피르비늄 파모에이트, 항암제로서의 그 명성, 각종 암에 피르비늄의 효과

피르비늄 파모에이트에 관한 전반적인 내용

https://www.cancertreatmentsresearch.com/pyrvinium-pamoate/

Pyrvinium Pamoate: An Anti Worm Drug with Important Anti Cancer Potential - Cancer Treatments - from Research to Application

Pyrvinium Pamoate (PP) (퀴놀린 유래 시아닌 염료)는 FDA 승인을 받은 상대적으로 독성이 없는 구충제이며, 사람과 동물의 요충을 치료하는데 사용되는 스웨덴, 노르웨이, 덴마크와 같은 국가에서 처방전 없이 판매됩니다 .

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뇌, 결장 / 직장, 유방암, 전립선 등과 같은 다양한 암세포 유형을 효과적으로 억제하는 것으로 나타났으며 부신피질, 간세포, 간 모세포종, 악성 흑색종, 난소, 윌름 종양, 바렛 식도, 신경아 교종, 방광, 유방암, 위암, 두경부, 폐 세포, 중피종 및 자궁 경부암에서 Wnt 활성을 억제할 수있는 잠재력으로 인해 암 치료제로서의 특허가 있다.

 

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메커니즘 :

간질 세포에서 림프종 세포로의 글루타티온 공급 억제 ( 참조 )

카세인키나제 1α의 활성화를 통해 WNT 시그널링 억제 (CK-1α = β 카테닌에 결합하고 인산화하는 핵심 키나제 ( 참조 ).

WNT 신호 전달의 억제로 인한 암 줄기 세포의 억제 (EMT의 하향 조절을 통한) (EMT는 WNT의 하류 표적) ( 참고 )

비 경쟁적 안드로겐 수용체 억제제 ( 참고 .)

미토콘드리아의 대사 시스템인 NADH- 푸마레이트 환원효소 시스템의 억제제 ( 참고 )

정지종양, 저성장 종양, 영양적으로 손상된 미세환경 종양은 미토콘드리아 기능에 의존, 이러한 세포집단을 표적으로 하는 치료법 ( 참조 .)

미토콘드리아 호흡을 표적으로 하는 항암제 ( 참조 )

방사선 요법에 종양 세포를 민감하게 할 수 있습니다 ( 참고 .)

Pyrvinium 은  오토파지 중독을 대상으로 하여 암세포의 사멸을 촉진한다. ( 참고 .)

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약의 특징​

대변을 밝은 빨간색으로 채색합니다. 이것은 질병 가치가 없지만 활성 성분이 위장관을 제대로 통과했음을 나타냅니다.

구토나 붉은 대변을 통해 직물을 변색시킬 수 있습니다. 이 변색은 씻어낼 수 없습니다.

정제는 치아와 입의 얼룩을 방지하기 위해 씹지 않고 즉시 정제를 삼켜야합니다.

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생체이용률이 매우 낮다. 그러나 경구복용하면 쉽게 도달할 수 있는 암들, 위암, 결장암, 결장 직장암, Blader 및 간세포암과 매우 관련이 있다 (blader ? bladder의 오타일까?)

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권장용량은 5mg/kg/일 (장내에서 약물농도는 ~100μM 수준. 1μM은 림프종에서 강력한 세포 사멸을 유도하는 것으로 나타났습니다 ( 참고 )).

50킬로 사람에게 하루 250mg 을 의미. 일일 권장량은 체중에 관계없이 350mg/일​

구충목적으로 한번 복용, 2-4 주 후에 반복인데 항암 치료 목적으로는 더 자주 투여해야 할듯.

 

제안할 방법으로는

일주일 동안 매일 혹은 2주 동안 격일 복용. 그 후 2주 후에 반복. 혹은 3일 복용후 4일 쉬는 방법.

 

 

 

Pyrvinium의 가장 좋은 항암 효과는 포도당 고갈 중에 발생하는 것으로 보이는 여러 출판물이 있습니다.​

포도당 결핍 동안 다양한 암 세포주에 대해 동일한 우선적 독성을 보였다.

인간 대장암 세포주의 성장을 강력하게 억제하였고, 또한 PP는 피하 또는 경구 투여시 누드 마우스 및 SCID 마우스에서 인간 췌장암 세포주 PANC-1에 대해 항 종양 활성을 발휘하는 것으로 밝혀졌다.

PP 작용 기전, Akt 인산화 억제,시험관 내 및 생체 내. Ref1

 

포도당 결핍에 의해 유도된 다른 UPR 경로, 예를 들어 XBP-1, ATF4도 피르비늄에 의해 억제되는 것으로 밝혀졌다.

이식 유전자를 통한 GRP78의 구성적 발현은 포도당 기아 상태에서 피르비늄 유도 세포사멸로부터 세포를 부분적으로 보호했다.

이는 UPR의 억제가 포도당 기아 상태에서 피르비늄 매개 세포 독성에 관여함을 시사합니다.

 

이종 이식 실험은 단일 요법으로서 피르비늄에 대해 다소 미미한 전반적인 항 종양 활성을 보였다.

그러나 pyrvinium과 Doxorubicin의 조합은 종양 저혈당증과 UPR을 기반으로 한 기계적 치료 개념을 지원하여 생체 내에서 현저하게 향상된 효능을 보여주었습니다.  Ref2

 

 

 

환자 유래 이종 이식 세포를 사용하여 스크리닝하여 림프종 세포에 대한 미세 환경 지원을 표적으로하는 약물 발견.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26278963http://www.nature.com/articles/srep13054

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간질 세포에서 림프종 세포로 글루타치온의 공급을 억제한다

PP 20 mg / kg은 DLB1 세포와 BLS4의 피하 종양에 직접 투여되었습니다.

단일 투여로 종양이 사라지는 데 충분했으며 (그림 3D), 생체 내 PP의 높은 항 종양 활성을 보여줍니다.

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​항결핵제로서의 피르비늄 파모에이트

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/22221751.2020.1720527

첫째, PP는 SOSA에 의해 항 결핵제로 스크리닝 되었으며 시험관 내에서 여러 M. tb 균주 ( M. tb H37Rv, H37Ra, BCG 포함) 의 성장에 현저한 억제 효과가 있습니다.

둘째, PP는 생체 내에서 결핵 방지 효과가 있습니다.

셋째, PP는 시험관 내 및 생체 내 약물 내성 M. tb를 억제할 수도 있습니다 .

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PP가 폐, 비장 및 간 조직에서 박테리아 콜로니 형성 단위 (CFU)를 감소시키고 M. tb H37Rv, 다 약제 내성 (MDR) M. tb 및 광범위 약물 내성 (XDR) 에서 염증 반응을 효과적으로 억제 할 수 있다는 것입니다 . M.tb-감염된 마우스. 우리의 결과는 PP가 결핵 치료에 잠재적으로 적용될 수 있음을 분명히 보여줍니다.

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Pyrvinium pamoate에 의한 STAT3 차단은 KRAS 돌연변이 폐암에서 대사적 치사를 유발합니다

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32298693/

Pyrvinium pamoate는 시험관 내 및 생체 내에서 KRAS 돌연변이 폐암 세포의 성장을 우선적으로 억제했습니다.

피르비늄의 세포 독성 효과는 시험관 내 및 생체 내 환자 유래 폐암 이종 이식 마우스 모델 모두에서 포도당 결핍에 의해 크게 증가 할 수 있습니다.

KRAS 돌연변이 폐암 세포가 pyrvinium에 의해 발휘되는 STAT3 억제에 취약하다는 것을 보여 주며, KRAS 돌연변이 폐암 치료를위한 STAT3 및 대사 합성 치사율을 표적으로하는 치료법을 개발하기위한 유망한 방향을 제공합니다.

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Pyrvinium은 저혈당증에 대한 펼쳐진 단백질 반응을 표적으로하며 병용 요법에 의해 항 종양 활성이 향상됩니다.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2597738/

​포도당 결핍에 의해 유도된 다른 UPR 경로, 예를 들어 XBP-1, ATF4도 피르비늄에 의해 억제되는 것으로 밝혀졌습니다. 이식 유전자를 통한 GRP78의 구성적 발현은 포도당 기아 상태에서 피르비늄 유도 세포사멸로부터 세포를 부분적으로 보호했습니다.

이는 UPR의 억제가 포도당 결핍상태에서 피르비늄 매개 세포독성에 관여함을 시사합니다.

 

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Pyrvinium 상처 치료 방법 및 장치 

http://www.google.com/patents/US20120318262

US20120318262A1 - Pyrvinium Wound Treatment Methods and Devices - Google Patents

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Pyrvinium은 자가 포식 중독을 표적으로 삼아 암세포 사멸을 촉진합니다.

http://www.nature.com/cddis/journal/v4/n5/full/cddis2013142a.html

 

Autophagy는 수명이 긴 단백질과 손상된 세포기관이 리소좀에 의해 분해되는 세포 이화 과정입니다.

자가 포식의 활성화는 항암제를 포함한 다양한 스트레스로부터 암세포를 보호하는 중요한 생존 메커니즘입니다.

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생체내 연구에 따르면 피르비늄과 항암 및 자가 포식 자극제인 2- 데옥시 -D- 글루코스 (2-DG)의 병용 요법은 피르비늄 또는 2-DG 단독보다 종양 성장을 억제하는데 훨씬 더 효과적입니다.

이 연구는 자가 포식 중독을 표적으로하는 새로운 암 치료 전략을 지원하며, 피르비늄을 화학요법제와 함께 자가 포식 억제제로 사용하여 치료 효능을 향상시키는 것과 관련이 있습니다.

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Pyrvinium은 저혈당증에 대한 펼쳐진 단백질 반응을 표적으로하며 병용 요법에 의해 항 종양 활성이 향상됩니다.

​http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0003951

 

암 치료를위한 Pyrvinium 

​http://www.google.com/patents/US20090099062

 

미토콘드리아 전자 수송 사슬 복합체 I의 억제제로서 샤페론 단백질 GRP78의 억제제로 알려진 베루코시딘의 재배치

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23755268

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히포 경로의 히스톤 아세틸 화 매개 조절

​http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23671600

 

WNT 경로 억제제인 pyrvinium pamoate는 유방암 줄기 세포의 자가 재생 및 전이를 억제합니다.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26781188

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Pyrvinium은 미토콘드리아 기능 및 JAK2 / STAT5 손상을 통해 림프종 세포의 세포 사멸을 선택적으로 유도 합니다.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26707639

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Pyrvinium은 미토콘드리아 호흡을 억제하여 폭발기 만성 골수성 백혈병을 선택적으로 표적으로 삼습니다.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26378050

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Pyrvinium은 인간 교 모세포종 뇌종양-개시 세포에서 CD133을 표적으로합니다.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26152745

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Wnt 차단제는 폐암 줄기 세포의 증식을 억제합니다.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25960639

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미토콘드리아를 표적으로하는 항생제는 다양한 종양 유형에 걸쳐 암 줄기 세포를 효과적으로 박멸합니다. 암을 전염병처럼 치료합니다. 

​http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25625193

 

피르 비늄 파모 에이트가 결장암 세포 생존력에 미치는 영향.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25060218

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피르비늄에 의한 리간드 독립적 및 조직 선택적 안드로겐 수용체 억제.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24354286

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항 기생충 약물인 pyrvinium pamoate는 공격적인 유방암을 표적으로 삼습니다.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24013655

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활막 육종 모델에서 Wnt 경로를 표적으로합니다.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23921231

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결장 직장암 세포에서 결합된 Wnt / KRAS 억제의 시너지 효과.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23227266

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미토콘드리아 호흡을 표적으로 하는 항암제로 고전적인 구충제인 pyrvinium pamoate를 재 프로파일링

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23061049

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스크리닝 접근법을 사용하여 문제가 있는 암 치료를 위해 승인된 약물 재배치

http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0171052#pone.0171052.ref043

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피르비늄 파모에이트는 인간 자궁 내막 기질세포의 증식과 침습을 억제합니다

https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/0960327119896612

pyrvinium pamoate가 시험관 내에서 인간 자궁 내막 간질 세포의 증식과 침입을 억제한다는 것을 보여 준다.

Pyrvinium pamoate는 Wnt / β-catenin 신호 전달 경로를 억제할 수 있다.

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삼중 음성 유방암 줄기 유사세포의 죽음을 유도하고 지질 동화작용을 통해 전이를 감소시킵니다

https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2020/07/23/0008-5472.CAN-19-1184

PP는 CSC에서 세포 독성 효과를 유도하고 전이 형성을 예방했습니다.​

기계적으로 PP의 세포 사멸 효과는 지질 동화 작용을 억제한 결과였으며, 보다 구체적으로는 포도당에서 콜레스테롤과 지방산(FA)으로의 단백 동화 플럭스 손상이었습니다.​

CSC는 지질 생합성 경로의 활성화에 크게 의존했습니다. 이러한 경로의 활성화는 전이성 전파 및 종양 재발의 높은 확률을 예측하는 유방암 환자 집단에서 불리한 예후 가치를 나타냈다.​

전반적으로 이 연구는 현재 효과적인 표적 치료 옵션이 부족한 TNBC 환자의 임상 결과를 크게 개선할 수 있는 공격적인 CSC를 표적으로 하는 새로운 접근 방식을 설명합니다.

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골 종양 미세 환경의 B 세포 급성 림프 모 구성 백혈병 모델에서 Pyrvinium Pamoate 사용

https://link.springer.com/article/10.1007/s11095-020-2767-4

백혈병에서 이 약물의 용도 변경 가능성을 평가하기 위해 B 세포 급성 림프 모 구성 백혈병 (ALL) 세포주에서 잠재적인 항 백혈병 활성에 대해 PP를 평가했습니다.​

PP는 다양한 ALL 세포 아형에 대한 다양한 선택성과 함께 ALL 증식을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다.

우리는 또한 일차 정상 면역 세포가 PP 매개 세포 사멸에 저항하기 때문에 PP의 세포 사멸 활동이 백혈병 세포에 특이하다는 것을 발견했습니다.​

대사 연구에 따르면 PP는 부분적으로 미토콘드리아 산화적 인산화를 억제합니다.

PP의 저산소 골 종양 미세 환경 (BTME) 틈새 시장에 대한 PP의 표적화를 증가시키기 위해, 우리는 PP를 나노 입자 약물 전달 시스템에 성공적으로 캡슐화하고 그것이 반구 분석에서 항 백혈병 활성을 유지한다는 것을 입증했습니다.

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Pyrvinium pamoate 소금 수화물(salt-hydrate)

www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigma/p0027?lang=ko&region=KR&gclid=CjwKCAjw97P5BRBQEiwAGflV6Vy-a-Gh5KnGMo1ovkoBLpAYF__7I3L4ttlcS4I_yFs_jLq0tDRT4RoCvcsQAvD_BwE

Pyrvinium pamoate salt hydrate는 만성 골수성 백혈병 (BP-CML) [1] 과 인간 배아 신장 (HEK293) 세포의 말기 폭발 단계에서 카제인 키나제 1α (CK1α)의 활성화 제로 사용되었습니다 . [2]

또한 Wilms 종양에서 β-catenin의 억제제로 사용되었습니다. [3]

 

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생화학 / 생리 작용

Pyrvinium pamoate는 강력한 안드로겐 수용체 억제제입니다.

안드로겐 수용체 (AR)는 세포질에 존재하고 테스토스테론과 디 하이드로 테스토스테론에 의해 활성화되는 핵 호르몬 수용체 / 전사 인자입니다.

AR 억제제는 전립선 암에서 잠재적인 치료 효과가 있습니다.

경쟁억제제 및 화학적 거세 방법이 발견되었지만 두 요법 모두 바람직하지 않은 부작용 및 또는 저항가능성이 있습니다.

비 경쟁적 억제제에 대한 스크리닝을 수행하여 AR 억제제로 pyrvinium을 발견했습니다.

경쟁 억제제와 비교하여 이 화합물은 AR의 리간드 결합 도메인에 결합하거나 AR에 의한 DNA 점유를 차단하지 않지만 뚜렷한 신호 메커니즘을 통해 AR 의존 유전자 발현을 억제합니다.

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피르비늄 파모에이트의 흡수

http://www.ndsl.kr/ndsl/search/detail/article/articleSearchResultDetail.do?cn=NART43082547

Pyrvinium pamoate, 정제 및 현탁액은 전신 흡수가 있었는지 확인하기 위해 12 명의 건강한 남성 지원자에게 350mg의 단일 용량으로 투여되었습니다.

6 명의 피험자는 첫날에 정제를, 6 명은 현탁액을 받았습니다.

8 일째에 피험자들은 다른 투여 형태를 받았습니다.

투여 후 최대 4 일까지 분광 플로로 메트릭 분석에 의해 혈액과 소변에서 약물의 증거가 없었습니다.

쥐를 대상으로 한 대사 연구에서는 간과 혈장에 소량의 약물이 있지만 대사 산물은 없는 것으로 나타났습니다.

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NCI 60세포주로 실험한 데이터를 보면 10^6 이 1μM 입니다.

10^5은 10μM이며, 즉 10^4은 100μM이 됩니다.

피르비늄은 10^7에서 10^6 사이 즉 0.1μM~1μM 사이에서 MIC 50이 형성된다

1m/L = 1151g. 1μM = 0.01151g/kg = 11.51mg/kg

 

한알에 50mg 60킬로 기준  0.1μM을 충족할려면 69mg , 즉 50mg 한알짜리 1.4알이 필요

단순계산일 뿐. 의미는 없음. 세포주 최소억제농도를 위한 용량일 뿐. 생체 내 농도가 필요.

 

 

 

동의어

피르비늄 파모에이트, 3546-41-6, 피르비늄 엠보네이트, Vipyrnium embonate, Vanquin, Vanquil, 몰레박, 파목산​

분자량 1151.4g/mol.

​경구투여, 생체 이용률은 매우 낮다.