항암제로서의 디클로페낙

 

항암제로서의 디클로페낙

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4720497/

 

디클로페낙의 개요

=diclofenac (DCF)

=비스테로이드성 항 염증제 (NSAID)

=COX-2 및 프로스타글란딘 E2 합성의 강력한 억제제

=면역 체계, 혈관 생성 캐스케이드, 화학 및 방사선 민감성 및 종양 대사에 다양한 영향

 

=류마티스 관절염 및 기타 근골격 질환, 편두통, 발열, 급성 통풍 및 수술 후 통증 치료에 사용되는 제네릭 의약품

=국소 통증이나 광선 각화증 치료를 위한 국소 적용용 젤로도 일반적으로 사용함.

=일반적인 상표명에는 Voltaren, Voltarol, Cataflam, Cambia, Zipsor 및 Zorvolex가 포함됩니다.

 

=나트륨 또는 칼륨 염으로 제공되는 DCF는 정제, 겔 / 에멀젼, 주사 및 좌약 형태로 사용됩니다.

=류마티스 질환 및 근골격계 질환의 일반적인 용량은 경구 또는 직장으로 2 ~3 회 분할된 용량으로 75 ~ 150mg 범위.

=수술 후 통증은 75 ~ 150mg의 용량으로 24시간 내에 최대 150mg까지 디클로페낙 주사로 근육 내 또는 정맥 내로.

=겔 제형은 나트륨 히알루로네이트 베이스에 디클로페낙 나트륨 3 %를 사용

=광선 각화증의 치료에 60-90일 동안 하루에 두 번 적용됩니다 [ 1 ].

 

=일반적인 부작용으로는 복통, 변비, 설사, 소화 불량, 헛배 부름, 속쓰림, 메스꺼움 및 두통이 있습니다.

=덜 흔한 부작용으로는 발진, 가려움, 팽만감, 위장 궤양, 부종 및 현기증이 있습니다.

=드물지만 심각한 부작용으로는 위장관 출혈, 빈혈, 간부전, 췌장염 및 폐렴이 있습니다.

=모든 NSAID와 마찬가지로 DCF를 장기간 사용하면 심혈관 질환, 특히 심근 경색 및 뇌졸중의 위험이 약간 증가합니다.

 

=최근 메타 분석에 따르면 장기 DCF 사용의 혈관 위험은 선택적 COX-2 억제제의 혈관 위험과 유사했다.

=이전에 아스피린 또는 기타 NSAID에 과민 반응을 보인적이 있고

=울혈성 심부전, 궤양성 대장염, 기타 염증성 장 질환, 활동성 위장 궤양 또는 출혈로 고통받는 환자에게 금기입니다.

=또한 임신 말기에는 DCF를 피하고 수유 중에는 주의를 기울이는 것이 좋습니다.

 

=빠르게 흡수되어 혈장과 조직에 거의 완전히 분포되며 반복 투여 후 약물 축적의 증거가 거의 없다 [ 4 – 6 ].

=단일 50mg 장용 코팅된 디클로페낙 나트륨 정제 투여 후 최대 혈장 농도는 5.0μM이며, 약 2 시간 내에 달성됨.

=DCF의 칼륨염은 더 빠르게 흡수되며 50mg 정제는 20-60분 내에 3.8μM의 최고 혈장 농도에 도달.

=최종 반감기는 경구 투여 후 1.8 시간.

=약 60%의 약물과 그 대사 산물이 소변에서 제거.

=경구 투여량의 90% 이상이 72시간 이내에 배설.

 

 

디클로페낙 (DCF)의 항암 기전

DCF의 다양한 항암 효과를 설명하기 위해 여러 가지 작용 기전이 있습니다.

이들 중 다수는 다른 NSAID, 특히 celecoxib 및 유사한 약물과 같은 COX-2 억제제에 공통적입니다.

이 점에서 특히 중요한 것은 프로스타글란딘, 특히 PGE 2 의 역할입니다 .

PGE 2 는 COX-1 및 COX-2에 의해 아라키돈산이 프로스타글란딘 H2 로 분해된 후 마이크로솜 프로스타글란딘 신타제 1 (mPGES-1)에 의해 추가 처리되어 형성됩니다.

mPGES-1 및 PGE 2 의 상승된 수준은 다양한 암 유형에서 발견되며 전 종양 미세 환경과 관련된 만성 염증과 관련이 있습니다 [ 39 , 40].

 

COX 효소의 다른 억제제와 마찬가지로 DCF는 PGE 2 합성을 감소시키는 역할도 하므로 DCF의 많은 항암 효과는 PGE 2 수준의 감소와 직간접적으로 관련됩니다.

그러나 서로 다른 NSAID 사이의 COX-1 / COX-2 선택성에는 상당한 차이가 있으며 [ 2 , 41 ] DCF가 다른 일반적으로 사용되는 약물 [ 42 ]과 다른 메커니즘을 통해 COX-2에 결합한다는 증거가 있습니다 .

 

관련 행동 메커니즘은 다음과 같습니다.

• 혈관 신생 방지
• 면역 조절
• Pro-apoptotic
• 혈소판 기능
• Myc 및 포도당 대사에 대한 작용
• 치료 민감도

 

 

DCF에는 여러 가지 뚜렷한 항암 효과가 있음을 나타냅니다.

이러한 효과는 COX 의존적 및 독립적인 작용 메커니즘 모두에 의해 매개되며, 적어도 일부 효과는 셀레콕시브, 인도메타 신 및 아스피린과 같은 다른 NSAID와 일반적으로 연관되기보다는 DCF에 특이적임을 시사합니다.

DCF는 COX-1 및 COX-2 모두의 강력한 하향 조절로 인해 혈소판 및 PGE 2 매개 전암 경로를 모두 처리하고 다양한 COX 독립적 경로를 표시합니다.

이러한 여러 작용 메커니즘은 DCF를 암 치료의 맥락에서 더 흥미로운 NSAID 중 하나로 만듭니다.

 

그림 1.

 

 

암 유형별 증거 요약.

암 유형	in vitro	in vivo	사례보고서/ 시험
대장 직장	[ 13 ]	[ 14 – 16 ]
신경 모세포종	[ 17 , 18 ]	[ 17 , 18 , 20 ]
췌장		[ 24 ]	NCT01509911 NCT01659502
난소	[ 22 , 23 ]
신경 교종	[ 112 ]	[ 25 ]
흑색 종	[ 92 ]	[ 27 , 29 ]
전립선		[ 30 ]	NCT00684970
유방	[ 31 ]
Desmoid 종양	[ 35 – 37 ]
염증성 근섬유 아세포 종양	[ 38 ]

 

 

 

다음 암 유형에서 다른 약제와 함께 DCF의 임상 시험에 대한 증거가 가장 강력합니다.

• Desmoid 종양 (메트로노믹 치료)
• 염증성 근섬유 모세포 종양
• 고위험 불응성 또는 전이성 신경 모세포종

 

 

DCF의 수술 전후 사용은 다음 암에서도 관심이 있습니다.

• 골육종
• 두경부암
• 식도암
• 유방암
• 난소암
• 비소세포 폐암

 

서로 다른 암에서 DCF 및 표준 치료와 함께 제안된 약물 조합.

시험관 내 , 생체 내 및 인간 데이터를 바탕으로 DCF 치료의 항암 효과에 대한 증거를 요약했습니다.

디클로페낙은 기존 표준 치료와 조합하거나 다른 용도 변경 약물과 함께 사용하여 종양 치료제로 용도를 변경할 수있는 강력한 후보입니다.

 

질 병	목 표	약물 조합
대장암 (절제 가능한 질병)	항-혈관 형성, 면역 조절, AMPK / mTOR	수술 전 DCF 수술 후 시메티딘 [ 52 ] 아스피린 (장기) [ 53 ] Metfomin
뼈 / 연조직 육종	수술 후 면역 억제, 고슴도치 경로, 미세 소관 파괴, AMPK / mTOR 감소	수술 전 DCF 메벤다졸 [ 54 ] 이트라코나졸 [ 55 ] 메트포르민 메트로놈 화학요법 [ 56 ]
흑색종	초기 T- 세포 반응, 면역 체크 포인트 억제제에 대한 역 저항 유발	DCF 시메티딘 메벤다졸 [ 54 , 57 ] 니볼루맙 이필리무맙
비소소페 폐암(NSCLC)	화학 방사선 요법 반응 개선, 혈관 신생 방지	DCF 니트로 글리세린 Plerixafor
교모세포종(GBM)	PGE 2 억제, 고슴도치 경로, 미세소관 파괴, 자가포식 억제	DCF 시메티딘 Mebendazole [ 54 ] (방사선 치료시) Plerixafor 이트라코나졸
Desmoid 종양	PGE 2 억제, 항-혈관 형성	DCF 타목시펜 [ 58 ]

 

Desmoid 종양 : 매우 드물게 발병하며 조직학적으로 양성이고 전이가 잘 되지 않지만 국소적으로 재발하는 경향이 강하며 주변 조직으로 침윤하여 혈관과 주요 장기 등을 파괴하는 경향이 있습니다. 우리 몸의 어느 부위에서나 발생할 수 있지만 주로 장간막, 복벽 등의 복부에 주로 발생합니다. 복부에 발생하여 종양의 크기가 커지는 경우 소장을 눌러 복부 통증을 유발하고 배변 습관의 변화가 생기거나 출혈이 발생할 수 있습니다.

 

섬유 육종 Fibrosarcoma

=DCF의 항종양 효과에 대한 첫번째 연구는 1983년 쥐 모델에서 이식된 종양 (섬유 육종 및 간종)에 대한 실험. [ 9 ].

=다양한 프로스타글란딘 신타제 억제제 (인도메타신, 디클로페낙, 아스피린)로 쥐 종양의 성장 감소.

=후속 연구는 DCF가 혈관 투과성에서 프로스타글란딘의 역할을 통해 생체 내에서 종양 혈류를 증가시킴. [ 10 ].

 

=2002년 생체 쥐 섬유 육종 종양 이식에 DCF의 효과실험 [ (11) , (12)].

=인간 NSAID 복용량에 상응하는 마우스 용량으로 실험. DCF, 이부프로펜, 플루비프로펜.

=시험된 세가지 약물 모두에서 요법 B (14일 동안)가 요법 A (5일 동안)보다 우수했습니다.

=DCF 처리된 동물의 종양 성장 억제는 요법 B에 적용한지 3주 후에 관찰되었다 (대조군 값의 46 %, P = 0.019).

=시험관 내 분석은 5μM, 10μM 및 20μM의 DCF 농도에 대한 반응으로 세포 수의 감소를 보여주었다.

 

대장암

=1994년에 3개의 인간 결장암 세포주 (HT-29, SW480, DLD-1)에서 시험관 내 에서 평가되었다 [ 13 ].

=DCF는 항 증식 효과를 발휘하는 것으로 밝혀졌으며 IC50은 각각 55μM, 37μM 및 170μM으로,

=DCF는 테스트된 약물 패널 중 가장 강력한 패널 중 하나가 되었다.

 

=이후 연구자들은 BALB /c 뮤린 모델에서 이식된 결장-26 선암종 종양에 대해 히알루로난과 함께 DCF의 국소 적용의 생체 내 효과를 연구했다 [ 14 ].

=6mg /kg 용량의 국소 적용은 대조군에 비해 종양 성장을 지연 시켰다.

 

=대장암 세포주에서 효과에 대한 추가 증거는 Falkowski와 동료들은 2003년 연구에서 나온다. [ 15 ].

 

=DCF는 항 혈관신생 복합약물 조합 TL-118의 구성요소이며, 다른 구성요소는 시메티딘, 저용량 시클로포스파미드 및 설파살라진입니다.

=TL-118의 효능은 대장암으로 인한 간 전이의 마우스 모델에서 조사되었으며, 라파마이신 및 B20 항-VEGF 항체를 사용한 치료와 비교되었다.[ 16 ].

=TL-118로 처리된 마우스 만이 부분 및 완전 관해가 기록된 현저한 종양 성장 지연을 나타냈다.

 

신경 모세포종

=DCF는 신경 모세포종 세포주 및 이종 이식 모델에서 활성에 대해 테스트되었다 [ 17 , 18 ].

=Johnsen 등 은 COX-2가 소아 신경 모세포종 환자의 28 개 조직 샘플 중 27 개 (96 %)에서 과다 발현되었으며 주변 조직에는 염색이 없음을 보여주었다.

=시험관 내 DCF 및 선택적 COX-2 억제제 셀레콕시브는 신경 모세포종 세포주 패널에서 세포 성장을 억제했다.

=IC50은 celecoxib의 경우 12.5 ~50μM, DCF의 경우 100 ~600μM 범위였으며 DCF에 대한 반응으로 세포 사멸이 증가했다는 증거가 있다.

 

=생체 내 SH-SY5Y 신경 모세포종 이종 이식을 보유한 누드 래트를 200mg /L 또는 250mg /L의 용량으로 음용수에서 DCF로 처리했다.

=종양 성장은 처리되지 않은 대조군과 비교하여 DCF 처리 2일후 유의하게 억제되었다 .

=고용량에서 종양 성장은 치료기간 동안 억제되었고, 부검시 종양 무게는 치료되지 않은 대조군보다 낮았다 .

 

=TL-118 약물 조합은 신경 모세포종에 대해서도 테스트되었다 [ 20 ].

=TL-118을 사용한 초기 테스트는 높은 수준의 독성을 보였으므로 감소된 용량이 사용되었습니다.

=TL-118 단독은 종양 성장률을 감소시키고 생존을 1.5 배 연장시켰다 ( P <0.0001).

=젬시타빈 단독 치료도 생존을 연장시켰지만, TL-118과 병용했을때 효과가 훨씬 더 두드러져 생존율이 2.5 배 증가하여 상승효과를 시사했습니다.

 

난소암

=Zerbini와 동료들은 난소암 세포주와 생체 내에서 NSAID를 사용한 병용 치료의 조합 효과를 평가했습니다 [ 21 , 22 ].

=NSAID 패널의 효과를 4개의 난소암 세포주 (SKOV-3, CAOV-3, SW626 및 36M2)에 대해 테스트하고 단독으로 그리고 가장 강력한 경우 조합하여 평가했습니다.

=DCF (20–200 μM 범위)와 설린닥 황화물은 4개의 세포주 모두에서 세포 사멸을 유도하고 세포 성장을 억제하는 가장 강력한 활성을 나타냈습니다.

=DCF와 설린닥 설파이드, DCF와 나프록센, 설린닥 설파이드와 나프록센 및 설린닥과 에브셀렌의 조합이 단일 약물 치료보다 더 효과적이었습니다.

=모든 마우스에서 종양이 발생했지만 DCF 또는 설린닥을 먹인 마우스는 대조군보다 부피가 20 % 또는 30 % 낮은 종양을 보였습니다 ( P <0.05).

 

=Valle과 동료들은 나중에 난소암 세포주와 생체 내 모델 에서 NSAID, 특히 DCF와 인도메타신의 사용을 조사했다[ 23 ].

=장액성 난소선암 세포주 HEY, OVCAR5 및 UCI-101을 0 ~500 μM 범위의 다양한 농도의 두 NSAID로 24시간 동안 처리하고 세포 생존력을 평가했습니다.

=DCF 처리는 HEY, OVCAR5 세포에서 50μM. UCl-101 ​​라인에서 250 μM에서 세포 생존력을 크게 감소시켰습니다.

=HEY 세포주는 in vivo에서 사용되었습니다.

 

=무흉선 누드 생쥐 실험.

=접종 3일후 시작된 DCF 그룹 치료의 경우, DCF를 18mg /kg의 용량으로 4주 동안 주 2회 복강 내 투여하였다.

=DCF 처리는 대조군에 비해 종양 성장을 33 % 감소, 인도메타신 처리는 종양 성장이 22 % 감소한 것으로 나타났다.

 

기타 암

췌장암 모델에서 DCF 처리가 대조군에 비해 종양 성장을 억제한다는 것을 보여주었습니다 [ 24 ].

DCF 치료는 식수에 경구 투여한 30mg /kg (동물 체중)의 용량으로 접종 후 3일 후 시작하여 11일 동안 계속했습니다.

치료받은 마우스는 치료되지 않은 대조군보다 평균 체중이 60 % 낮은 원발성 종양이 발생했습니다.

전이성 종양의 평균 체중도 DCF 동물에서 더 낮았지만 그 차이는 통계적 유의성에 도달하지 않았습니다.

종양 샘플의 분석은 대조군과 비교하여 증가된 세포 사멸과 감소된 혈관 신생의 증거를 보여 주었다.

그러나, 시험관 내 실험은 4일 동안 10 μM 및 50 μM 농도에서 DCF로 배양된 PANC02 세포에서 세포 자멸 효과의 증거를 나타내지 않았다.

 

DCF는 뮤린 신경아 교종 모델에서도 사용되었습니다 [ 25 ].

200 μM 미만의 DCF는 세포 성장을 손상시키고 300 μM 이상의 농도는 세포 사멸을 유발했습니다.

세포에 의한 젖산 생산은 100 μM 농도에서 현저하게 감소했습니다.

마우스 생체 내 분석에서도 DCF는 통계적으로 유의미한 수준은 아니지만 대조군에 비해 젖산 생산을 감소 시켰습니다.

그러나, DCF 처리된 마우스는 대조군 마우스보다 통계적으로 유의하게 전체 생존 중앙값이 더 높았습니다 (30.5 일 대 24 일, P= 0.0156).

 

후속 연구에 따르면 인간 교모세포종 세포주 패널 (HTZ-349, U87MG 및 A172)에 대한 DCF 치료를 위한 IC50은 생리학적으로 관련된 50 ~ 200 μM 범위에 있습니다 [ 26 ].

 

DCF와 소라페닙의 조합은 9개의 흑색종 세포주 패널을 사용한 시험관 내 연구의 대상이었습니다 [ 27 ].

소라 페닙과 DCF의 병용 치료는 유전형 상태에 관계없이 모든 세포주에 효과적이었습니다.

 

다른 연구 그룹은 또한 HepG2 간세포 암종 (HCC) 세포주에서 소라페닙과 DCF를 포함한 여러 COX 억제제의 시험관 내 활성을 조사했습니다.[ 28].

결과는 50 μg /mL 농도에서 DCF 처리가 증식을 현저하게 감소시키는 것으로 나타났습니다 ( P <0.01).

 

흑색종에서 DCF의 효과에 대한 생체 내 증거도 발표되었습니다.

Gottfried 등은 백혈병, 전립선암 및 흑색종 세포주에서 DCF가 Myc 전사 인자와 포도당 대사에 미치는 영향을 조사했습니다 [ 29 ].

Inoue와 동료들은 전립선 암에서 국소 DCF 적용의 생체 내 및 시험관 내 효과를 조사했습니다 [ 30 ].

 

인간 데이터

Forget과 동료들은 수술 중 NSAID (DCF 또는 ketorolac)를 사용하거나 사용하지 않고 보존적 수술로 치료받은 유방암 환자의 후향적 분석에 대해 보고했습니다 [ 31 ].

케토롤락 (20mg -30mg) 또는 DCF (75mg)로 절개 전 치료를 받은 환자는 전체 생존율이 개선되었습니다.

이후 케토롤락을 사용한 3상 전향적 무작위 시험이 시작되었습니다 (NCT01806259 )

같은 저자에 의한 유사한 후향적 연구에서는 수술적 절제술을 받은 유방암, 폐암 및 신장 암 환자 집단을 조사했습니다 [ 33 ].

 

비소세포성 폐암 (NSCLC)의 결과는 수술 전 DCF가 원격 전이 위험에 통계적으로 유의한 영향을 미치고 사망 위험을 개선하는 경향을 보여주었습니다.

 

앞서 언급했듯이 TL-118은 DCF를 포함하는 4 가지 약물 조합 치료입니다.

이스라엘의 Tiltan Pharma Ltd에서 생산합니다.

수술이 불가능한 췌장 선암의 경우 표준 치료 화학 요법 (젬시타빈)과 TL-118의 장기간 사용을 요약한 보고서가 발표되었습니다 (생검으로 확인되지 않음) [ 34].

초기 치료는 CA 19 -9 종양 표지자의 지속적인 감소와 방사선학적으로 거의 완전한 관해와 관련이 있었습니다.

TL-118 치료는 독성 (약점 및 구토)으로 인해 중단되었고, 나중에 젬시타빈 치료 중단이 이어졌고, 그 동안 혈청 CA 19-9가 증가했습니다.

젬시타빈이 다시 도입되었지만 CA 19-9는 계속 상승했습니다.

TL-118의 재 도입으로 CA 19-9가 다시 급격히 감소했습니다.

환자는 여전히 젬시타빈과 TL-118의 병용 치료를 받고 있었고 진단 후 16 개월 동안 무진행 반응을 보였습니다.

비교를 위해 저자는 췌장암에 대한 1차 화학 요법으로 치료받은 환자의 무진행 생존 및 전체 생존에 대한 평균으로 6개월 및 9개월의 수치를 인용합니다.

 

공격적인 섬유종이라고도 알려진 데스모이드 종양은 섬유 아세포에서 발생하는 드문 전이되지 않는 종양입니다.

전이되지는 않지만 국소 침습적이며 가능한 경우 수술적 절제술로 치료되지만 재발은 빈번한 사건입니다.

Lackner와 동료들은 타목시펜 (1mg / kg 용량, 경구, BID) 및 DCF (2mg / kg 용량, 직장, 1 일 2 회)로 치료받은 소아 환자의 절제 불가능한 질병 2 건에 대해 보고했습니다. [ 35 ].

두 환자 모두 장기 (4 년 및 2 년) 질병 통제를 나타냈다.

독성은 보고되지 않았습니다.

 

같은 저자는 11 년 간의 관찰 연구에서 4 명의 추가 환자에 대해 긍정적으로 보고했습니다 [ 36 ].

Teshima et al 의 추가 사례 보고서 2 년 동안 50mg BID의 경구 용량으로 DCF로 치료한 공격적인 재발성 질환 사례를 설명했습니다 [ 37 ].

장기 치료는 명백한 독성이 없었으며 종양 크기와 증상을 상당히 감소 시켰습니다.

또한 치료를 중단한 후에도 긍정적 인 효과가 지속되었습니다.

 

염증성 근섬유 아세포 종양 (IMT)은 국소 침습적일 수 있고 양성 및 악성 질환의 특징을 모두 갖는 또 다른 희귀한 연조직 종양입니다.

표준 치료는 수술적 절제이지만 재발성 또는 절제 불가능한 질병이 일반적입니다.

Tao와 동료들은 완전히 절제할 수 없는 드문 복막 후 IMT 사례를 보고했으며, 따라서 종양 용적 제거후 메토트렉세이트, 시스플라틴 및 DCF (명시되지 않은 용량)의 조합으로 성공적으로 치료되었습니다 [ 38 ].

 

 

 

임상 시험

NCT01935531

=DCF가 젖산 생산 및 종양 대사에 미치는 영향을 평가하기 위해 광선 각화증 환자를 대상으로 한 공개 라벨 시험. [ 16 ].

 

NCT00684970

=전이성 거세 저항성 전립선암에 대한 다기관 임상 IIB 시험.

=일차 평가 기준은 치료 시작 후 24 주부터 최대 3 년까지 무 진행 생존입니다.

=2차 평가 변수에는 평가 가능한 환자의 전체 생존, PSA 진행까지의 시간, PSA 반응 및 통증 반응이 포함됩니다.

 

NCT01509911

=젬시타빈 치료를 시작하는 환자를 위한 전이성 췌장암에 대한 국제 다기관 시험.

=1차 결과는 치료 16주 후 질병 통제율입니다.

 

NCT01659502

=췌장암에 대한 단일 센터 연구입니다.

=1차 결과는 2년 기간의 임상적 이점 측정 (통증, 수행 상태 및 체중을 기반으로 한 종합 점수)입니다.

 

 

혈관 신생

 

종양 신생 혈관 형성의 억제는 DCF에 대해 확인된 최초의 항암 메커니즘 중 하나였다.

인도메타신이나 아스피린과 마찬가지로 종양의 성장 속도와 혈관화 정도가 감소한다는 사실이 입증 [ 9 ].

CF의 국소 및 경구 투여는 모두 BALB / c 마우스에서 이식된 결장 -26 종양 성장을 지연시킴.

이는 PGE 2 합성의 감소와 관련된 종양 혈관 신생의 상응하는 감소와 함께 [ 14 ].

PGE 2가 프로스타노이드 E 수용체 (EP1 – EP4)를 통해 VEGF의 생산을 상향 조절한다는 것 [ 45 , 46 ].

 

VEGF 발현에 대한 DCF의 효과는 또한 여러 종양 유형에서 직접 평가되었다.

DCF는 또한 혈관 신생의 또 다른 알려진 마커인 MCP-1 발현을 감소시켰다.

그러나 DCF는 염증 및 혈관 신생 과정 모두에 관여하는 MIP-1α (일명 CCL3)의 발현을 증가시켰다.

 

 

면역 조절

 

종양 관련 PGE 2 는 항 종양 면역에 부정적인 영향을 미치는 것으로 알려져 있다 [ 39 , 53 ].

COX-2 / PGE 2 발현과 여러 다른 암에서 면역 억제를 연관시키는 환자 샘플의 증거도 있다 [ 54 – 56 ].

림프구 집단에서 미토겐 반응의 감소를 통해 면역 억제와 관련이 있는데 DCF가 미토겐 반응을 향상시킬 수 있었다.

 

종양 관련 면역 억제는 복잡하고 다인성 과정이지만, 골수성 유도 억제 세포 (MDSC) 및 조절 T 세포 (T-reg)를 포함하여 많은 면역 세포 하위 집단이 특히 관련됩니다.

PGE 2 는 다수의 암 동물 모델에서 골수 줄기 세포의 MDSC 로의 분화를 유도하는 것으로 나타났다.

 

마우스 모델에서 종양 COX-2 발현의 폐지가 면역 억제를 역전시키고 NK 세포의 용해 활성을 증가 시켰다.

MDSC에 대한 DCF-특이적 작용의 직접적인 증거는 없지만, PGE 2의 강력한 억제제라는 것은 분명하다. [ 64 , 65 ].

다양한 선택적 및 비 선택적 COX-2 / PGE 2 억제제가 MDSC 집단을 줄일수 있기에 DCF에서 유사한 활성을 기대가능.

 

특정 조절 T 세포 집단은 종양 관련 면역 억제, 특히 CD4 + CD25 + FOXP3 + 세포와 관련이 있다.[ 66 – 68 ]

T-reg 세포 수 및 면역 억제 표현형의 증가에서 COX-2 / PGE 2 의 역할, 여러 종양 모델에서 확립.[ 53 , 56 , 69 , 70 ].

선택, 비선택적 COX 억제제를 모두 사용하는 종양 유발 PGE 2의 감소는 T-reg 개체군과 활성을 감소시킨다.[ 71 – 74].

 

PGE 2는 또한 항원 제시세포 (APC) /수지상세포 (DC) 유도 및 성숙의 억제를 통한 종양 관련 면역 억제와 관련이 있다.

일부 간질 세포 집단도 PGE 2를 분비하고 DC 성숙 억제에 관여한다는 증거도 있다 [ 76 ].

 

 

아폽토시스

 

30 –300μM 농도에서 DCF와 결장-26세포의 인큐베이션이 세포 자멸사를 상당히 증가시켰음을 보여주었다 [ 14 ].

이 효과가 COX-2 / PGE 2 억제와 무관하고 DCF에 의한 세포 사멸 유도가 카스파제 의존성 DNA 단편화와 관련이 있음을 보여 주었다 [ 82 , 83 ].

이 발견은 sulindac을 포함한 다른 NSAID를 사용한 유사한 보고서와 일치.[84 ], 아스피린 [ 85 ]  인도메타신 [ 86 ].

 

DCF를 포함한 다수의 NSAID에서 인간 대장암에 대한 작용 메커니즘을 추가로 설명했다 [ 88 ].

COX-2를 발현하지 않는 SW480 인간 대장암 세포주를 사용하여 indomethacin, sulindac sulphide, sulindac sulphone, rofecoxib 및 DCF 가 in vitro 에서 증식, ​​세포 사멸, β-catenin 및 cyclin-D1 에 미치는 영향을 조사했다 .

200μM 농도의 DCF는 통계적으로 유의한 항 증식 효과를 유도했지만 이는 세포 자멸사 감소와 관련이 있었다.

DCF는 또한 β-catenin 단백질 수준 및 cyclin D의 감소와 관련이 있었다.

전반적으로 DCF는 이 세포주에서 중간 정도의 항 증식 및 약한 pro-apoptotic 활성을 갖는 것으로 나타났다.

 

HL-60 인간 전 골수성 백혈병 세포주에서 DCF의 세포 사멸 활성을 조사했다 [ 90 ].

 DCF는 100 μM 이상에서 DNA 단편화와 세포 사멸을 유도하여 caspase cascade와 cytochrome c의 방출을 유발했다.

이것은 PI3K 경로를 통한 Akt 인산화의 하류 억제와 함께 세포 내 활성 산소종 (ROS)의 증가와 관련이 있다.

 

신경 모세포종에서 DCF의 pro-apoptotic 효과를 보고했으며, 시험관 내 분석을 통해 DNA 단편화와 카스파제 의존 경로의 증거가 밝혀졌다 [ 17 ].

Akt / PI3K 신호 전달의 억제는 Rana 등의 연구에서 결장 직장암에서도 분명했다.[ 91 ].

 

백혈병 세포주 HL-60 및 THP-1과 급성 골수성 백혈병 환자의 43개 샘플에서 세포 사멸에 대한 보고. [ 93 ].

피부 T 세포 림프종 세포주 (CTCL)에 대한 DCF, 아세틸살리실산 (ASA) 및 나트륨 살리실레이트 (NaS)의 세포 자멸 촉진 효과를 조사했다 [ 94 ].

CTCL은 진균증 및 세자리 증후군을 포함하는 비호지킨 림프종의 이질적인 그룹이며 CTCL 세포는 사멸 수용체를 통해 유발된 세포 자멸사에 저항하는 것으로 알려져 있습니다 [ 95 ].

Braun 등 의 연구 외에도 다른 연구자들은 CTCL에서 COX-2 억제의 사용을 조사했습니다.

예를 들어 균 상식 육종 마우스 모델에서 celecoxib를 사용한 생체 내 연구 [ 96 ].

 

또 다른 COX-2 / PGE 2- 독립적인 pro-apoptotic 경로는 대식세포 억제 사이토카인-1로도 알려진 비스테로이드성 항염증 약물 활성화 유전자 1 (NAG-1)의 증가된 발현을 통한 것입니다.

 NAG-1은 전이 및 항암 활성의 증거가 있는 형질 전환 성장 인자-베타 (TGF-β) 수퍼 패밀리의 일원이며, 아마도 질병 단계와 관련이 있습니다 [ 97 ].

NAG-1의 과발현은 다양한 종류의 암에서 세포 자멸사 유도와 관련이 있으며, 아마도 p53 신호 전달의 하류 표적이 될 수 있습니다 [ 97 – 100 ].

Kim등은 구강 편평세포 암종에서 NAG-1의 유도에 대한 서로 다른 NSAID의 상대적 효과를 테스트했습니다. [101].

DCF는 사용된 NSAID 패널 중 가장 강력한 것으로, 100μM 농도에서 NAG-1 발현을 5배 증가 시켰습니다.

NAG-1 발현은 세포 자멸사 유도 이전에 증가했으며, 높은 상관 관계를 보였다.

 

췌장암 모델에서 30mg /kg 용량의 DCF 처리가 대조군에 비해 종양 무게가 60% 감소했으며 종양 무게 감소는 세포 사멸률 증가로 인해 발생했음을 보여주었습니다. [ 24 ].

그 효과는 종양 기질 및 복막 대식세포에서 혈관 신생의 감소된 속도와 증가된 수준의 아르기나제 활성 모두를 보여 주었다.

아르기나아제 활성의 증가는 복막강과 혈청에서 산화 질소 (NO)의 감소와 아르기닌 고갈과 관련이 있었지만, 이것이 DCF 치료의 세포 사멸 효과를 어떻게 향상시킬 수 있는지는 보여지지 않았습니다.

 

DCF를 포함한 NSAID 치료로 인한 세포 사멸은 난소암 세포주 패널에서도 나타났습니다 [ 22 ].

apoptosis의 유도는 pro-apoptotic cytokine 흑색종 분화 관련 유전자-7 /Interleukin-24 (mda-7 / IL-24)에 의해 매개되었으며, 이는 GADD45α 발현 유도 및 JNK 경로의 활성화를 매개합니다.

 

 

 

혈소판 기능

 

혈관 신생 촉진 인자의 방출, NK 세포에서 종양 세포의 '은폐', 전이성 틈새를 준비하는 역할을 포함하여 혈소판의 전암 역할에 활성화되는 여러 메커니즘이 알려져 있습니다 [ 102 ].

암 관련 혈소판증은 일반적인 임상 발생이며 여러 암에서 더 나쁜 결과와 관련이 있습니다 [ 103 – 105 ].

또한 아스피린의 잠재적인 항암 효과가 COX-1의 비가역적 억제를 통해 항 혈소판 효과와 관련이 있을 수 있다는 몇 가지 증거가 있습니다 [ 106 , 107].

마찬가지로 다른 항 혈전 요법, 예를 들어 저 분자량 헤파린도 항암 또는 항전이 활성을 가질 수 있다는 증거가 있습니다 [ 108 , 109 ].

비 선택적 COX 억제제로서, 비록 COX-2를 선호하지만, DCF는 또한 COX-1 억제를 통해 혈소판 기능에 임상적으로 관련된 작용을 합니다.

 

혈소판 기능에 대한 이러한 효과는 임상 환경에서도 확인되었습니다.

예를 들어 75 mg 용량의 DCF를 수술 전 투여한 환자에서 혈소판 응집이 64 % 감소했다고 보고했습니다 [ 110 ].

따라서 우리는 DCF가 COX-2 / PGE 2 매개 작용에 더하여 혈소판 기능의 억제를 통해 항-혈관 형성, 면역 조절 및 기타 항암 효과를 발휘할 수 있다고 추측할 수 있습니다 .

 

 

Myc 및 포도당 대사

 

또한 DCF가 COX- 억제제로서의 작용과 무관하게 종양 대사에 영향을 미친다는 몇 가지 증거가 있습니다.

DCF가 시험관 내 및 생체 내 흑색종 모델에서 여러 백혈병, 전립선 암 및 흑색 종 세포주에서 Myc 유전자 발현과 포도당 대사를 하향 조절한다는 것을 보여주었습니다 [ 29].

 

더욱이, DCF는 젖산 유출을 억제하여 Myc 유전자 발현에 대한 영향과 무관한 세포 젖산 수준을 증가시켰다.

증식률을 감소시키는 세포 젖산의 증가는 세포 외 젖산의 감소와 일치했습니다.

유사하게, 락테이트에 대한 COX- 독립적 효과는 생체 내 [ 25 ] 및 인간 교모세포종 세포주 [ 26 ] 모두에서 교모세포종에서 보고되었다 .

 

포도당 수송체 1 (GLUT1)의 저산소증 관련 하향 조절을 통해서도 효과가 매개될 수 있다는 몇 가지 증거가 있지만 포도당 대사에 대한 영향은 STAT3 억제를 통한 해당 경로에 대한 영향과 관련이 있을 수 있습니다 [ 26 ],[ 111 ] .

 

Myc 발현 효과에 대한 추가 증거는 DCF와 celecoxib가 두 개의 교모세포종 세포주 (U87 및 U251)에서 Wnt / β-catenin / Tcf 신호 전달의 감소된 발현을 유발했음을 보여주었습니다 [ 112 ].

시험관 내 치료는 두 약물 (DCF 농도 범위 50 ~ 200 μM, 셀레콕시브 범위 20 ~ 80 μM)이 c-Myc 및 cyclin D1을 포함한 β-catenin 신호 전달의 하류 표적 발현을 크게 감소시켰음을 보여주었습니다.

이러한 효과는 교모세포종 세포 증식 감소, 콜로니 형성 및 침입과 관련이 있었습니다.

 

 

치료 민감도

COX-2 발현이 다른 암 유형에서 화학 요법 또는 방사선 요법에 대한 민감도와 상관 관계가 있다는 몇 가지 증거.

예를 들어, 원발성 침습성 유방암 104건을 분석한 결과 COX-2의 발현 증가는 다중 약물 내성 유전자 (MDR1) 및 P-당 단백질 (P-gp)의 발현 증가와 상관관계가 있음을 나타낸다.

둘 다 화학 요법에 대한 저항성과 기계적으로 관련이 있다 [ 113 ].

 

진행성 난소암 사례의 분석에서 COX-2는 치료 저항성과 상관 관계가 있는 것으로 나타났습니다.

이는 화학요법제에 따라 다르지만 백금 기반 약물에 대한 내성은 파클리탁셀 치료보다 COX-2 발현에 더 민감합니다. 

이러한 결과와 다른 결과를 바탕으로 COX-2 억제제를 사용하여 화학 요법에 대한 민감성을 강화하는데 관심이 있었습니다 [ 114 , 115 ].

심하게 전처리된 난소암 환자 ( n = 45, 그 중 23 명은 백금 내성임)를 대상으로 한 임상 2상 시험에서 카보플라틴과 저용량 셀레콕시브 (400mg / 일)의 조합이 반응을 보였습니다.

3개의 완전한 회귀를 포함하여 28.9 %의 비율. 중앙 PFS는 전체적으로 5개월 이었지만, 응답자 중 PFS는 8개월, OS는 17월이었습니다 (통계적 유의성은 표시되지 않음) [ 116 ].

 

만성 골수성 백혈병에서 만성 질환에 대한 표준 치료법은 표적 제제인 이마티닙 메실레이트를 사용하는 것입니다.

CML 세포로의 약물 전달은 인간 유기 양이온 수송체-1 (OCT-1)을 통해 이루어지며 낮은 OCT-1 기능 활성은 치료 저항성과 불량한 환자 결과와 관련이 있습니다 [ 117 ].

이마티닙과 일반적인 NSAID 패널 간의 약물-약물 상호 작용에 대한 조사에서 DCF와 이부프로펜은 상당한 상호 작용을하는 것으로 나타났습니다 [ 118].

구체적으로, 10μM의 임상적으로 관련된 농도에서 DCF는 OCT-1 활성을 증가시키고 두 CML 세포주 (K562 및 KU812)에서 이마티닙의 IC50을 통계적으로 유의하게 감소시키는 것으로 나타났습니다.

대조적으로 이부프로펜은 130μM의 임상적으로 관련된 농도에서 OCT-1 활성을 감소시키고 이마티닙의 IC50 값을 증가 시켰습니다.

 

DCF의 사용은 또한 새로 진단된 CML 환자의 단핵 세포 (MNC)를 사용하여 생체 외에서 테스트되었습니다 .

베이스 라인 OCT-1 활성이 낮은 MNC 샘플에서 DCF 처리는 OCT-1 활성을 증가시키고 이마티닙의 IC50을 감소시켰으며, 이는 DCF가 약물 내성으로 인한 치료 실패 위험이 가장 높은 환자를 민감하게 만드는데 유용할 수 있음을 분명히 시사합니다.

 

화학 저항성의 또 다른 기전은 방광암에서 Kurtova 등이 보여준 바와 같이 화학 요법 후 암 줄기 세포의 증식 반응을 가속화하여 종양 덩어리를 다시 채우는 것입니다 [ 119 ].

시험관 내 작업은 이 과정이 PGE 2 에 의해 주도 되었고 PGE 2 억제에 의해 역전될 수 있음을 보여주었습니다 .

방광암의 생체 내 이종 이식 모델 (T24 및 환자 유래 화학 저항성 계통)은 젬시타빈과 셀레콕시브의 병용 치료에서 치료에 대한 내성이 발생하지 않았음을 보여주었습니다.

 

Wasserman등은 원발성 유방암 치료에서 보조 방사선 요법으로 치료받은 여성의 장기적인 결과를 조사했습니다 [ 57 ].

그들은 유방암에 대한 국소 방사선 요법 (45 Gy)이 T- 및 비-T-림프구 수와 반응성을 감소시키는 심각한 림프구 감소증을 유발했으며 T-세포의 회복은 치료 후 10-11 년 동안 여전히 영향을 미친다는 것을 보여주었습니다.

또한 치료 후 8년까지 T 세포 기능이 손상된 여성의 사망률이 더 컸습니다.

그러나 DCF를 사용한 시험관 내 치료는 치료 완료 후 3개월 후에 방사선 치료를 받은 여성의 림프구의 반응성이 개선된 것으로 나타났습니다.

 

Crokart 등은 두 가지 동계 뮤린 암 모델 (TLT 간 종양 및 FSaII 섬유 육종)에서 산소 압력에 대한 NSAID 투여의 효과를 조사했습니다 [ 120 ].

20mg /kg의 용량에서 DCF는 투여 후 약 30분에 종양 산소 압력이 증가하는 것을 보였으며, 결과는 piroxicam 및 indomethacin의 결과와 유사했습니다.

COX-2 억제제 NS-398을 사용한 추가 분석은 이러한 산소 압력의 증가가 방사선 치료를 받은 마우스의 종양 재성장 지연과 관련이 있음을 보여주었습니다.

 

2021년 4월 28일

 

3 개의 NSAID, 즉 diclofenac, meclofenamic acid 및 tolfenamic acid는 Ki 값이 6.17 uM (~ 1.96 ug / mL), 9.97 uM (~ 3.35 ug / mL) 및 8.95 uM (~)으로 L-락테이트 수송에 대해 강력한 억제 효과를 나타 냈습니다.  

 

diclofenac의 권장 복용량은 골관절염 완화를 위해 하루에 100-150mg을 나누어 복용합니다. 

단일 경구 50mg 용량으로 얻을수 있는 디클로페낙의 최고 혈장 농도는 0.8ug /mL이고, 여러번 (경구 50mg을 7일 동안 매일 3회 투여) 얻을수 있는 디클로페낙의 최고 혈장 농도는 2.3ug / mL입니다.  

 

이 데이터를 종합하면, 인간 적혈구에 대한 L-락 테이트 수송에 대한 NSAID의 강력한 억제가 시험된 NSAID의 치료 관련 혈장 농도에서 예상된다는 것을 시사합니다.