종양학 분야의 용도 변경 약물(ReDO) - 항암제로서의 시메티딘

종양학 분야의 용도 변경 약물(ReDO) - 항암제로서의 시메티딘

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4268104/

Repurposing drugs in oncology (ReDO)—cimetidine as an anti-cancer agent

 

시메티딘은 위산을 줄여주는 위장약입니다.

그런데 이 시메티딘이 용도외로 많은 효능을 가지고 있음이 밝혀졌습니다.

시메티딘은 기존 화학 요법제를 포함한 다양한 다른 약물과 시너지 효과를 발휘하며 항암 치료제로서 시메티딘의 잠재력에 대한 연구가 있습니다.

또한, 수술 전후 기간 동안 시메티딘 투여가 일부 암에서 생존 이점을 제공할 수 있다는 강력한 증거가 있습니다.

 

시메티딘 (CIM)은 라니티딘, 파모티딘 및 니자티딘과 동일한 부류의 히스타민 H 2- 수용체 길항제 (H 2 RA)입니다.

H 2 RA는 위 체벽세포 (parietal cell)에 대한 히스타민의 작용을 차단함으로써 위산 생성을 감소시킬 수 있으며 실제로 이 클래스의 첫 번째 약물인 CIM은 소화 불량 치료제로 개발되었습니다.

소화 불량 외에도 소화성 궤양 및 위식도 역류 질환 (GERD) 치료에도 임상적으로 사용됩니다.

원래의 상품명은 Tagamet (GlaxoSmithKline) 이었지만 현재는 제네릭으로 널리 이용 가능합니다.

미국을 포함한 일부 국가에서 비처방 약품으로 제공됩니다.

 

 

복용량

경구 CIM은 정제 형태와 액체 현탁액으로 제공됩니다. 정맥으로도 사용할 수 있습니다.

정제는 일반적으로 200mg, 400mg 및 800mg 용량으로 제공됩니다.

위궤양 또는 십이지장 궤양의 치료를 위해 성인 복용량은 4-8 주 동안 단일 또는 분할 복용량으로 하루 800mg에서 1600mg까지 다양합니다.

역류성 식도염의 경우 용량은 4-8 주 동안 하루에 4 번 400mg입니다.

CIM은 또한 위궤양과 단장 증후군 (short bowel syndrome)의 유지 요법을 위해 일일 400mg 용량으로 사용되며 장기 치료는 경우에 따라 10 년 이상으로 연장됩니다 [ 1 ].

 

 

시메티딘의 항 종양 작용

암세포에 대한 항 증식 작용

-다양한 종양 유형이 높은 수준의 히스타민을 분비할 수 있다.

-체내 히스타민 중에 H2와 H4는 암세포 증식, 침입 및 혈관 신생과 관련이 있다.

-항히스타민 효과가 암의 증식을 억제하는 것

 

면역 조절 효과

-종양 미세환경의 면역을 억제하는것과 관련이 있다.

-수술 전 CIM은 히스타민에 의한 림프구 증식 억제를 역전시키고 대장암 및 위암 환자의 TIL 수를 증가시킴

 

세포 접착에 미치는 영향

-H2차단 활성과 무관하게 내피 세포에 대한 암 세포 부착에 대한 억제 효과를 갖는 것으로 나타났습니다 .

-세포 부착 억제 효과가 입증된 암 종류들 : 대장암, 유방암, 침샘종양, 위암, 교모세포종, 등

 

항 혈관 신생 작용

-혈관 생성을 자극하는 VEGF는 히스타민에 의해 유도되는데 이것을 막는 효과.

 

임상시험중인 시메티딘의 핵심사항은 치료적 절제술로 치료 받은 대장암 환자에서 시메티딘을 수술 전 후 사용이며 복용량은 수술 일주일 전에 시작하여 5 주 동안 하루에 두 번 800mg 정제입니다.

 

 

Tumor-infiltrating lymphocytes : TIL. 종양 침윤 림프구

=T 세포와 B세포를 포함하는 자연 살해 세포, 대식 세포, 호중구, 수지상 세포. 종양세포를 죽이는 것과 관련.

 

VEGF : Vascular endothelial growth factor, 혈관 내피 성장 인자

=혈관 형성을 자극하는 세포에서 생성되는 신호 단백질.

 

 

독성

CIM은 독성이 낮으며 가장 흔한 부작용은 두통, 현기증, 설사 및 발진입니다.

희귀한 부작용으로는 여성형 유방, 가역적 발기 부전 (특히 졸린 저-엘리슨 증후군 치료와 같이 매우 높은 용량을 투여받는 환자에서보고 됨) 및 매우 드물게 유즙이 포함됩니다.

드물게 CIM은 가역성 백혈구 감소증 및 혈소판 감소증과 관련이 있으며, 이는 화학 요법을 받고 있는 암 환자에서 특히 중요 할 수 있습니다 [ 2 ].

CIM은 임신 중에 금기입니다.

1 세 이상의 소아에서 경구 CIM은 하루에 25-30mg / kg 체중의 용량을 나누어 용량으로 사용할 수 있습니다.

1 세 미만의 어린이의 경우 하루에 20mg / kg 체중의 용량을 나누어 용량으로 사용했습니다 [ 3 ].

 

 

약동학

CIM의 생체 이용률은 60–75 %이며 제거 반감기는 약 2–3 시간입니다.

제거는 주로 신장을 통해 이루어지며, 투여량과 투여 방법에 따라 변하지 않는 약물의 배설은 60 %에서 40 % 사이입니다 [ 4 ].

혈장 농도는 음식없이 섭취하는 경우 약 1 시간, 또는 음식과 함께 섭취한 후 2 시간 후에 최고조에 달합니다.

음식없이 섭취하면 약 3 시간 후에 혈장 농도가 두 번째 급증합니다.

최고 혈장 농도는 200mg의 경구 투여 후 각각 1.18 µg / ml 및 1.09 µg / ml의 값으로 음식에 거의 영향을받지 않습니다 [ 5 ].

1.0 g / day로 연속 처리하는 동안 혈장 농도는 24 시간 중 9 시간 동안 1.0 µg / ml 이상이었습니다 [ 4 ].

 

CIM은 여러 효소 (CYP1A2, CYP2D6 및 CYP3A, CYP3A3 / A4, CYP2C9 및 CYP2C18 포함)를 통해 사이토 크롬 P450의 억제제이며 광범위한 약물의 대사에 상당한 영향을 미칠 수 있습니다 [ 6 , 7 ] .

예를 들어, 화학 요법과 관련하여 CIM과 에피루비신을 병용하면 유방암 환자에서 모 화합물과 주요 대사 산물의 곡선 아래 면적 (AUC)이 크게 증가할 수 있다는 증거가 있습니다 [ 8].

 

이것은 암 환자를 위한 CIM의 임상적 사용에 주의를 시사하지만, 이 효과를 의도적으로 혈장 수준을 높이거나 메벤다졸 같은 벤즈이미다졸 항암제와 같은 항암 목적으로 사용되는 약물의 제거를 지연시키기 위해 활용한다면 치료적 이점이 있을 수 있습니다. [ 9 ].

 

 

기타 관련 상호 작용

CIM은 현재 일부 치료법의 부작용을 줄이는 약제로 조사되었습니다.

예를 들면, 경구 CIM (하루 800mg)을 사용하여 자궁 경부암 치료에서 대동맥 주위 림프절의 부작용을 감소시키고 [ 10 ] 정맥 CIM을 사용한 비노렐빈 유발 정맥염 예방 [ 11 ]을 들 수 있습니다.

신 독성은 시스플라틴의 심각한 부작용으로, 유기 양이온 수송체 2 (OCT2)가 근위 세뇨관에서 약물의 흡수를 조절하여 매개하는 부작용입니다.

CIM은 OCT2의 강력한 저해제이며, 생체외 조사에 따르면 높은 수준의 OCT2를 발현하는 난소암 세포주 (IGROV-1)에서 시스플라틴의 흡수 또는 세포 독성이 변경되지 않았습니다.

마우스 모델에서 후속 테스트는 시스플라틴의 항 종양 효과의 감소를 보여주지 않았습니다.

두 경부암 환자에서 동시 CIM (하루 2 회 800mg)은 항 종양 활성의 대용 척도인 결합되지 않은 시스플라틴에 대한 노출을 변경하지 않았습니다 [ 12 ].

 

 

암세포 증식 억제 작용

다양한 종양 유형이 히스타민 합성 효소인 L- 히스티딘 탈 탄산 효소 (HDC)를 발현하고 종양이 파라크린 및 / 또는 자가 분비 방식으로 높은 수준의 히스타민을 분비할 수 있음이 시험관 내 및 생체 내에서 밝혀졌습니다.

히스타민은 염증성 면역 반응, 위산 분비 및 신경 전달 물질로서의 작용을 포함하는 여러 기능을 가지고 있다.

이러한 다양한 생리적 활동은 4 개의 히스타민 수용체에 의해 매개되며 그 중 H2와 H4는 암세포 증식, 침입 및 혈관 신생과 관련이 있습니다. [ 69 , 70 ].

 

암세포 증식에 ​​대한 직접적인 효과는 인간 결장 직장 세포주에서 종양 성장을 증가시킨 두 가지 이종 이식 실험에서 나타났습니다.

유사한 결과가 위암에서 나타났으며, 국소적으로 적용된 히스타민이 누드 마우스에 이식된 MKN45G 이종 이식편의 증식을 증가 시켰으며, 이는 CIM에 의해 제거된 효과입니다 [71].

 

체외 대장 암 세포주와 위암 세포주 모두에서 분석한 결과, 히스타민에 의해 유도된 세포 증식의 용량 의존적 증가는 순환 아데노신 모노 포스페이트 (cAMP)의 축적과 관련이 있음을 보여주었습니다 [ 27 , 71 ].

 

그러나 CIM의 일부 항 증식 효과가 H2RA로서의 일반 활동과 완전히 관련되지 않을 수 있다는 증거도 있습니다.

위암 세포주에서 다른 H2RA의 항 증식 효과를 비교한 결과, CIM은 용량 의존적으로 히스타민으로 자극된 증식을 유의하게 역전 시켰고, ranitidine은 효과가 적고 famotidine은 효과가 없음을 보여주었습니다  [ 72 ].

이것은 H2 수용체에 대한 CIM의 결합에 대해 특이적인 것이 있거나 그렇지 않은 경우 CIM 작용의 추가적인 비표적 효과가 있음을 시사합니다.

예를 들어, CIM이 H2RA로서의 작용과 무관하게 Caco-2 인간 대장 암 세포주에서 세포 사멸을 유발할 수 있다는 몇 가지 증거도 있습니다 [ 73 ]. 

유사하게, CIM은 마우스 모델에서 췌장 종양 성장을 억제하기 위해 새로운 phospho-valproic acid와 시너지 효과를 냈지만 또 다른 H2RA인 ranitidine은 그러한 활성을 나타내지 않았습니다. [ 74 ].

 

면역 조절

히스타민은 네 가지 히스타민 수용체 (H1–H4)에 의해 매개되는 선천적 및 적응성 면역 반응 모두에 여러 가지 영향을 미칩니다.

암과 관련하여 히스타민은 CD4 + CD25 + 조절 T 세포 (Treg) 활성의 증가, 수지상 세포 (DC)의 항원 제시 활성 감소, NK 세포 활성 감소 및 증가된 골수 유래 억제 세포 (MDSC) 활성을 포함하는 면역 억제 종양 미세 환경과 관련이 있습니다. [ 75 – 77 ].

 

Treg 세포 외에도 면역 억제 종양 미세 환경의 다른 주요 동인은 MDSC 세포로, T 세포 기능 장애를 촉진하고 Th2에 대한 면역 반응을 왜곡시키는데 Tregs와의 광범위한 혼선에 관여합니다 [ 80 ].

MDSC는 H1-H3 수용체를 발현하며, H1 (H1RA 세티리진 사용) 또는 H2 (CIM 사용)의 차단이 이러한 세포의 면역 억제 작용을 역전시킬 수 있다는 시험관 내 및 생체 내 증거가 있습니다 [ 77 ]

예를 들어, CIM의 추가는 B16 흑색종 마우스 모델과 3LL 폐종양의 마우스 모델에서 종양 부담을 줄였습니다.[ 77 ],[30 ].

CIM은 또한 대조군에 비해 진행된 대장암 환자에서 단핵구 유래 DC의 시험관 내 항원 제시 활성을 증가시키는 것으로 나타났습니다 [ 81 ]. 

CIM 처리되지 않은 대조군에 비해 NK 활성의 증가는 심폐 우회 수술에서도 발견되었습니다 [ 82 ].

또한 수술 전 CIM은 히스타민에 의한 림프구 증식 억제를 역전시키고 대장암 및 위암 환자의 TIL 수를 증가시키는 것으로 나타났습니다 [ 36 , 40 , 76 ]. 

증가된 TIL은 이러한 시험에서 예후의 중요성과 관련이 있으며 유방암, 난소암, 뇌암, 두 경부암을 포함한 다양한 다른 암 유형에서도 중요한 것으로 간주됩니다.

 

특히 CIM을 사용하여 수술 후 면역 억제 문제를 해결할 수있는 기회가 하나 있습니다.

외과적 절제술은 재발 또는 전이성 확산의 위험 증가와 관련될 수 있는 수술 후 면역 억제를 유발하는 것으로 알려져 있습니다 [ 92 , 93 ].

수술 전 CIM이 대장암의 치료적 절제술에서 면역 억제 감소 및 질병 재발 위험 감소와 관련이 있다는 강력한 증거가 이미 있습니다 [ 41].

더욱이 유방암, 폐암, 두 경부암, 골육종 등 다른 형태의 암에서도 수술 후 재발 위험이 증가합니다.

예를 들어, 유방암에서 비스테로이드성 항염증제 (NSAID) 케토롤락의 수술 전후 사용이 유방 절제술 후 생존율을 향상시킬 수있는 잠재적 인자로 조사되고 있습니다 [ 94 ].

 

이러한 시험에서 수술 직전 CIM 치료를 시작하고 그 후 몇 주 동안 계속하는 것이 중요 할 수 있습니다.

실제로 가장 인상적인 임상 시험 데이터가 구강 치료를 받은 대장 직장 환자의 생존율이 극적으로 향상되었음을 보여줍니다.

CIM (800 mg / day) 및 경구 5-FU (200 mg / day)-CIM 처리 그룹은 10 년 생존율이 84.6 % 였고 5-FU 단독 그룹의 경우 49.8 %였습니다 [ 39 ].

 

 

세포 접착

CIM은 H2RA 활성과 무관하게 내피 세포에 대한 암 세포 부착에 대한 억제 효과를 갖는 것으로 나타났습니다 .

단층 세포 부착 분석을 사용하여 인간 제대 정맥 내피 세포에 대한 HT-29 결장 직장암 세포의 부착을 CIM 및 2 개의 다른 H2RA (파모티딘 및 라니티딘) 에 대해 조사했습니다 .

CIM이 용량 의존적 방식으로 접착을 억제한 경우, 다른 H2RA는 효과가 없었습니다.

누드 마우스 모델에서 CIM은 용량 의존적으로 HT-29 간 전이 발생률을 줄여 최고 용량 (200mg / kg / day)에서 완전히 억제했습니다 [ 83 ].

세포 부착에 대한 효과는 종양 시알릴 루이스 항원과 내피에서 발현된 E- 셀렉틴 사이의 상호 작용에 의해 매개되었다.

대장암 외에도 유방암 [ 84 ], 침샘 종양 [ 85 ], 위암 [ 86 ] 및 교모세포종 [ 31 ]을 포함한 다른 암에서도 세포 부착에 대한 억제 효과가 입증되었습니다 .

 

혈관 신생

CIM의 항암 작용과 관련하여 조사된 마지막 작용 기전은 종양 신생 혈관 형성에 미치는 영향입니다.

Ghosh 등은 쥐의 carrageenin 유도 육아 조직에서 VEGF (vascular endothelial growth factor) 생산에서 히스타민의 역할을 조사했으며 H2 수용체에 의해 매개되고 히스타민에 의해 유도된 VEGF의 상향 조절이 역전되었음을 발견했습니다. [ 87 ]

CIM과 roxatidine (또 다른 H2RA)을 비교한 연구에서 두 약물 모두 C57BL /6 마우스 동계 마우스에서 결장 38 종양 이식을 강력하게 감소 시켰으며 ,이 억제는 VEGF의 발현 감소 및 미세 혈관 밀도 감소와 관련이 있음을 발견했습니다. [ 88].

또한, CIM 투여의 항-혈관 신생 효과는 또한 방광암의 마우스 및 쥐 모델에서 혈소판 유래 내피 성장 인자 (PDECGF) 및 VEGF의 감소된 발현과 관련이 있을 수 있다는 증거도 있습니다 [ 89 ] .

기계적으로 VEGF 발현은 H2 및 H4 수용체에 의해 매개되는 과정인 결장 직장암 세포주에서 cyclooxygenase-2 (COX-2) 경로의 활성화를 통해 히스타민에 의해 증가한다고 제안되었습니다 [ 90 ].

이 과정은 H2RA zolantidine과 H4RA JNJ 7777120에 의해 중단되었습니다 .

대조적으로, CIM은 혈관 신생의 시험관 내피 세포 모델 에서 VEGF 발현에 영향을 미치지 않았습니다 [ 91 ].

 

 

임상 시험

TL-118은 이스라엘의 Tiltan Pharma Ltd에서 생산 한 신약 조합입니다.

다중 표적 항혈관 신생제로 설계된 조합을 구성하는 4 가지 약물은 시메티딘, 저용량 시클로 포스파미드, 디클로페낙 및 설파살라진입니다.

TL-118은 경구용 현탁액으로 만들어졌으며 임상 환경에서 투여하기 보다는 집에서 환자가 복용하도록 설계되었습니다. 현재 TL-118에 대한 세 가지 임상 2 상 시험이 있습니다.

 

NCT01509911 은 젬시타빈 치료를 시작하는 환자를 위한 전이성 췌장암에 대한 국제 다기관 시험입니다.

1 차 결과는 치료 16 주 후의 질병 통제 율입니다.

 

NCT01659502 는 췌장암에 대한 단일 센터 연구입니다.

1 차 결과는 2 년 기간의 임상적 이점 측정 (통증, 수행 상태 및 체중을 기반으로 한 종합 점수)입니다.

 

NCT00684970 은 전이성 거세 저항성 전립선 암에 대한 IIB 상 시험으로 지정된 다중 센터 단일 국가 시험입니다.

일차 평가 기준은 치료 시작 후 24 주부터 최대 3 년까지 무 진행 생존입니다.

2 차 평가 기준에는 전체 생존, 전립선 특이 항원 (PSA) 진행까지의 시간, PSA 반응 및 평가 가능한 환자의 통증 반응이 포함됩니다.

 

호주와 뉴질랜드에서 진행된 무작위 이중 맹검 2 상 시험 (ACTRN12609000769280)은 치료적 절제술로 치료 받은 대장 암 환자에서 CIM의 수술 전후 사용을 조사하고 있습니다.

복용량은 수술 일주일 전에 시작하여 5 주 동안 하루에 두 번 800mg 정제입니다.

1 차 결과는 2 년 무병 생존이며, 시알릴루이스 항원에 대한 양성 종양 염색을 가진 환자에 대한 추가 하위 그룹 분석을 포함합니다.

2 차 평가 변수에는 장기 무병 생존, 전체 생존 및 수술 후 염증성 사이토카인 상승 기간이 포함되며, 각 사이토카인 (TNF, IL-1B, IL-6, IL-8)의 혈장 농도가 상승하는 시간으로 평가됩니다.

치료전 기준선 이상. 임상 시험 모집이 완료되었으며 코호트의 45 %가 직장암을 앓고 있습니다 [ 68 ].

 

 

암 유형별 증거 요약.

 

대장 직장암 : 전임상 [ 27 ]. 임상시험 [ 34 – 40 ] ACTRN12609000769280

위암 : 전임상 [ 28 ]. 임상시험 [ 54 , 55 ]

난소암 : 전임상 [ 26 ]. 임상시험 [ 66 ]

신장세포암 : 임상시험 [ 56 , 57 , 59 – 62 ]

전립선 : 임상시험 [ 65 ] NCT00684970

췌장암 : 전임상 [ 29 ]. 사례보고서 [ 64 ]. 임상시험 NCT01509911 , NCT01659502

흑색종 : 전임상 [ 25 ]. 사례보고서 [ 42 ]. 임상시험 [ 43 – 46 , 48 , 50 ]

폐암 : 전임상 [ 30 ]. 사례보고서 [ 33 ]

교모세포종 : 전임상 [ 31 ]

 

 

 

대장 암

대장 암의 수술적 절제를 받은 환자에서 수술 CIM의 사용을 조사 하였다. [ 27 ]

대조군 환자는 림프구 증식과 세포 매개 면역이 현저히 떨어졌습니다.

대조적으로, 최소 수술 전 5 일 동안 하루에 두 번 400mg의 용량으로 경구 CIM을 투여한 후 수술 후 2 일 동안 정맥 주사로 치료 받은 환자는 림프구 증식이나 세포 매개 면역에서 유의한 저하가 없었음을 나타냅니다.

 

CIM은 절제 후 수술 후 면역 억제를 줄이는데 도움이 되었습니다 [ 34 ].

계산된 3 년 생존율은 CIM 치료 환자의 경우 93 %, 대조군의 경우 59 %였습니다. [ 35 , 36 ].

 

호주에서 시행 된 수술 전 CIM의 또 다른 이중 맹검 시험에서 112 명의 대장 암 환자를 저용량 (400mg 1 일 2 회), 고용량 (800mg 1 일 2 회) 또는 위약군으로 무작위 배정했습니다 [ 38 ].

 

일본에서 실시된 비 맹검 무작위 다중 센터 시험에서 매일 800mg의 용량으로 수술 후 CIM으로 치료한 대장암 환자의 장기 생존에 대해 보고 했습니다. [ 39].

모든 환자는 치료적 절제술을 받은 후 1 년 동안 하루에 200mg의 5-U 경구 투여를 받았습니다.

34 명의 환자로 구성된 치료 그룹은 1 년 치료 기간 동안 하루에 800mg의 CIM을 추가로 투여 받았습니다.

두 그룹 모두에서 치료는 수술 후 2 주에 시작되었습니다.

평균 추시 기간은 10.7 년이었으며 치료군의 10 년 생존율은 84.6 %, 대조군의 생존율은 49.8 % (p <0.0001)였다.

 

대장 암을 앓고있는 19 명의 환자를 포함하여 위장 종양을 앓고 있는 49 명의 환자를 대상으로 수술 전 기간 동안 구강 CIM을 시험하여 면역 반응에 미치는 영향을 조사했습니다 [ 40].

치료군의 환자는 수술 전과 수술 일까지 7 일 동안 하루에 세 번 400mg의 CIM을 투여받은 후, 10 일 동안 수술 중과 수술 후 하루에 두 번 600mg의 정맥 CIM을 투여 받았습니다.

건강한 사람의 혈구 수와 비교하여 치료군과 대조군 모두 총 T 세포, T 헬퍼 세포 및 NK 세포의 비율이 감소하였는데 시메티딘 투여군에서는 대조군보다 수술 후 10 일째에 유의하게 더 높은 수치를 보였습니다. 

 

시메티딘은 대장암의 치료적 수술적 절제술에 보조제로 주어졌을때 생존 이점을 부여하는 것으로 보입니다 .

 

흑색 종

흑색종에 대한 CIM의 영향에 대한 최초의 임상 증거는 쿠마린 (하루 100mg 용량)으로 치료된 3 건의 재발성 악성 흑색종이었습니다.

경구 CIM은 이 환자들이 더 이상 쿠마린 치료에 반응하지 않을 때 하루 1000mg의 용량으로 시작되었습니다.

이 경우 여러 병변의 빠른 퇴행과 그에 상응하고 오래 지속되는 신체 상태의 개선이 있었습니다.

또 다른 경우에 재발하는 질병은 더 낮은 용량의 쿠마린 (25mg)과 CIM (1000mg)으로 치료되었지만 질병은 빠르게 진행되었고 환자는 곧 사망했습니다.

이 환자는 이전에 쿠마린 치료를 받은 적이 없습니다 [ 42 ].

 

유사한 패턴이 일련의 6 명의 흑색종 환자에서 기록되었으며, 그중 5 명은 질병이 전파되었고, 인간 백혈구 인터페론-알파로 치료 받았으며 효과의 증거는 거의 없었습니다.

6 ~ 8 주 후에 CIM을 추가하면 두 환자에서 완전 관해, 한 환자에서 부분 관해, 다른 환자에서 질병이 안정화되는 등 현저한 변화가 나타났습니다 [ 43 ].

동일한 저자는 객관적인 반응없이 인터페론-알파 치료를받은 20 명의 환자에 대해 이후에 보고했습니다.

이후의 CIM 도입은 5 개의 완전한 회귀와 1 개의 광범위한 부분 회귀, 그리고 3 개의 장기적인 질병 안정화 사례를 포함하여 6 개의 객관적인 반응을 이끌어 냈습니다 [ 44 ].

 

191 명의 환자를 대상으로 한 일련의 7 개 임상 2 상 연구를 Creagan et al . 이 수행했습니다 .

이러한 연구 중 하나는 면역 자극제로서 1 일 1200mg (300mg QID)의 경구 CIM을 포함했습니다 [ 46 ].

이러한 다양한 연구에 대한 반응률은 0 %에서 23 % 범위였으며 총 반응률은 14 % (191 명 중 27 명)였으며 중앙 생존 시간은 6 개월이었습니다 [ 47 ].

23 %로 가장 좋은 반응은 rIFN-2a 단독 요법 또는 CIM을 사용한 rIFN-2a였으며, CIM 그룹에서 독성 수준이 더 낮았음에도 불구하고 CIM에 대한 추가 이점이 없음을 시사했습니다.

 

다른 그룹의 2 상 이후 연구에서는 경구 CIM이 있거나 없는 87 명의 환자 그룹을 대상으로 전이성 흑색 종에서 인터페론-알파 2b, IL-2 및 시스플라틴의 조합을 조사했습니다.

반응을 평가할 수 있는 82 명의 환자에서 27 %의 전체 반응률이 달성되었으며, 중앙 반응 기간은 7 개월이고 생존 중앙값은 10.1 개월이었습니다.

이 연구에서 CIM과 비 CIM 군 간에는 유의한 차이가 없었습니다 [ 48 ].

이전 시험과 더 실망스러운 추 후 시험 간의 결과 차이는 사용된 인터페론의 다른 공식과 관련이 있을 수 있습니다.

 

전이성 흑색 종에서 단일 요법으로서 CIM에 대한 조사는 또한 서로 다른 그룹에 의해 2 개의 소규모 2 상 시험에서 조사되었습니다.

첫 번째 시험에서 이전에 치료받지 않은 19 명의 환자가 1200mg (300mg QID)의 경구 CIM으로 치료되었습니다.

객관적인 반응은 3 명의 환자 (19 %)에서 관찰되었으며, 그중 하나는 오래 지속되는 (16 개월 이상) 완전 반응, 거의 완전 반응 (21 개월 이상), 부분 반응 (7 개월)을 포함합니다.

진행까지의 전체 평균 시간은 1.4 개월이었고 전체 생존 기간은 6 개월이었습니다 [ 45].

 

이후의 CIM 단일 요법 시험에서는 고용량 CIM (600mg QID)으로 치료받은 15 명의 치료 경험이 없는 환자가 참여했지만 3 명의 환자가 2 ~ 4 개월 동안 안정적인 질병을 경험했습니다.

기록된 객관적인 반응은 없었고, 평균 생존 시간은 5.3 개월이었으며, 이 고용량에서도 독성은 무시할 수 있었지만 이 환자 그룹에서 단일 요법으로서의 유의미한 활동이 거의 없음을 시사했습니다 [ 50 ].

 

위 암

CIM으로 십이지장 궤양을 치료하면 위암의 증상이 완화되어 질병의 진행을 가릴수 있거나 [ 51 ] CIM 자체가 발암성이고 위암의 위험을 증가시킬 수 있다는 초기 우려가 제기되었습니다 [ 52 ].

그러나 장기간의 시판 후 감시는 그러한 연관성을 보여주지 않았습니다 [ 53 ].

 

덴마크의 한 보고서는 경구 CIM으로 2 년 동안 하루 800mg (400mg BID)으로 치료받은 위암 환자의 전체 생존을 평가했습니다. 이 이중 맹검 연구에서 181 명의 환자가 수술 직후 또는 수술하지 않기로 결정한 직후 CIM 또는 위약으로 무작위 배정되었습니다.

CIM 그룹의 중앙 생존 기간은 위약 그룹에서 450 일, 316 일로 통계적으로 유의한 결과입니다 (p = 0.02, 로그 순위 테스트). 상대 생존율 (CIM / 위약)은 1 년에 45 % / 28 %, 2 년에 22 % / 13 %, 3 년에 13 % / 7 %, 4 년에 9 % / 3 %, 2 % / 0이었습니다. 5 년에 % [ 54 ].

 

그러나 442 명의 환자를 대상으로 한 영국의 대규모 무작위 이중 맹검 시험에서는 구강 CIM의 긍정적인 효과를 발견하지 못했습니다 [ 55 ].

환자는 종양 진행, 재발 또는 사망까지 저용량 (400mg, BID) 또는 고용량 (800mg, BID) CIM 또는 위약으로 무작위 배정되었습니다.

 

신장 세포 암종

CIM이 신세포 암종 (RCC)에 어느 정도 영향을 미칠 수 있다는 최초의 임상 증거는 전이성 RCC를 앓고 있는 45 명의 환자를 대상으로 CIM과 쿠마린의 조합을 조사한 소규모 시험에서 나왔습니다 [56 ].

환자는 매일 100mg의 쿠마린으로 치료 받았습니다. 치료 15 일째에 경구 CIM은 1200mg (300mg QID)의 용량으로 시작되었고 두 약물 치료는 질병이 진행될 때까지 계속되었습니다.

평가 가능한 42 명의 환자 중 3 개의 완전 반응 (CR)과 11 개의 부분 반응 (PR)이 있었으며 객관적인 반응률은 33.3 %였습니다. 12 명의 환자가 안정된 질병 (SD)을 나타냈다. 치료에 대해보고 된 독성은 없었습니다.

 

유사한 프로토콜이 31 명의 환자를 등록한 3 개 센터 2 상 시험에서 사용되었으며, 이들 중 대다수 (84 %)는 신 절제술을 받았습니다 [ 57].

원래 연구에서는 CIM 300mg을 하루에 4 번 사용했지만 이 시험에서는 400mg을 하루에 3 번 사용했으며 다른 모든 측면에서 프로토콜은 동일했습니다.

 

유사하게, 또 다른 소규모 연구에서는 원래와 동일한 프로토콜을 사용하여 25 명의 환자를 치료했으며 그중 21 명은 신 절제술을 받았습니다. 5 명의 환자가 3 개월 이상 SD를 경험했지만 여기에는 객관적인 반응이 기록되지 않았습니다.

불균형에 대한 한 가지 가능한 설명은 원래 연구에서 환자의 더 나은 성능 상태와 낮은 종양 부담으로 설명될 수 있습니다 [ 58 ].

 

CIM은 또한 RCC에서 인간 림프 모세포 인터페론-알파 (LIFN-a)와 함께 조사되었습니다.

1982 년부터 1995 년까지 일본에서 진행된 RCC 환자 37 명이 치료를 받았는데,이 중 21 명은 전이성 질환을 앓고 있었고 15 명은 신 절제술 후 재발했다.

LIFN-a는 최소 8 주 동안 일주일에 5 ~ 7 일 동안 매일 5 백만 단위 (MU)로 근육 내로 투여되었으며, CIM은 200mg QID로 경구 투여되었습니다 [ 59].

치료 결과 41 %의 객관적인 반응률이 나타 났으며, 7 명의 환자에서 CR, 8 명의 환자에서 PR이 발생했습니다.

또한 12 명의 환자가 SD를 나타냈다.

폐 전이가있는 환자는 치료에 가장 좋은 반응을 보였다. 반응이 있거나 없는 환자와 전체 환자의 5 년 생존율은 각각 74 %, 20 %, 41 %였습니다.

조직 병리학적으로 고등급 종양은 저등급 종양보다 병용 요법에 더 나은 반응을 보였습니다.

 

동일한 그룹의 후속 3 상 시험에서는 LIFN-a 단독 치료를 LIFN-a 및 CIM과 비교하여 36 명의 환자를 LIFN-a 단독에 모집하고 35 명의 환자를 LIFN-a 및 CIM을 병행했습니다.

반응이 개선되는 경향이 있지만, 저자는 LIFN-a에 CIM을 추가해도 LIFN-a 단독에 비해 반응률이 크게 향상되지 않는다고 결론을 내렸습니다.

 

이러한 결론에도 불구하고 고급 RCC를 위한 인터페론과 CIM의 조합에 대한 관심은 다른 에이전트의 추가로 계속되고 있습니다.

예를 들어, 51 명의 환자를 대상으로 한 임상 2 상 (I-CCA) 시험에서 LIFN-a, CIM, COX-2 억제제 멜록시캄 및 안지오텐신 II 수용체 길항제 칸데사르탄의 조합이 조사되었으며 이 중 37 명 (73 %)은 이전 신장 절제술 [ 61]. 환자는 LIFN-a 3 ~ 6MU, CIM BID 400mg, 멜록시캄 10mg, 칸데사르탄 4mg을 매일 투여 받았습니다.

 

처음에는 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제인 페린도프릴에르부민이 사용되었지만 일부 환자에서 지속적인 기침을 유발하여 칸데사르탄으로 대체되었습니다.

CR은 4 명의 환자 (8 %)에서 관찰되었고 PR은 7 명 (14 %)에서 관찰되었으며 전체 반응률은 22 %였습니다.

4 명의 CR 환자 중 16 ~ 81 개월의 추적 기간 동안 재발한 환자는 없었습니다.

나머지 환자 중 24 명의 환자 (45 %)가 최소 6 개월 동안 SD를 보였고, 환자의 67 %에서 임상적 이점을 얻었으며 등급 3/4 독성은 관찰되지 않았습니다.

 

전이성 RCC에서 단일 약제로 고용량 CIM을 사용하는 것도 미국에서 42 명의 환자를 대상으로하는 2 상 임상 시험의 주제였습니다.  38 명을 평가할 수 있는 환자는 600mg CIM QID로 치료 받았습니다.

두 명의 환자가 26 개월 중 하나와 33 개월 이상 중 하나인 CR을 보였으며 5.3 %의 객관적인 반응률을 나타 냈습니다.

PR 사례는 없었고 SD 사례는 4 건 (3 ~ 9 개월 이상 기간). 두 CR 환자 모두 이전에 신 절제술을 경험한 적이 있습니다 [ 62 ].

 

 

기타 암

대장 암 및 위암, 흑색 종 및 RCC에 대한 임상 조사 외에도 다른 암 유형에 대한 몇 가지 임상 연구가있었습니다.

수술 전 CIM과 유방암에서 종양 세포 증식 (Ki-67 염색) 측정 사이의 가능한 상관 관계를 조사한 결과 연관성이 발견되지 않았습니다 [ 63 ].

 

췌장암의 경우, 복합제를 구성하는 4 가지 약물 중 하나인 CIM을 포함하는 항 혈관 신생제 TL-118의 활성에 대한 최근 사례 보고서가 발표 되었습니다 [ 64 ].

 

이 사례 보고서에서 방사선학적으로 수술 불가능한 췌장암이 확인된 75 세 여성은 TL-118 및 젬시 타빈으로 치료를 받았으며 오래 지속되는 (16 개월) 무 진행 생존을 보여주었습니다.

치료 중단은 종양 표지자 CA 19-9의 증가와 관련이 있었으며 치료 재개는 이 표지자의 수준을 감소 시켰습니다.

 

전이성 전립선암에서 초기 시험에서는 흑색종 및 RCC와 동일한 프로토콜을 사용하여 CIM과 쿠마린의 조합을 조사했습니다 [ 65 ].

시험에서 14 명의 환자에서 객관적인 반응이 보고되지 않았지만, 3 명의 환자는 뼈 전이로 인한 통증이 현저히 감소하고 3, 5.5+ 및 9 개월에 질병이 진행될 때까지 지속되는 진통제 사용이 감소했습니다.

 

28 명의 진행성 장액성 난소암 환자를 대상으로 한 소규모 연구에서 CIM으로 하루 800mg의 용량으로 증강된 표준 백금 기반 화학 요법이 수술 2 주 전에 시작하여 화학 요법과 동시에 계속되는 것으로 나타났습니다. 백금 기반 화학 요법 단독 [ 66 ].

 

AIDS 환자에서 카포시 육종 치료에 경구 CIM을 사용하는 것은 진행성 질환 (PD) 환자 8 명을 대상으로 조사되었습니다 [ 67 ]. CIM은 300mg QID의 용량으로 경구 투여되었으며, 한 달 이내에 반응이 없으면 600mg QID로 상승했습니다.

반응을 평가한 8 명의 환자 중 1 명은 7 개월 이상의 완전 관해를 보였고 1 명의 환자는 8 개월의 부분 반응을 보였으며 1 명은 초기 퇴행과 PD가 뒤따르는 혼합 반응을 보였습니다.

나머지 5 명의 환자는 모두 PD를 보였다. 어떤 환자도 독성을 보고하지 않았고 몇몇은 증상 개선을 보고했습니다.

 

 

 

표 A1. 특정 적응증에 대해 시메티딘과 함께 제안된 약물 조합.

질병	목표	약물 조합
NSCLC	AMPK / mTOR, Hedgehog 신호, COX-2 억제 및 면역 조절	Metformin ( NCT01997775 ) Itraconazole [ 8 ] Diclofenac 또는 Celecoxib ( NCT00520845 )
다형성 교 모세포종	자가 포식 억제, 미세 소관 파괴, 고슴도치 경로 억제, 항 혈관 형성 및 면역 조절	하이드록시 클로로퀸 ( NCT00224978 ) 이트라코나졸 메벤다졸 [ 28 ] ( NCT01729260 )
대장 암	미세 소관 파괴, AMPK / mTOR, 면역 조절, 항히스타민, COX-2 및 면역 조절	Metformin ( NCT01941953 ) Diclofenac 경구용 vinorelbine [ 46 ] Mebendazole [ 47 ] Aspirin [ 38 ]
골육종 / 연조직 육종	AMPK / mTOR, IGF-I, Hedgehog 경로 억제, 종양 혈관성, 항 혈관 형성 및 면역 조절	Metformin Itraconazole Losartan 경구 사이클로 포스 파 미드 [ 48 ]
유방암 (ER + 침윤성 관암)	미세 소관 파괴, AMPK / mTOR, 항 혈관 형성 및 면역 조절	메트포르민 ( NCT01929811 ) 경구 사이클로포스파미드 및 / 또는 경구 비노렐빈 ( NCT00954135 ) 아스피린 [ 40 ]
난소 암종	미세 소관 파괴, AMPK / mTOR, Hedgehog COX-2 및 면역 조절	메트포르민 ( NCT02050009 ) 이트라코나졸 [ 9 ] 디클로페낙 ( NCT01124435 ) 메 벤다 졸 [ 49 ]
신장 세포 암종	항-혈관 형성, COX-2, 종양 혈관성, 고슴도치 경로 억제 및 면역 조절	셀레콕시브 [ 50 ] Losartan [ 50 ] 이트라코나졸 [ 51 ]
췌장암	미세 소관 파괴, 고슴도치 경로 억제, 항 혈관 형성 및 면역 조절	경구 사이클로 포스 파 미드 ( NCT01509911 ) 디클로페낙 ( NCT01509911 ) 메 벤다 졸 이트라코나졸 PSK [ 25 ]
위암	COX-2, 항 혈관 형성 및 면역 조절	셀레콕시브 [ 52 ] 이트라코나졸 [ 53 ]
악성 흑색 종	미세 소관 파괴,자가 포식 억제, 항 혈관 형성 및 면역 조절	Hydroxychloroquine ( NCT00962845 ) Diclofenac 또는 Celecoxib [ 43 ] 경구 cyclophosphamide [ 44 ] Mebendazole [ 45 ]