메커니즘별로 보는 이버멕틴의 항암 효과

2021년 1월에 pharmacological research에 실린 자료입니다.

그 중 일부입니다.

원 논문의 앞 부분 요약편은 아래를 참고하시면 됩니다.

 

https://blog.daum.net/health-life/17

(종합편) 이버멕틴이 효과 있는 각종 암에 관한 자료 (종합편)

 

종양 세포 및 관련 메커니즘에서 IVM 유도 프로그램된 세포 사멸

 

아폽토시스

IVM은 다양한 종양 세포에서 다양하게 프로그램된 세포 사멸 패턴을 유도합니다 (테이블 1).

IVM 유도 프로그램된 세포 사멸의 주요 형태는 아폽토시스입니다.

Apoptosis는 세포 안정성을 유지하기 위해 유전자에 의해 조절되는 프로그램된 세포 사멸입니다.

 

이는 내인성 소포체 스트레스 / 미토콘드리아 경로와 외인성 사멸 수용체 경로의 두 가지 활성화 경로에 의해 유발될 수 있습니다 [ 75 , 76 ].

미토콘드리아 막 전위의 감소와 시토크롬 c가 미토콘드리아에서 세포질로 방출되는 것은 Hela 세포에서 IVM을 개입시킨 후 발견되었습니다 [ 56]

 

따라서 우리는 IVM이 주로 미토콘드리아 경로를 통해 세포 사멸을 유도한다고 추론한다.

또한 염색질 응축, 핵분열, DNA 단편화, 세포 사멸체 형성 등 세포 사멸로 인한 형태학적 변화가 관찰되었다.

 

마지막으로 IVM은 단백질 Bax를 상향 조절하고 항 세포 사멸 단백질 Bcl-2를 하향 조절하여 세포 사멸 관련 단백질 간의 균형을 바꾸어 caspase-9 / -3을 활성화하여 세포 사멸을 유도합니다 [ 48 , 53 , 63 ] (그림 2 ).

 

 

테이블 1. IVM 은 프로그램된 세포 사멸을 촉진합니다. 

프로그램된 세포사멸	종양 세포주	참고문헌
아폽토시스	헬라 결장 직장암 (CC14, CC36, DLD1, Ls174 T) 난소암 (SKOV3, OVCAR3, CAOV3) 신 세포암종 (SW-839, Caki-2, 786-O, A498, ACHN) 백혈병 (K562, 원발성 CD34 + CML 세포 ) 아교 모세포종 (U87, T98 G)	56 ,41 ,59 ,48, 53,63
자가 포식	신경 교종 (U251, C6) 유방암 (MCF-7, MDA-MB-231) 흑색종 (SK-MEL-28)	64,32 ,74
pyroptosis	유방암 (MDA-MB-231,4T1)	37

 

 

 

그림2. IVM 유도 미토콘드리아 매개 세포 사멸의 메커니즘.

IVM에 대한 암세포 노출은 ROS 생성을 생성하고 미토콘드리아의 막 잠재력을 감소시키기 위해 유도될 수 있습니다.

더욱이 IVM은 Bax를 상향 조절하고 Bcl-2를 하향 조절하고, 사이토 크롬 C가 세포질로 방출되는 것을 촉진하고, 카스파 제 9/3의 신호 전달을 활성화할 수 있습니다.

마지막으로, 활성화된 PARP와 caspase-3는 세포 사멸을 유발합니다.

 

 

자가 포식

Autophagy는 프로그램된 세포 사멸의 리소좀 의존적 형태입니다.

그것은 항상성을 유지하기 위해 세포질에서 불필요하거나 손상된 세포 기관을 제거하기 위해 리소좀을 사용합니다.

그것은 autophagosomes로 알려진 세포질 성분을 포함하는 이중층 또는 다중층 액포 구조가 특징입니다 [ 77].

 

최근 몇 년 동안 많은 연구에서 자가포식이 종양 발달에 있어 양날의 검이라는 사실이 밝혀졌습니다.

한편으로, 자가포식은 종양이 종양 미세 환경의 영양 결핍에 적응하는데 도움이 될 수 있으며, 어느 정도는 화학요법 또는 방사선 요법으로 인한 손상으로부터 종양 세포를 보호할 수 있습니다.

 

반면에 일부 자가포식 활성제는 자가포식을 유도하여 방사선 요법 및 화학 요법에 대한 종양의 민감도를 증가시킬 수 있으며, 자가포식의 과도한 활성화는 또한 종양 세포 사멸로 이어질 수 있습니다 [ [78] , [79] , [80] , [81]].

 

전반적으로, 종양 세포의 특정 환경은 자가포식이 종양 발달을 향상 시키거나 억제하는지 여부를 결정할 것이며, 자가포식 활성을 개선하는 것도 암 치료의 새로운 접근법이 되었습니다.

 

IVM 개입 후 자가포식에 의해 매개되는 프로그램된 세포 사멸과 자가포식을 조절하여 IVM의 항암 효능을 향상시키는 것은 흥미로운 주제입니다.

유방암 세포주 MCF-7 및 MDA-MB-231에서 IVM을 사용하면 세포 내 자가포식 흐름이 크게 증가하고 LC3, Bclin1, Atg5와 같은 주요 자가포식 단백질의 발현 및 자가포식 소체의 형성을 관찰할 수 있습니다 [ 32].

 

그러나 autophagy 억제제인 chloroquine과 wortmannin을 사용하거나 siRNA로 Bclin1과 Atg5를 녹다운하여 autophagy를 억제한 후 IVM의 항암 활성이 크게 감소했습니다.

 

이것은 IVM이 주로 자가 포식 경로를 통해 항 종양 효과를 발휘한다는 것을 증명합니다.

=과거에 기생충 치료를 위해 병용한 연구도 있는데 항암에서는 아닌것 같다.

 

또한 연구자들은 Akt 활성제 CA-Akt를 사용하여 IVM이 Akt 및 mTOR의 인산화를 억제함으로써 주로 자가포식을 유도한다는 것을 증명했습니다.그림 3).

 

IVM에 의한 자가 포식 현상은 신경 교종과 흑색종에서도 보고되었습니다 [ 64 , 74 ].

 

위의 모든 연구 결과는 종양 세포에서 자가 포식 의존적 죽음을 유도하는 자가포식 활성화제로서의 IVM의 잠재력을 나타냅니다.

 

 

그림 3. IVM 유도 PAK1 / Akt / mTOR 매개 자가 포식의 메커니즘.

IVM은 유비퀴틴화 / 프로테아좀 경로에 의한 PAK1의 분해를 촉진하여 Akt / mTOR 신호 전달 경로를 억제합니다.

결과적으로, 비활성화 Akt / mTOR 신호 전달은 Beclin-1 복합체의 형성을 억제할 수 없으므로 autophagosome 형성을 유도합니다.

전반적으로 IVM은 PAK1 / Akt / mTOR 경로를 통해 자가 포식을 유도하여 세포 사멸과 무관하게 암세포의 성장을 억제 할 수 있습니다. (Ub : 유비퀴틴화, P : 인산화)

 

 

 

IVM- 유도 세포 자살(apoptosis)과 자가 포식(autophagy) 사이의 상호 작용

apoptosis와 autophagy 사이의 관계는 매우 복잡하며, 둘 사이의 cross talk는 암 발병에 중요한 역할을 합니다 [ 82 ].

분명히 기존의 결과는 IVM에 의해 유도된 세포사멸과 자가포식도 교차 대화를 나타냄을 시사합니다.

예를 들어, SK-MEL-28 흑색종 세포에서 IVM이 자가 포식뿐만 아니라 세포 사멸을 촉진할 수 있다는 것이 발견되었습니다.[ 74 ].

 

Autophagy 억제제 bafilomycin A1 또는 siRNA를 사용하여 Beclin1을 하향 조절한 후, IVM에 의한 아폽토시스가 크게 향상되었으며, 이는 향상된 autophagy가 IVM에 의한 세포 사멸을 감소시키고 IVM에 의한 autophagy가 종양 세포를 세포 사멸로부터 보호할 수 있음을 시사했습니다.

오토파지 억제제가 아폽토시스를 크게 향상시키는데 반대로 향상된 오토파지는 아폽토시스를 감소시킬수 있다는 의미.

 

그러나 유방암 세포 실험에서 IVM이 자가포식을 유도할 수 있고 강화된 자가 포식이 IVM의 항암 활성을 증가시킬 수 있다는 것도 발견되었습니다 [ 37 ].

 

최근 연구는 정상적인 상황에서 자가포식이 세포사멸의 유도를 방지하고 세포사멸 관련 카스파제 효소 활성화가 자가 포식을 억제한다는 것을 보여줍니다.

 

그러나 특별한 상황에서 자가포식은 세포 사멸 또는 괴사를 유도하는데 도움이 될 수도 있습니다.[ 83 ].

 

 

 

Pyroptosis

Pyroptosis는 inflammasomes에 의해 유도되는 염증 세포 사멸의 일종입니다.

inflammasome은 패턴 인식 수용체 (PRR), CARD (ASC)를 포함하는 세포사멸 관련 반점 유사 단백질 및 pro-caspase-1을 포함하는 다분자 복합체입니다.

 

PRR은 병원성 미생물의 표면에 구조적으로 안정하고 진화적으로 보존되는 병원체 관련 분자 패턴 (PAMP)과 손상된 세포에 의해 생성된 손상 관련 분자 패턴 (DAMP)을 식별할 수 있습니다. [ 84 , 85].

 

Inflammasomes는 self-shearing을 통해 pro-caspase-1의 활성화된 caspase-1 로의 전환을 시작합니다.

활성화된 caspase-1은 pro-IL-1β 및 pro-IL-18을 성숙시키고 분비되게 할수 있습니다.

Gasdermin D (GSDMD)는 활성화된 caspase-1의 기질이며 pyroptosis의 실행에 핵심 단백질로 간주됩니다 [ 86 , 87 ].

 

Draganov의 실험에서 IVM 개입 후 유방암 세포에서 LH (젖산 탈수소 효소)와 활성화된 caspase-1의 방출이 유의하게 증가하는 것으로 나타났습니다 [ 37 ].

또한 세포 부종 및 파열과 같은 특징적인 파이롭토시스 현상이 관찰되었습니다.

 

저자들은 IVM이 P2 × 4 / P2 × 7 / NLRP3 경로를 통해 파이롭토시스의 발생을 매개할 수 있다고 추측했습니다.(그림 4),

그러나 이 추측을 증명할 구체적인 증거는 없습니다.

 

흥미롭게도, 허혈-재관류 실험에서 IVM은 P2 × 7 / NLRP3 경로를 통해 신장 허혈을 악화시키고 인간 근위 세뇨관 세포에서 염증성 사이토 카인의 방출을 증가시켰다 [ 88 ].

 

현재 IVM이 파이롭토시스를 유도한다는 증거는 거의 없지만 향후 연구에서 다른 암에서 파이롭토시스를 유도하는 IVM의 역할을 조사하고 IVM이 다양한 유형의 암에서 다양한 유형의 프로그램된 세포사멸을 유도할 수 있음을 인식하는 것이 중요합니다.

 

 

그림4. IVM 유도 P2 × 4 / P2 × 7 / NLRP3 매개 파이롭토시스의 기전.

IVM은 P2 × 4 / P2 × 7 수용체에 의해 암세포에서 ROS 방출을 촉진할 수 있습니다.

Cellular ROS는 ASC, NLRP3 및 pro-caspase-1 조립을 포함한 NLRP3 Inflammasome을 활성화할 수 있습니다.

그 후, NLRP3 Inflammasome은 pro-caspase-1을 시작하여 성숙한 caspase-1로 자기 전단(shear)합니다.

한편, 활성화된 카스파제 -1은 전 염증성 사이토카인 IL-1β 및 IL-18의 분비를 유도합니다.

반면에 GSDMD에 의해 활성화된 caspase-1은 세포 사멸과 무관하게 파이롭토시스를 유발합니다.

 

 

 

다른 경로를 통한 IVM의 항암 효과

암 줄기 세포

암 줄기세포 (CSC)는 종양 조직에서 자가재생 및 분화 가능성이 있는 줄기세포와 유사한 세포 집단입니다 .

CSC는 기능면에서 줄기세포와 유사하지만 줄기세포 자가재생에 대한 부정적인 피드백 조절 메커니즘이 없기 때문에 강력한 증식 및 다방향 분화 능력이 제한되지 않아 CSC가 화학 요법 및 방사선 요법 중에 특정 활동을 유지할 수 있습니다.

 

외부 환경이 적합할 때 CSC는 빠르게 증식하여 종양의 형성과 성장을 재 활성화합니다.

따라서 CSC는 치료 후 재발의 주요 원인으로 널리 인식되어 왔습니다 [ 93 , 94 ].

 

과달루페는 유방암 세포주 MDA-MB-231에서 CSC에 대한 IVM의 효과를 평가했습니다. [ 95].

실험 결과는 IVM이 MDA-MB-231 세포의 다른 세포 집단과 비교하여 CSC가 풍부한 세포 집단을 우선적으로 표적화하고 억제한다는 것을 보여주었습니다.

 

또한, CSC에서 줄기세포의 자가 재생 및 분화 능력과 밀접한 관련이 있는 호메오박스 단백질 NANOG, octamer-binding protein 4(OCT-4) 및 SRY-box 2(SOX-2)의 발현이 또한 IVM에 의해 현저하게 억제됩니다. 

이것은 IVM이 암 치료를 위한 잠재적인 CSCs 억제제로 사용될 수 있음을 시사합니다.

 

추가 연구에 따르면 IVM은 PAK1-STAT3 축을 조절하여 CSC를 억제할 수 있습니다. [ 96 ].

 

 

종양 다제 내성의 역전

종양 세포의 MDR은 화학 요법 후 재발 및 사망의 주요 원인입니다 [ 97 ].

ATP 결합 수송 가족 매개 약물 유출과 P- 당 단백질 (P-gp)의 과발현은 종양 MDR의 주요 원인으로 널리 간주됩니다.

여러 연구에서 IVM이 P-gp 및 MDR 관련 단백질을 억제하여 약물 내성을 역전시킬 수 있음을 확인했습니다.

 

IVM이 림프구성 백혈병에 미치는 영향을 테스트한 Didier의 실험에서 IVM은 MDR에 영향을 미치는 P-gp의 억제제로 사용될 수 있습니다[ 22]. 

Jiang의 실험에서 IVM은 빈크리스틴 내성 결장직장암 세포주 HCT-8, 독소루비신 내성 유방암 세포주 MCF-7 및 만성 골수성 백혈병 세포주 K562의 약물 내성을 역전시켰습니다[ 104 ]. 

 

IVM은 EGFR의 활성화와 다운스트림 ERK/Akt/NF-kappa B 신호 전달 경로를 억제하여 P-gp의 발현을 하향 조절합니다. 

앞서 우리는 도세탁셀 내성 전립선암[ 50 ]과 젬시타빈 내성 담관암[ 44 ] 에서 IVM의 역할에 대해 언급했습니다 .

 

이러한 결과는 다제내성 화학요법 환자의 치료에 IVM을 적용하는 것의 중요성을 나타냅니다.

 

 

 

강화된 표적 치료 및 복합 치료

폐암의 EGFR 및 유방암의 HER2와 같은 암의 주요 돌연변이 유전자의 표적 치료는 강력한 임상 효과를 얻을 수 있습니다 [ 105 , 106 ].

HSP27은 많은 암에서 많이 발현되고 약물 내성 및 불량한 예후와 관련된 분자 보호자 단백질입니다.

암 치료의 새로운 표적으로 간주됩니다 [ 107 ].

 

최근 연구에서는 IVM이 EGFR/HER2 유도 종양에서 항-EGFR 약물의 활성을 향상시키기 위해 HSP27 인산화의 억제제로 사용될 수 있음을 발견했습니다.

실험에 따르면 IVM이 폐암과 결장직장암에 대한 엘로티닙과 세툭시맙의 억제 효과를 크게 향상시킬 수 있음이 밝혀졌습니다[ 50]. 

 

앞서 우리는 IVM이 cisplatin[ 60 ], paclitaxel[ 59 ], daunorubicin 및 cytarabine[ 51 ] 과 같은 기존 화학 요법 약물 또는 dasatinib[ 53 ] 및 dapafenib[ 73 ]과 같은 표적 약물과 결합하여 암 치료에 대한 큰 잠재력을 보인다고 언급했습니다.

 

IVM은 다양한 암에서 다양한 작용 기전을 가지고 있으며, 조합 요법에서 시너지 효과 및 강화된 효능에 대한 잠재력이 우리에게 특히 흥미로웠습니다.

IVM은 작용 기전 면에서 다른 치료법과 중복되지 않을 뿐만 아니라 IVM이 다중 표적을 갖는다는 사실은 IVM 내성을 생성하기가 쉽지 않음을 시사한다.

 

 

그림 5. PAK1은 다중 신호 경로를 교차 조절합니다.

RAS 활성화는 PAK1, MAPK 및 PI3K/Akt 경로를 직접 시작합니다. 

PAK1은 PI3K와 MAPK 경로 사이에 누화를 할당합니다. 

PAK1은 RAF에 의한 MEK1/2 및 ERK1/2 활성화를 유도하고 PDK1에 의한 PI3K/Akt 신호전달을 증가시킬 수 있습니다. 

PAK1은 또한 NF-카파 B의 핵 활성화를 촉진하여 전염증성 경로를 활성화할 수 있습니다.

또한 PAK1은 Wnt/β-카테닌 신호 전달을 촉진하고 β-카테닌이 세포질에 축적되고 핵으로 이동하도록 합니다. 

또한 Akt는 β-catenin이 핵으로 전달되는 것을 억제할 수 있습니다.

 

 

 

IVM의 항암 잠재력과 관련된 분자 표적 및 신호 전달 경로

위에서 언급했듯이 IVM의 항암 메커니즘은 Wnt / β-catenin, Akt / mTOR, MAPK 및 PAK1 및 HSP27과 같은 기타 가능한 표적과 같은 광범위한 신호 전달 경로와 기타 작용 메커니즘을 포함합니다.표 2 ).

 

우리는 IVM이 대부분의 암에서 PAK1 의존적 방식으로 종양 세포 발달을 억제한다는 것을 발견했습니다.

결과적으로, 우리는 IVM 기능의 메커니즘에 대한 새로운 관점을 제공하기 위해 PAK1 키나아제의 역할과 다양한 경로와 PAK1 사이의 누화를 논의하는데 집중했습니다.

 

PAK 계열의 세린/트레오닌 키나제의 구성원인 PAK1은 세포 증식 및 세포자멸사, 세포 이동, 세포골격 역학 및 변형 조절과 같은 다양한 생물학적 기능을 가지고 있습니다.(108) 

 

이전 연구에 따르면 PAK1은 종양 발생과 관련된 여러 신호 경로의 교차점에 있으며 암 신호 네트워크의 주요 조절자입니다 (그림 5).

PAK1의 과도한 활성화는 다양한 암의 형성, 발달 및 침입에 관여합니다 [ 109 , 110 ].

 

PAK1을 표적으로 하는 것은 암 치료를 위한 새롭고 유망한 방법이며, PAK1 억제제의 개발은 광범위한 관심을 끌고 있습니다 [ 111 ].

IVM은 다양한 종양에서 PAK1 억제제이며 IPA-3와 같은 다른 PAK1 억제제에 비해 안전성이 우수합니다.

 

흑색 종 및 비인두암에서 IVM은 PAK1을 억제하여 MEK 1/2 및 ERK1 / 2의 발현을 하향 조절함으로써 세포 증식 활성을 억제했습니다. [ 69 , 73].

유방암에서 IVM 개입 후 PAK1의 발현도 현저하게 억제되었으며, 종양 세포에서 PAK1의 발현을 하향 조절하기 위해 siRNA를 사용하면 IVM의 항암 활성이 크게 감소했습니다.

 

흥미롭게도, IVM은 PAK1 단백질의 발현을 억제할 수 있지만 PAK1 mRNA의 발현에 영향을 미치지 않았다 (32)].

프로테아좀 억제제 MG132는 IVM의 억제 효과를 역전시켰는데, 이는 IVM이 주로 프로테아좀 유비퀴틴화 경로를 통해 PAK1을 분해했음을 나타냅니다.

 

우리는 이미 IVM이 암 발생과 밀접하게 관련된 경로를 조절함으로써 다양한 종양에서 항암 역할을 한다고 언급했습니다. PAK1은 이러한 경로의 교차점에 있습니다.

 

전반적으로 우리는 IVM이 대부분의 암에서 항암 역할을 하는 PAK1 발현을 억제하여 종양 세포 증식에 ​​필수적인 Akt / mTOR, MAPK 및 기타 경로를 조절할 수 있다고 추측합니다.

 

 

 

표 2. IVM의 항암기전 요약

메커니즘	암 유형	참고 문헌
Wnt 경로 억제	유방암, 대장암	[ 33 , 41 ]
Akt/mTOR 경로 억제	유방암, 난소암, 신경교종	[ 32 , 60 , 64 ]
MAPK 경로 억제	비인두암흑색종	[ 69 , 73 ]
YAP1 단백질 억제	위암, 간암	[ 39 , 43 ]
PAK1 단백질 억제	유방암, 난소암, 비인두암, 흑색종	[32 , 58 , 69 , 73 , 96 ]
HSP27 억제	전립선암, 폐암, 대장암	[ 50 ]
미토콘드리아 기능 장애 유도	신세포암, 신경교종백혈병	[ 48 , 53 , 63 ]
암줄기세포 억제	유방암	[ 95 , 96 ]
p-당단백질 및 MDR 단백질 억제	대장암, 유방암백혈병	[ 22 , 104 ]
P2 × 7 수용체 활성화	유방암	[ 37 ]
SIN3 도메인 억제	유방암	[ 36 ]
DDX23 헬리카제 억제	신경교종	[ 66 ]
염화물 채널 활성화	백혈병	[ 51 ]
TFE3 활동 증가	흑색종	[ 74 ]
KPNB1 단백질 억제	난소 암	[ 59 ]

 

 

요약 및 전망

앞서 언급했듯이 기생충 방제 분야에서 널리 사용되는 광역 기생충 치료제 IVM은 잠재적인 새로운 항암제로 개발할 가치가 있음을 시사하는 많은 장점을 가지고있다.

IVM은 정상 세포에 독성이 없고 종양의 MDR을 역전시킬 수있는 용량으로 종양의 증식을 선택적으로 억제합니다.

 

중요한 것은 IVM은 강변 실명증 및 상피병과 같은 기생충 질병 치료에 사용되는 확립된 약물입니다.

수년 동안 인간에게 널리 사용되어 왔으며 장단기 독성 효과 및 약물 대사 특성을 포함한 다양한 약리학적 특성이 매우 분명합니다.

 

건강한 지원자의 경우 용량을 2 mg/ kg으로 증량한 결과 심각한 이상반응이 발견되지 않은 반면, 마우스, 래트, 토끼와 같은 동물을 대상으로 한 시험에서는 IVM의 치사량 중앙값(LD 50)이 10-50 mg/ kg 인 것으로 나타났습니다. [,112 ] 

또한 IVM은 종양 조직에서도 우수한 투과성을 나타내는 것으로 입증되었습니다. [ 50 ].

불행히도 항암제로서 IVM의 임상 시험에 대한보고는 없습니다.

 

IVM을 클리닉에서 사용하기 전에 연구하고 해결해야 할 몇 가지 문제

1. IVM은 종양 세포의 여러 신호 경로에 영향을 미치고 증식을 억제하지만 IVM은 특정 표적을 통해 종양 세포에서 항 종양 활성을 유발할 수 있습니다. 그러나 현재까지 IVM 작업에 대한 정확한 대상은 발견되지 않았습니다.

 

2. IVM은 종양 미세 환경을 조절하고 종양 줄기 세포의 활동을 억제하며 종양 혈관 신생 및 종양 전이를 감소시킵니다. 그러나 관련 분자 메커니즘에 대한 체계적이고 명확한 결론은 없습니다.

따라서 향후 연구에서는 종양 미세 환경, 혈관 신생 및 EMT 조절과 관련된 IVM의 특정 메커니즘을 지속적으로 탐색할 필요가 있습니다.

 

3. IVM이 세포 사멸을 포함하는 혼합 세포 사멸 모드를 유도할 수 있다는 것이 점점 분명해졌습니다.

세포 상태 및 암 유형에 따라 autophagy 및 pyroptosis.

각 암 유형 및 환경에서 세포 사멸의 주된 또는 가장 중요한 원인을 식별하는 것은 IVM 기반 치료의 효과를 결정하는데 중요합니다.

 

4. IVM은 화학 요법 약물의 민감도를 향상시키고 내성 생성을 감소시킬 수 있습니다.

따라서 IVM은 최상의 효과를 얻기 위해 다른 약물과 함께 사용해야하며, IVM을 다른 약물과 결합하는데 사용되는 특정 약물 계획은 아직 연구되지 않았습니다.

 

avermectin 계열에 대해 수행된 대부분의 항암 연구는 지금까지 avermectin과 IVM에 중점을 두었습니다.

selamectin [ 36 , 41 , 113 ] 및 doramectin [ 114 ] 과 같은 Avermectin 계열 약물도 이전에 보고된 바와 같이 항암 효과가 있습니다.

더 효율적이고 독성이 적은 avermectin 계열의 유도체가 개발됨에 따라 유도체의 항암 메커니즘에 대한 관련 연구는 여전히 큰 가치를 가지고 있습니다.

기존 연구는 추가 연구를 통해 IVM의 큰 잠재력과 새로운 유망 항암제로서의 전망을 입증하기에 충분합니다.

우리는 IVM이 가까운 장래에 새로운 암 치료의 일환으로 임상적으로 더 개발되고 도입될 수 있다고 믿습니다.