 높기를 좋아합니다.
• 암세포는 에너지 생산 과정에서 집중적으로 산도를 생성하므로 암세포 밖으로 밀어 내야합니다.

이러한 암세포의 특성을 바탕으로 암세포에 대해 작용할 수 있는 다음과 같은 치료 전략을 상상할 수 있습니다.

 

1. 세포 내 알칼리화 : 암세포의 세포 내 pH (예 : 염화 세슘 , 게르마늄 사용 )를 암세포가 지속할수 없는 수준으로 추가로 증가시킵니다. 

 

2. 세포 내 산성화 : 암세포가 지속할 수 없는 수준으로 암세포의 세포 내 pH를 낮춘다. (추가적으로 이것은 세포 외 pH의 증가 또는 세포 외 알칼리화로 이어진다)

 

3. 세포 외 알칼리화 : 암 성장에 부적합한 환경을 조성하고 면역 체계를 활성화하기 위해 세포 외 pH를 증가 (예 : 중탄산 나트륨, 알칼리성 식단 등 사용). ( 참조 .)

 

 

가장 강력한 기술 중 하나는 세포 내 pH를 더 낮추는 것, 즉 내부 산성화에 초점을 맞추는 것입니다. 

개념은 매우 간단하며 암세포가 지속적으로 산도를 생성하기 때문에 내부 pH (알칼리화)를 더 높이는 전략에 비해 달성하기가 더 쉬울 수 있습니다. 

 

세포 내 산성화는 위에서 논의된 주요 산성 수송체의 일부 또는 전부를 억제함으로써 달성될 수 있습니다. 

 

실제로 이 전략은 바나나나 감자를 자동차 배기관에 밀어 넣어 연기가 나지 않도록 하는 것으로 볼 수 있습니다.

일부 암은 여러 개의 "배기 파이프"를 사용할 수 있으므로 이러한 모든 파이프는 최상의 효과를 위해 억제되어야 할 수 있지만 흑색종과 같은 다른 암에서는 하나의 "파이프"만 억제 (MCT 억제만)가 충분할 수 있습니다 ( Ref.). 

 

같은 맥락에서 난소암의 경우 나트륨 / 수소 억제만으로 충분했다 ( 참고) .

 

이 전략은 세포 내 산성화로 인해 암세포에 압력을 가할 뿐만 아니라 면역 활성화 ( Ref .),

화학 및 방사선 치료 효과를 높이고 전이 가능성을 감소시킵니다. 

 

다음은 MCT4 억제가 면역 체계의 활동에 어떻게 도움이 되는지 자세히 설명하는 좋은 박사 논문입니다.

 

진행성 전립선 암 치료를 위한 MCT4 표적화

open.library.ubc.ca/cIRcle/collections/ubctheses/24/items/1.0361768

 

 

세포 내 산성화 및 그 적용 

나트륨 / 수소 교환 억제제 (NHE1 억제제)

Amiloride, Ellagic Acid, 카리포라이드 ( Ref .)
Amiloride 5-10mg 2x / day ( 참고 )

DHA 즉 오메가 3 ( 참조 ).

시메티딘 ( 참고 )

안지오텐신 II는 또한 다양한 조직에서 NHE-1을 활성화 합니다.

Olmesartan과 같은 안지오텐신 II 유형 1-수용체 차단제는 안지오텐신 II에 의한 NHE-1의 활성화를 억제할 수 있습니다 ( 참조) .

 

탄산 탈수 효소 9 (CAIX) 억제제

Acetazolamide 250mg / 일

스타틴은 또한 CAIX를 억제합니다 ( 참조) .

토피라 메이트 (항간질제) ( 참고 .)

Sulthiame ( 참조 .)

 

액포형 (V 형) H (+)-ATPases 억제제

오메프라졸 또는 판토프라졸 또는 란소프라졸. 란소프라졸이 더 효과적일 수 있습니다 ( 참고 .)

심지어 3BP도 여기에서 억제제인것 같습니다. ( 참조 .).

DCA는 또한 동일한 라인에 작용할 수 있습니다 . ( 참고 )
오메프라졸 은 약 40 ~ 80mg / 일 이상의 용량으로 투여됩니다.

 

모노 카르복실레이트 (MCT) 억제제

Simvastatin, Quercetin ( Ref .), Phloretin / Phlorizin , Ibuprofen, Aspirin, Syrosingopine ( Ref .), Acriflavine ( Ref .), Cinnamic acid ( Ref .)

Quercetin 은 5g 2x / day (총 10g /day) 또는 3g 3x /day (총 9g /day)

 

흥미롭게도 참고자료의 연구는 DMSO가 항암 특성을 가진 세포 내 산성화제이며 MCT에 대한 영향때문인 것으로 제안됩니다. ( 참고 )

 

다양한 암에서 MCT의 발현과 위에서 논의된 것과 같은 억제제에 대한 최근 연구입니다 ( 참조) .

 

로니다민 ( 참조 )

 

 

종양의 산성화는 또한 정상 조직에 비해 종양으로의 혈류를 감소시킴으로써 달성될 수 있습니다 ( 참고 ).

혈관 확장제 하이드랄라진은 동맥 평활근에 작용하는 것으로 생각되며, 종양 혈관의 많은 부분에 평활근이 없기 때문에 약물에 반응하지 마십시오. 

결과적으로 이것은 종양에서 멀리 떨어진 심장 출력의 재분배로 이어져 종양 혈류를 선택적으로 감소시켜 결과적으로 종양 pH를 감소 시킨다는 주장이 있습니다. 

실제로 RIF-1 종양 보유 마우스에 하이드랄라진을 정맥 투여 한 후 20-40 분 동안 종양 pH가 0.4 pH 단위로 감소하는 것으로 나타났습니다 ( 참조.)

하지만 하이드랄라진은 종양으로의 혈류를 낮추고 따라서 종양 부위에서 사용할 수 있는 약물의 양을 줄입니다.

 

 

 

세포 외 알칼리화 

경구 중탄산염은 인체의 다양한 기전에 의해 혈액 pH가 지속적으로 조절되고 안정된 값으로 유지되기 때문에 경구 중탄산염이 종양 세포 외 pH의 변화를 유도할 수 없다고 주장하는 여러 사람들의 많은 진술과는 대조적으로, 실제로 경구 중탄산염이 실제로 종양 부위의 pH를 변경할 수 있으며 pH 구배를 역전시킬 수도 있습니다.

 

세포 외 pH는 방광암, 신장암 및 식도, 위암의 치료에서 특히 중요하다, 왜냐면 세포 외 환경이 산성이 강한 환경이 원래 표준 환경이기때문이다. ( 참조 ). 

경구 완충제 요법을 통해 종양 내 (세포 외) pH를 높이면 면역 요법 ( 참조 )에 대한 반응을 개선하고 전이 형성을 줄일 수 있습니다 ( 참조).

 

중탄산염은 또한 경동맥 화학 색전술 (TACE)에 가치를 더하는 것으로 나타났습니다. 

간암 환자에 대한 파일럿 임상 조사가 수행되었으며, 환자는 종양에 중탄산염 국소 주입 유무에 관계없이 TACE로 치료했습니다. 

중탄산염과 결합된 TACE는 100 % 객관적 반응률 (ORR)을 산출한 반면, TACE만으로 처리된 ORR은 44.4 % (무작위화) 및 63.6 % (무작위화)였습니다. 

생존 데이터는 중탄산염이 실제로 생존 이익을 추가할 수 있음을 시사했습니다 ( 참고 1, 참고 2 ).

 

주의할 점

Amiloride를 사용하면 위험할 수 있는 혈중 칼륨이 증가할 수 있습니다. 2주마다 혈액 검사를 통해 확인이 필요.

오메프라졸 같은 프로톤 펌프 억제제 복용하면 칼슘 농도를 보면서 신중.

 

 

낮은 pH 전략에 초점을 맞춘 환자를 치료하는 클리닉 :

고급 의료 치료학 :  http://www.amtcare.com/ph-manipulation-therapy.html

 

 

 

참고

 

www.cancertreatmentsresearch.com/ph-cancer-a-top-treatment-strategy/?highlight=omeprazole

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24146381/

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26152355/

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24146383/

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16556057/

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26755530/

 

www.sciencedaily.com/releases/2016/03/160317114538.htm#.V0jmGFlC63s.email

mct.aacrjournals.org/content/1/8/617.long

 

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3792360/

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540938/

 

www.nature.com/articles/s41598-017-04612-w

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31395464/

 

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4814305/

 

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4970867/

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30806853/