항혈소판제제. 아스피린의 항암작용

 

암 및 혈소판 혼선 : 아스피린 및 기타 항 혈소판 제제의 기회와 도전

ashpublications.org/blood/article/131/16/1777/36831/Cancer-and-platelet-crosstalk-opportunities-and 2018.04

 

여러 연구에 따르면 혈소판과 암세포 사이의 다양한 누화를 통해 혈소판에 의해 종양 발생과 전이가 촉진될수 있습니다.

예를 들어, 암은 종양-혈소판 응집체를 직접 유도하고, 혈소판 과립 및 세포 외 소포 방출을 유발하고, 혈소판 표현형 및 혈소판 RNA 프로파일을 변경하고, 혈소판 생성을 강화함으로써 혈소판 행동을 변화시킵니다.

상호적으로 혈소판은 증식 신호, 항 아폽토시스 효과 및 혈관 신생 인자로 종양 성장을 강화합니다.

혈소판은 또한 종양 세포의 침습성 상피-간엽 전이 표현형을 유도하고, 순환에서 종양 생존을 촉진하고, 내피에서 종양을 정지시키고, 유출을 통해 종양 침입을 활성화하고 전이를 유지합니다.

또한 혈소판은 종양이 면역 파괴를 피하도록 돕습니다.

따라서 암세포와 혈소판은 복잡한 양방향 통신을 유지합니다.

 

혈소판 기능 개요

암환자의 10~15 %가 암 관련 혈전증, 특히 암 환자의 두 번째 주요 사망 원인인 정맥 혈전 색전증에 걸린다.

종양 활성화 혈소판은 이러한 혈전 발생에 기여할 가능성이 높습니다.

피브리노겐이 혈소판 응집에 필요하지만 , 최근에는 피브리노겐 독립적인 혈소판 응집이 동물과 인간 모두에서 발생한다는 것을 보여주었습니다 .

이 새로운 응집 경로를 지원하는 단백질은 아직 연구되지 않았지만 혈소판 αIIbβ3 인테그린이 필수적이며 피브로넥틴, 트롬보스폰딘-1, 카운터 리셉터 카드헤린 6과 같은 여러 αIIbβ3 리간드가 관련될 수 있습니다.

이러한 혈소판 수용체와 그 리간드는 또한 혈소판-종양 상호 작용, 전이 및 암 관련 혈전증에 기여할 가능성이 높습니다.

새로운 증거는 혈소판이 면역 반응, 혈관 신생, 및 림프 혈관 발달과 같은 다른 많은 병리 생리학 과정에 관여하는 다목적 세포임을 나타냅니다 .

이러한 특성은 암에서의 역할에 영향을 미칠 수 있습니다.

 

아스피린은 암으로부터 보호합니다

암 예방, 특히 대장암 (CRC)에 대한 전이 및 사망률을 줄이는 새로운 사용을 뒷받침하는 증거가 늘어나고 있습니다.

2016 년에 미국 예방 서비스 태스크 포스는 CRC에 대한 저용량 아스피린의 예방 효과를 통합하고 최소 10년 동안 일일 저용량 아스피린 (예 : 75-100mg / 일)을 시작할 것을 권장합니다.

다른 증거는 아스피린이 담관암, 유방암, 전립선암, 폐암, 자궁내막암, 췌장암 및 난소암과 같은 비위장암 발생을 감소시킬수도 있음을 시사합니다.

 

아스피린의 혈소판 매개 메커니즘

아스피린은 아라키돈산에서 PGE2 및 TXA2와 같은 프로스타노이드의 합성을 감소시키는 세린 잔기의 아세틸화를 통한 비가역적 시클로 옥시게나제 (COX) 억제제입니다.

COX-1은 혈소판과 위 상피 세포에서 구성적으로 발현되며 혈소판에서 TXA2의 생성과 위 점막에서 세포 보호 프로스타글란딘의 기초 생산을 담당합니다.

COX-2는 대부분의 세포에서 정상적으로 발현되지 않습니다 (내피와 같은 일부 조직 제외).

그러나 대장암, 유방암, 위암, 폐암, 췌장암 및 흑색종을 포함한 많은 암세포에서 점진적으로 과발현됩니다.

 

종양 형성 및 전이에서 중요한 사건은 COX에 의한 PGE2 합성을 강화하는 것과 관련이 있으며, 이는 차례로 종양 증식, 혈관 신생, 분화, 염증 및 면역 탈출을 향상시킵니다.

COX 활성과 프로스타노이드 생성을 억제하는 아스피린의 능력은 항암 효과의 중심 메커니즘으로 널리 간주되어 왔습니다. 그러나 혈소판에 의존하는 효과의 정도와 종양 세포와 같은 다른 세포에서 COX의 직접적인 억제로 인한 영향을 결정할 때 상당한 차이가 발생합니다.

 

아스피린에 의한 COX-2 억제는 항암 작용에 필수적이라고 생각되었습니다.

아스피린 사용은 COX-2를 과발현 한 환자에서 CRC 위험 감소와 관련이 있는 것으로 밝혀졌지만 COX-2 발현이 약하거나 부재한 환자에서는 그렇지 않았습니다.

그러나 후속 임상 및 약리학 연구에서는 아스피린의 항 혈소판 효과 (즉, 혈소판 COX-1의 영구적 비활성화)가 항암 작용에 충분하고 필요하다고 제안합니다.

첫째 , 75-300 mg / 일 용량에서 아스피린의 유사한 효과가 암 발병, 전이 및 사망률을 감소시키는 것으로 나타났으며, 75mg /일은 더 높은 용량만큼 효과적입니다. 24 시간 간격으로 투여하는 것으로 충분합니다.

 

더욱이, 화학 예방 효과는 전신 효과가 거의 없이 혈소판 기능을 특이적으로 억제하도록 설계된 저용량, 서방성 아스피린 제제에서 발견되었습니다.

또한 아스피린은 인간 순환에서 짧은 반감기 (20분)를 가지고 있습니다.

매일 저용량 아스피린은 혈소판 COX-1 활동과 TXA2 생산을 비가역적이고 완전히 억제할 수 있습니다.

결과적으로 아스피린에 의한 혈소판 기능 (예 : TCIPA)의 심각한 억제는 투여 간격 (즉, 24 시간) 동안 지속됩니다.

 

대조적으로, 이 용량은 유핵 세포에서 COX-2의 지속적인 억제를 달성할 수 없는데, 이는 유핵 세포가 몇 시간 내에 신생 COX 동위 원소를 합성할 수 있는 능력이 있는 반면 혈소판은 불가능하기 때문입니다.

COX-2의 지속적인 억제를 위해서는 더 많은 양의 아스피린 (예 : 650 mg / 일 3 회)이 필요한 것으로 나타났습니다.

 

아스피린에 대한 실험적 증거는 또한 혈소판 관련 메커니즘을 보여줍니다.

아스피린은 유방암 세포에 노출된 후 혈소판 유도 혈관 신생을 억제하고, 혈소판 촉진 결장 및 췌장암 세포 증식을 감소 시키고 결장암 세포의 혈소판 가속 전이 가능성을 구출했습니다.

이는 혈소판 COX-1 매개 TXA2를 억제함으로써 가능성이 높습니다.

더욱이 아스피린과 클로피도그렐은 암에 대한 입양 T 세포 요법의 효능을 향상 시켰고 동물 모델에서 B형 간염 바이러스 관련 간암을 예방했습니다.

 

이러한 결과를 종합하면 저용량 아스피린이 암 예방에 미치는 혈소판 의존적 효과를 강조합니다.

혈소판은 종양 발생과 전이에서 중요한 역할을 하기 때문에 혈소판 억제는 생각보다 더 큰 이점을 가져올 수 있습니다.

흥미롭게도, 혈소판 COX-1 활성의 차단은 인접한 암세포에서 COX-2의 발현과 기능을 부정적으로 조절할 수 있습니다.

연구에 따르면 혈소판은 직접적인 혈소판-암 세포 상호 작용과 파라크린 지질 및 단백질 매개체의 방출을 통해 결장 암종 세포에서 COX-2의 과발현을 유도했습니다.

혈소판 유래 Wnt는 β-catenin의 핵으로의 전위와 암세포에서 COX-2 mRNA의 급격한 증가를 일으켰습니다.

아스피린은 점막 손상 부위의 인접 핵 세포에서 혈소판 활성화와 혈소판 매개 COX-2 발현을 억제할 수 있습니다.

그러나 암 발생 동안 다른 세포에서 COX-1과 COX-2 사이의 누화를 해독하는 것은 추가 조사가 필요한 문제입니다.

 

암 아스피린 COX 독립적 메커니즘은 또한 NF-κB의 변형 및 RUNX1 포함한 권장된 세포 내 RNA의 암세포 사멸 유도, 종양 억제 유전자, 돌연변이 유발 DNA 손상의 하향 조절의 메틸화의 반전, 및 아세틸 .

그러나 이러한 효과의 대부분은 초 치료적 아스피린 농도를 사용하여 시험관 내에서 특성화되었으며, 저용량 아스피린에 의한 생체 내 효과 및 증거가 부족합니다.

 

다른 항 혈소판 제제에 대한 기회와 과제

인테그린 αIIbβ3길항제와 아데노신5'-이인산 수용체 (P2Y12)길항제 클로피도렐은 1990년대에 환자에게 처방되었습니다.

몇 가지 새로운 P2Y12 길항제와 트롬빈 수용체 (PAR1) 길항제도 최근 미국 식품의약국에 의해 승인되었습니다.

아스피린을 제외하고 암에서 다른 항 혈소판제에 관한 임상 정보는 거의 없다

그들 중 일부는 환자에게 도움이 될수 있습니다.

 

몇가지 다른 항 혈소판 약물이 전임상 단계 또는 다른 임상 시험 단계에 있으며, 일부는 가까운 장래에 시장에 출시될 수 있습니다.

P- 셀렉틴 억제제 외에도 GPVI 및 GPIbα 길항제가 개발중에 있습니다.

 

트롬빈 유발 혈소판 활성화 / TCIPA를 억제하는 항응고제, 비-아스피린 비스테로이드성 항염증제 및 식물성 식품 (예 : 안토시아닌)도 항 종양 효과를 가질 수 있습니다.

 

사실, 혈소판은 다재다능하며 타고난 면역 체계의 일부입니다.

그들은 적응 면역을 수정할 수 있으므로 면역 감시에 크게 기여할 수 있습니다.

또한 혈소판이 염증을 유발하고 면역을 지원한다는 것이 일반적인 견해이지만 최근 데이터는 혈소판 탈시알화 이후 면역 억제 활동을 공개했습니다.

또한 혈소판에는 혈관 형성 촉진 인자와 항 혈관 형성 인자가 모두 포함되어 있습니다.

따라서 우리는 다른 항 혈소판 약물, 다른 용량의 동일한 약물 또는 환자가 다른 결과 또는 해로운 영향을 미칠 수 있음을 배제할 수 없습니다.

 

 

항혈소판제 antiplatelet agent

=항혈소판제는 혈액 중 혈소판의 응집을 억제하여 혈전의 생성을 억제하는 약물이다. 협심증, 심근경색, 뇌경색 등의 재발 방지, 관상동맥 질환 관련 시술 후 혈전 생성 억제 등을 위해 사용된다. 지혈을 더디게 할 수 있으므로 수술이나 치과 시술을 할 경우 미리 복용을 중단해야 한다.

 

약리작용

=항혈소판제는 혈액 중 혈소판의 응집을 억제하여 혈전의 생성을 억제하는 약물이다.

=혈전은 혈관 속에서 혈액이 굳어진(응고된) 덩어리를 말한다.

=혈전 생성은 보통 혈관 손상을 복구하는 과정에서 생기며 혈소판 응집과 혈액 응고의 두 단계로 이루어진다.

=혈관에 손상이 생기면 먼저 혈구 세포의 하나인 혈소판이 손상 부위에 부착되어 덩어리를 만든다.

=그 후에 혈액 응고 단백질들이 단백질 망을 형성하여 혈소판을 단단히 뭉치게 함으로써 혈액을 응고시킨다.

=그러나, 때때로 혈소판의 양이 지나치게 높아지면 이로 인해 불필요한 혈전이 형성될 수 있다.

=혈전은 혈액의 흐름을 방해하여 세포에 산소 공급을 감소시키므로 일부 세포가 죽게 될 수 있다.

=관상동맥 질환이 있거나, 비만, 흡연, 유전적 요인이 있는 경우, 수술이나 수술 후 움직이기 힘든 경우, 호르몬제를 복용하는 경우 혈전이 생길 위험이 높아진다.

 

 

항혈전제(antithrombotic agent)

=혈전을 방지하는 약물

=항혈소판제(antiplatelet agent), 항응고제(anticoagulant agent), 혈전용해제(thrombolytics)가 이에 해당된다.

 

1. 항혈소판제

=혈전 생성의 첫 번째 단계에서 혈소판이 뭉치는 것을 막아서 혈전 생성을 억제한다.

=혈소판의 점성을 약화시켜 혈소판이 뭉치지 않게 하기 때문에 심장병이나 죽상경화증 같은 혈전이 생성되기 쉬운 질환에서 혈전 형성(생성)을 막기 위해 사용된다.

 

2. 항응고제

=혈전 생성의 두 번째 단계인 혈액응고 과정을 억제한다.

=와파린(warfarin), 아픽사반(apixaban), 에독사반(edoxaban), 리바록사반(rivaroxaban) , 헤파린(heparin) 등이 있다.

 

3. 혈전용해제

=뇌졸중, 폐색전증, 급성 심근경색 같이 혈전으로 인해 위험한 상태인 경우에 신속히 혈전을 용해시키기 위해 사용된다.

=혈전용해제로 사용되는 약물에는 유로키나제(urokinase), 알테플라제(alteplase), 테넥테플라제(tenecteplase) 등이 있다.

 

 

백색 혈전과 적색 혈전

=혈전에는 동맥에 생기는 백색 혈전과 정맥에 생기는 적색 혈전이 있다.

=동맥은 백혈구와 혈소판이 응집되어 백색 혈전이 형성되기 시작한다.

=혈전에 지질이 쌓이면 덩어리가 커져 죽상경화성 혈전(atherothrombosis)이 되기도 한다.

=관상동맥이나 경동맥의 경우 동맥 혈전이 생기기 쉬우며, 혈소판 응집을 억제하는 항혈소판제가 주된 예방약이다.

=정맥은 압력이 거의 없고, 혈류 속도도 느리기 때문에 적혈구와 섬유소(피브린)가 응고되어 적색 혈전을 형성한다.

=혈소판 응집은 적기 때문에 항혈소판제보다는 항응고제가 주로 사용된다.

 
종류

COX 억제제 (cyclooxygenase inhibitors)

=혈소판 응집을 촉진하는 thromboxane A2 생성에 관여하는 효소인 cyclooxygenase를 억제하여 혈전 생성을 억제한다.

=통증과 염증을 유발하는 물질인 prostaglandin의 생성도 억제하기에 아스피린의 경우는 용량에 따라 두 가지 목적.

=저용량인 100 mg 제품은 항혈소판제로 사용되고, 고용량인 500 mg 제품은 진통, 소염제로 사용된다.

=저용량 아스피린은 모든 혈관성 질환에서 혈전 예방 목적을 위해 1차 약제로 사용된다.

=그 외 인도부펜(indobufen), 트리플루살(triflusal) 등의 약물이 있다. 트리플루살은 COX뿐만 아니라 PDE도 억제한다.

=COX 억제제는 심근경색, 협심증, 뇌경색 등 심장 질환과 뇌혈관 질환에 사용된다.

=인도부펜과 트리플루살은 말초혈관 질환에도 사용된다.

PDE 억제제 (phosphodiesterase inhibitors)
=PDE3 효소(phosphodiesterase type 3)가 혈소판 활성을 억제하는 물질인 cAMP를 분해하는 것을 억제한다.

=cAMP의 수치를 증가시켜 혈소판의 응집을 억제한다.

=cAMP는 직접적인 혈관확장 작용이 있어 말초 혈관 폐쇄성 질환에도 사용되며, 부작용으로 두통을 유발할 수 있다.

=실로스타졸(cilostazol), 디피리다몰(dipyridamole) 등이 있다. 디피리다몰은 아스피린과 함께 복합제로 사용된다.

=PDE 억제제들은 말초혈관 질환에 많이 쓰이며, 특히 뇌경색을 경험한 환자의 재발 억제 목적으로 사용된다.

ADP 수용체 길항제 (adenosine diphosphate receptor antagonists), 
=혈소판 응집을 유도하는 ADP라는 물질이 수용체에 결합하여 작용하는 것을 방해하여 혈소판 응집을 억제한다.

=클로피도그렐(clopidogrel), 티클로피딘(ticlopidine), 프라수그렐(prasugrel), 티카그렐러(ticagrelor) 등이 있다.

=클로피도그렐과 티카그렐러는 아스피린과 함께 복합되어 사용되기도 한다.

=ADP 수용체 길항제는 뇌혈관 질환과 관상동맥 중재술* 이후에 주로 사용된다.

=티클로피딘은 뇌혈관 질환에 주로 사용되며, 그 외에 말초혈관 질환에도 사용된다.

=클로피도그렐을 사용할 수 없는 경우에는 프라수그렐 또는 티카그렐러를 사용한다.

* 관상동맥 중재술(percutaneous coronary intervention, PCI): 경피경관 관상동맥 확장술(percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) 시술과 그 후 스텐트를 삽입하는 과정을 통틀어 관상동맥 중재술이라고 한다.

당단백질 Ⅱb/Ⅲa 길항제 (glycoprotein IIb-IIIa antagonists), 
=혈소판의 세포막에 존재하는 당단백질 GP Ⅱb와 Ⅲa라는 물질은 혈소판이 활성화되면 GP Ⅱb/Ⅲa 복합체를 형성한다.

=이 복합체는 혈소판을 서로 연결시켜주는 역할을 하는 피브리노겐(fibrinogen)과 결합하여 혈소판을 응집시킨다.

=당단백질 Ⅱb/Ⅲa 길항제는 GP Ⅱb/Ⅲa 복합체에 피브리노겐 대신 결합하여 혈소판 응집을 억제한다.

=압식시맙(abciximab), 티로피반(tirofiban) 등이 있으며, 모두 주사제이다.

=경피경관 관상동맥 확장술* 등의 시술 중에 고위험 환자들의 합병증을 예방하기 위해 헤파린(또는 아스피린)에 보조적으로 사용된다.

* 경피경관 관상동맥 확장술(percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA): 관상동맥 협착부에 풍선 카테터를 삽입하여 풍선을 팽창시키고 협착부를 확장시키는 치료법이다.

세로토닌 수용체 길항제 (serotonin receptor antagonists)
=혈소판 응집에 관여하는 세로토닌이라는 물질이 혈소판과 혈관의 수용체(5-HT2 수용체*)에 결합하여 작용하는 것을 방해하여 혈소판 응집을 억제하고, 혈관 수축도 억제한다.

=만성동맥폐색증에 의한 허혈성 증상 개선에 사용되며, 약물로는 사포그릴레이트(sarpogrelate) 등이 있다.

Table 1. 항혈소판제의 종류와 대표제품 예

종류	약물	대표제품 예
COX 억제제	아스피린	아스피린프로텍트®
	트리플루살	디스그렌®
	인도부펜	이부스트린®
PDE 억제제	실로스타졸	프레탈®
ADP 수용체 길항제	클로피도그렐	플라빅스®
	티클로피딘	크리드®
	프라수그렐	에피언트®
	티카그렐러	브릴린타®
GP Ⅱb/Ⅲa 길항제	압식시맙	클로티냅®
	티로피반	아그라스타트®
세로토닌 수용체 길항제	사포그릴레이트	안플라그®

* 5-HT2 수용체(5-hydroxytryptamine2 receptor): 세로토닌을 5-HT(5-hydroxytryptamine)이라고도 하므로, 세로토닌 수용체를 5-HT 수용체라고 표현하기도 한다. 5-HT2 수용체는 세로토닌 수용체의 한 종류이다.

 

효능∙효과

항혈소판제는 종류와 약물에 따라 차이가 있으나, 주로 다음의 목적으로 사용된다.
• 관상동맥 질환(협심증, 심근경색 등)의 혈전 생성 억제
• 뇌혈관 질환(뇌경색, 뇌졸중 등)의 재발 예방
• 수술 또는 관상동맥 시술(CABG*, PTCA 등) 후의 혈전 생성 억제
• 말초 혈관 질환(죽상 경화증, 당뇨성 말초혈관병증 등)의 허혈성 증상(궤양, 동통, 냉감 등) 개선

* CABG(coronary artery bypass graft, 관상동맥 우회술): 관상동맥이 좁아진 곳에 환자 본인에게서 채취한 정상 혈관을 연결하여 우회로를 만들어 혈류량을 회복시키는 수술

주의사항

• 항혈소판제를 복용하기 전 출혈의 위험성이 있거나 위궤양이 있는 환자는 의사와 상의하도록 한다.

• 항혈소판제는 지혈을 더디게 할 수 있으므로 수술이나 치과 시술을 할 경우 미리 복용을 중단해야 한다.

 

Table 2. 경구용 항혈소판제의 주의사항과 수술 전 중단 일수

약물	주의사항	수술 전 중단일수
아스피린	소화성 궤양, 신장애, 간장애, 천식 환자 주의 필요	7~10일전
트리플루살	신장애, 간장애 환자 주의 필요	7일전
인도부펜	• 신기능 저하 시 감량 • 당뇨병 환자의 경우 혈당 측정 필요	2~3일전
실로스타졸	• 심부전 시 금기 • 신장애, 간장애 환자, 운전 시 주의 필요	5일전
클로피도그렐	• 신장애, 간장애 환자 주의 필요 • 출혈 부작용이 의심될 때 혈액 검사 실시	5~7일전
티클로피딘	• 간장애 환자, 고령자 주의 필요 • 중증 간장애 부작용을 유발할 수 있으므로, 투여 시작 후 3개월간 간기능 검사 실시 • 혈액관련 부작용을 유발할 수 있으므로 정기적 혈액 검사 실시	10~14일전
프라수그렐	• 출혈 부작용이 의심될 때 혈액 검사 실시 • 간장애, 신장애 환자 주의 필요 • 소아와 75세 이상의 고령자에게는 투여가 권장되지 않음	7일전
티카그렐러	• 중증 간장애 환자에게는 금기 • 신장애 환자, 소아 환자에게는 투여가 권장되지 않음 • 천식 환자에게는 주의 필요	7일전
사포그릴레이트	고령자, 중증 간장애 환자 주의 필요	1일전

 

부작용

=공통적으로 위, 코, 잇몸 등에서 출혈을 일으킬 수 있으며, 소화불량, 오심, 구토, 두통, 어지러움 등을 일으킬 수 있다.

 

상호작용

=NSAIDs* 등 출혈 위험을 증가시키는 약물을 병용 투여할 경우 출혈의 위험이 증가될 수 있으므로 주의해야 한다. 
=항혈소판제 중 간대사 효소계에 의해 대사되는 약물들(실로스타졸, 클로피도그렐, 티카그렐러 등)은 다른 약물과 약물상호작용을 일으킬 가능성이 더 크다.

=따라서 이들 약물을 복용할 때는 이미 복용하고 있는 약물과 상호작용이 있는지 여부를 확인하는 것이 좋다. 

* NSAIDs(Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, 비스테로이드성 소염진통제): 비스테로이드 항염증약을 말하며, 염증매개물질인 프로스타글란딘의 합성을 억제하여 해열, 진통, 항염증 효과가 있다. 위점막을 보호하는 기능이 있는 프로스타글란딘(PGE2)의 생성도 억제하므로 위장장애를 일으키기 쉽다.