Ivermectin 후 심각한 신경학적 이상 반응-Onchocerciasis의 징후 이상으로 발생합니까?

 

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5929173/

 

ivermectin에 대한 총 1,668 개의 보고서.

가장 흔한 부작용은 가려움증 (25.3 %), 두통 (13.9 %), 현기증 (7.5 %).

 

MedDRA SOC "신경학적 장애"하에서 총 426건의 보고. 이들 중 156개는 ICH 지침에 따라 "심각한"것으로 분류. 14

보고된 심각한 신경학적 이상 반응의 예로는 걸을수 없음, 의식 장애 또는 우울 수준, 의식 상실, 발작 또는 경련, 뇌병증 또는 혼수 상태, 떨림과 같은 용어가 포함되었고, 보고된 ivermectin의 복용량은 3~24mg 사이였다. (주 1회, 1주 간격으로 2회 투여)

 

두 명의 환자가 치명적인 결과를 보고했습니다.

1 명은 ivermectin 투여 5일 후 질식으로 사망했습니다 (증례 16).

다른 치명적인 사례는 이전에 발표되었으며 뇌 조직에 이버멕틴의 존재를 문서화했습니다.

“프레드니손으로 치료한 과거의 거대 세포 동맥염 병력이 있는 64 세 남성이 패혈증에 걸렸고, 다기관 장애로 인해 대동맥 판막 교체. 객담 배양에서 S. stercoralis 의 진단과 감염 증후군이 만들어졌습니다.

그는 48 시간마다 이버멕틴 12mg을 투여 받았습니다.

그는 세 번의 경구 투여와 두 번의 피하 투여를 받았습니다.

임상 및 미생물학적 개선에도 불구하고 환자는 영양 상태를 유지하고 25일째에 사망했습니다.

부검 결과 마지막 투여 14일후 뇌 조직에서 이버멕틴 수치가 상승한 것으로 나타났습니다.” 15 (케이스 19).

 

의심되는 약물 부작용에 대한 글로벌 데이터베이스에서 우리는 O. volvulus에 대한 적응증 이상의 이버멕틴 사용으로 심각한 신경학적 부작용을 설명하는 일련의 사례를 확인했습니다 .

ivermectin의 원인이 되는 역할에 대한 지지 증거는 뇌 조직에서 ivermectin이 1 예에서 확인되었고 3 예에서 ivermectin에 반복 노출되었을 때 증상이 재발하는 것으로 밝혀졌습니다.

이 사례 시리즈는 종양 사상충증 치료에 이버멕틴을 사용하여 관찰된 심각한 신경학적 이상 반응이 수반되는 고부담 로이아시스 감염으로 완전히 설명될 수 없음을 시사합니다.

 

Ivermectin은 약물을 운반하는 p- 당 단백질의 존재로 인해 척추 동물의 혈액-뇌 장벽에 대한 침투가 불량합니다. 6

그러나, p- 당 단백질 암호화 유전자인 mdr-1에 대한 녹아웃 마우스를 대상으로 한 연구에서는 뇌에서 이버멕틴 수치가 정상 마우스보다 90 배 더 많은 것으로 나타났습니다. 16

 

또한, 콜리와 같은 특정 품종의 개는 이 품종에서 mdr-1 유전자의 기능 손실이 내부에 이버멕틴의 축적을 허용하기 때문에 이버멕틴의 신경 독성 효과에 민감하다는 것이 수의학 세계에서 잘 알려져 있습니다. 17

신경 독성의 증상으로는 무기력, 침 흘림, 떨림 / 발작, 일어설수 없음, 방향 감각 상실 및 혼수 상태가 있습니다.

 

ivermectin의 제품 라벨에 따르면 어지럼증 (2.8 %), 졸음 (0.9 %), 현기증 (0.9 %) 및 떨림 (0.9 %)의 신경학적 사건이 strongyloidiasis의 치료를 위한 인간 임상 시험에서 관찰되었으며 다음과 같이 평가되었습니다.

 

ivermectin과 가장 관련이 없는 반면, onchocerciasis 시험에서 약물 관련 두통 (0.2 %)이 관찰되었습니다.

이 라벨은 또한 ivermectin의 수의학적 제형에 의한 onchocerciasis 및 loiasis의 수반되는 감염 및 우발적 중독과 관련하여 심각한 신경학적 부작용의 발생에 대한 경고를 포함합니다. 1

 

이 사례 시리즈에서 피험자가 경험한 부작용 중 일부는 임상 시험 (현기증, 두통)에서 관찰되었지만, 이버멕틴이 뇌로 침투했음을 암시하는 더 심각한 성격의 다른 사건이 있었습니다 : 의식 상실 / 우울 수준 의식, 실어증, 떨림, 구토 및 혼수.

 

이 사례 시리즈의 사례에 대한 임상 검토는 주로 CNS 효과가 알려진 공동 투여 약물, 과다 투여 및 혈액 뇌 장벽의 이차 손상 증거의 세 가지 중요한 혼란 요인에 초점을 맞추었습니다.

 

많은 사례에서 항히스타민제 (케이스 3), 항우울제 / 항 정신병약 (케이스 9 및 20), 불안 완화제 및 / 또는 항간질제 (케이스 9, 11, 12, 15 및 17).

사례 3에서만 보고된 부작용의 잠재적 원인으로 "의심되는"것으로 보고된 병용 약물이 있었습니다.

 

다른 사례에 대한 추가 평가는 "의심되지 않은"약물의 치료 과정에 대한 정보가 부족하여 복잡합니다.

그러나 한 경우 (케이스 11)에서 이버멕틴이 중단되었을 때 증상이 분명히 해결되었습니다 ( "양성 탈염"), 그리고 또 다른 (케이스 12)에서는 이버멕틴의 반복된 투여 ( "양성 재시험")로 사건이 재발했다.

 

5 건의 사례에서 알벤다졸의 병용 투여를 언급했으며 패키지 삽입물은 약물 부작용 가능성으로 두통과 현기증을 모두 설명합니다 (케이스 22 ~ 26);

모든 경우에, albendazole은 또한 "의심되는" 것으로 간주되었습니다.

 

그러나 사례 22의 경우 보고된 "무의식"의 이상 반응은 이 추가 기생충제로부터 예상되는 사건이 아닙니다.

사례 보고서에 제공된 용량 권장 사항 및 체중 데이터를 검토한 결과 어떤 사례에서도 과다 복용의 증거가 없었습니다.

패혈증이나 악성 종양과 같은 혈액-뇌 장벽 기능이 부족하다는 명백한 증거는 최종 사례 목록에서 제외되었습니다.

 

하나,

최종 사례 시리즈에 포함된 여러 사례는 약물-약물 상호 작용과 관련이 있을 수 있습니다.

CYP3A4 효소의 기질인 약물은 종종 P-당 단백질 수송을 위한 기질이기도 하므로 수반되는 이버멕틴 투여와 함께 혈뇌 장벽을 지나 흡수가 증가할 위험이 있을 수 있습니다. 21

 

여기에 제시된 여러 사례는 스타틴 (예 12), HIV 프로테아제 억제제 (예 8), 칼슘 채널 차단제 (예 28) 및 벤조디아제핀 (예 9, 11, 17, 18)과 같은 약물의 병용 사용을 보고했습니다.

 

최근 간행물은 이버멕틴과 여러 항 레트로 바이러스 제제의 시험관 내 상호 작용의 증거를 문서화합니다. 22

ivermectin의 현재 라벨에는 CYP3A4 기질과의 병용 투여에 대한 경고가 없습니다.

 

또 다른 가능한 설명은 ivermectin 치료 후 심각한 신경학적 부작용을 경험하는 일부 인간은 mdr-1 유전자에 돌연변이가 있어 ivermectin이 CNS로 침투할 수 있다는 것입니다.

 

50 개 이상의 자연 발생 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)이 mdr-1 유전자에서 확인되었습니다.

이러한 SNP의 대부분은 침묵하며 기능 상실을 초래하는 돌연변이의 현재 증거는 없습니다.

그러나, 상이한 P- 당 단백질 일배 체형을 구성하는 이들 SNP의 다양한 조합은 감소된 mdr-1 발현을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 23

Bourguinat et al. 24

 

카메룬의 13명의 피험자를 대상으로 mdr-1 유전자형을 분석했습니다.

심각한 부작용을 경험한 4 명과 그렇지 않은 9 명.

변경된 약물 배치와 관련된 일배 체형은 심각한 부작용을 경험한 2 명의 환자에서 동형 접합체로 존재했으며 대조군 환자는 없었습니다.

 

우리 시리즈의 사례 중 하나는 감소된 mdr-1 발현과 관련된 가장 일반적인 다형성에 대해 조사되었으며 아무것도 존재하지 않음을 발견했습니다.

그러나 자세한 내용은 제공되지 않았습니다. 15

 

자발적 유해 사례 보고의 한계는 이들이 자발적인 출처와 규제된 출처에서 비롯된 것이며, 보고된 약물이 사건을 유발할 수도 있고 존재하지 않을 수도 있다는 의심이며, 보고서에 포함된 정보의 양은 가변적이라는 것입니다.

이러한 유형의 데이터베이스에서 "신호"를 탐지하는 것은 인과 관계의 증거가 아닌 가설을 생성하기 위한 것입니다.

결론적으로, 수반되는 고부담 L. loa 감염에 의해 복잡한 O. volvulus 의 치료를 넘어서 ivermectin에서 심각한 신경학적 이상 반응이 발생할 수 있다는 증거가 있다.

 

잠재적 설명에는 CYP3A4 및 mdr-1 유전자의 다형성을 억제하는 병용 투여 약물이 포함됩니다.

기생충 감염의 성공적인 치료에 있어 ivermectin에 대한 광범위한 사후 마케팅 경험과 비교하여 보고된 사례의 총 수는 그러한 사건이 드물다는 것을 시사합니다.

그러나 개인 수준의 위험 요인에 대한 설명은 피해를 최소화할 수 있는 치료 결정에 기여할 수 있습니다.

약물 상호 작용 가능성에 대한 추가 조사 및 mdr-1 유전자의 다형성 탐색이 권장됩니다.

 

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결론적으로 보면? 아직 결론을 낼 정도는 아니지만 ㅎ

 

이버멕틴의 보고서 내용에서 가장 흔한 부작용은 가려움증, 두통, 현기증 순이며

 

보고된 심각한 신경학적 이상 반응의 예가 있었고

 

보고된 ivermectin의 복용량은 3~24mg 사이였다. (주 1회, 1주 간격으로 2회 투여)

 

매일 복용하거나 잦은 복용은 부작용 호소도 더 늘어나지 않을까 하는 생각

 

두명의 치명적인 보고. 기저질환이, 약물 상호작용 의심. 결론적으로 이버멕틴의 CNS 침투가 있었다는 것.

 

핵심적인 것이 기저질환 혹은 원래의 보유 유전자형 (mdr-1), 약물 상호 작용.

 

CYP3A4 효소의 기질인 약물들 : 스타틴, HIV 프로테아제 억제제 , 칼슘 채널 차단제 , 벤조디아제핀

 

항 레트로 바이러스 제제.

 

CYP3A4 및 mdr-1 유전자의 다형성을 억제하는 병용 투여 약물은 주의가 필요하다.