프라지퀀텔

기생충의 피부 손상 및 마비성 근육 수축을 빠르게 유발하고, 기생충 GSH 및 세포 내 칼슘 수준에 대한 작용으로 인해 사망 및 퇴출을 유발

 

주혈 흡충 = 음식과 함께 20mg / kg,  4 ~ 6 시간마다 하루에 3 회 복용

Clonorchis 및 Opisthorchis =  25mg / kg 하루에 세 번

테이프 웜 = 단일 용량으로 10–25 mg / kg

 

흡수는 쥐, 개, 원숭이 및 사람의 경구 투여량의 75-100 %에서 좋은 것으로 간주됩니다.

t max는 동물의 경우 30 ~ 120 분, 인간의 경우 최대 3 ~ 4 시간 후에 도달합니다.

 

급성 독성

구강 LD50쥐~ 2560 mg / kg

쥐	~ 2840 mg / kg
토끼	~ 1050mg / kg

 

반복 투여 독성

4주 동안 최대 1000mg / kg / day의 PZQ로 처리된 쥐와 13주 동안 최대 180mg / kg / day의 개에서 특별한 독성 효과가 발견되지 않았습니다 ( Frohberg, 1982 , Frohberg, 1984 ). EMEA (1996) 는 실험에 대한 NOEL을 쥐 33mg / kg / 일 및 개 60mg / kg / 일로보고합니다.

 

발암성

이 약물은 각각 104주와  80주 동안 치료받은 쥐 또는 햄스터에서 발암성이 없었습니다 ( Frohberg, 1982 , Frohberg, 1984 , Frohberg, 1989 ). 또한 디메틸 니트로사민으로 전처리하고 O. viverrini에 감염된 시리아 햄스터에게 55 회에 걸쳐 PZQ kg / kg을 투여한 후 80주 동안 추적한 추정 단기 테스트에서는 종양 형성을 가속화하지 못했습니다 ( Thamavit et al., 1992). )

 

 

아프리카의 고위험 지역 사회에서 주혈 흡충증 치료에 반복된 Praziquantel 투여의 유용성

 

Schistosoma 웜에 의한 감염은 프라지콴텔 (praziquantel) 첫 번째 투여 후 2~8주에 프라지콴텔을 반복 투여하면 치료율을 높이고 인구 기반 프로그램에서 남은 감염 강도를 줄일 수 있습니다.

환자가 초기 PZQ 투여 후 2 ~ 8 주 후 재치료하는 이중 투여 요법을 시행함으로써 S. mansoni 감염 결과 측면에서 상당한 개선이 있었다는 것을 시사 합니다.

환자가 연간 1 회 투여로 효과적으로 제거되지 않는 미성숙 유충을 가질 가능성이 더 커집니다 [11] .

발표된 연구에 대한 우리의 체계적인 검토에 따르면 평균적으로 아프리카에서는 이러한 반복 투여가 S. mansoni 치료에 특별한 이점을 제공하는 것으로 나타났습니다.

우리의 예측은 i) 감염된 사람의 총 감염 기간을 제한하고 ii) 심한 감염에 소요되는 기간을 제한함으로써 결과적으로 삶의 질이 향상된다는 점에서 이중 투여로 인한 비용 효율적인 점진적 이점을 제안합니다.

=2~8주에 반복 투여는 이점이 있다는 연구.  journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0001321

 

 

 

synapse.koreamed.org/articles/1035499

KoreaMed Synapse

탄수화물이 풍부한 식사는 PZQT 흡수를 향상 시키지만 클로로퀸, 카르바마제핀 및 페니토인은 생체 이용률을 감소시킬 수 있습니다.

ADZ와 병용 투여시 PZQT의 혈장 수준은 간에서 P450 효소의 억제와 대사 저하로 인해 증가합니다.

PZQT는 간에서 P450 효소에 의해 모노 또는 디하이드록실화 PZQT로 대사되며, 

신체로부터의 제거는 빠르며 주로 소변을 통해 발생합니다.

PZQT는 입증 가능한 유전 독성, 변이원성, 발암성 또는 생식 독성이 없습니다 [ 4 ].

신경낭포증과 같은 조직 기생충 증에는 고용량 PZQT의 장기간 투여가 필요합니다 [ 26 ].

10mg / kg PZQT의 단일 용량은 장내 trematodes (플루크) 또는 cestodes (촌충)의 치료에 매우 효과적입니다.

주혈 흡충증의 완전한 치료를 위해서는 더 높은 용량의 40mg / kg이 필요합니다.

간 플루크 ( Clonorchis , Opisthorchis , Eurytrema , Dicrocoelium) 간내 또는 원위 담관에 살고 담즙에서 대사된 PZQT는 서식지에서 벌레를 추방할 수 있습니다. 따라서 혈액에서 훨씬 더 높은 PZQT 농도가 필요하며 간 플루크 감염 치료에는 25mg / kg의 3 회 용량이 권장됩니다.

파라고니무스 성체는 혈관이 잘 형성되지 않은 웜 캡슐로 둘러싸인 괴사성 파편의 한 가운데에 있습니다. 따라서 PZQT 25mg / kg을 하루에 3 번, 2 ~ 3 일 동안 복용해야합니다.

신경낭포증의 경우, PZQT의 권장 복용량은 7-15 일 동안 25mg / kg x3 / 일입니다.

여기에서 복용량과 부작용 사이의 상충 관계에 도달해야합니다.

특히, 충분히 높은 수준의 대사된 PZQT는 질병을 치료하기 위해 혈액 뇌 장벽을 통과해야하지만, 고용량 PZQT의 장기간 투여는 더 많은 부작용을 유발할 수 있습니다.

 

PZQT와 관련된 대부분의 부작용은 경미하고 일시적이며 소화기 (복부 불편 또는 통증, 구토 및 설사)와 신경계 (두통, 졸음, 졸음)의 두 가지 범주로 분류됩니다 [ 28 ].

가장 흔한 부작용은 졸음 (35.7 %), 복통 (29.9 %), 두통 (14.1 %), 피로 (13.3 %), 메스꺼움 (11.9 %), 현기증 (11.6 %), 쇠약 (11.1 %), 설사였습니다. (10.8 %), 근육통 (10.0 %), 구토 (7.7 %), 알레르기 (6.5 %), 가려움 (6.1 %).

이상 반응의 발생률은 55.5 %로 다소 높습니다 [ 29 ].

 

PZQT 약물 투여 후 부작용은 약물 독성과 신경 낭포증에서 죽은 벌레에 의한 자극에 의해 생성됩니다 [ 30 ].

신경 낭포증을 앓고 있는 대부분의 PZQT 치료 환자는 염증과 관련된 부작용을 경험했으며 벌레가 죽은 후 두개 내압이 증가했습니다.

따라서 스테로이드와 항 경련제는 일반적으로 PZQT와 함께 투여되지만 이러한 약물은 상호 작용하여 부작용의 빈도와 심각도를 증가시킬 수 있습니다.

실제로 신경 낭포증의 PZQT 치료 후 두개 내압 증가로 인한 사망자가 한 건보고되었습니다 [ 30 ].

 

심각한 반응은 드물지만 5 건의 아나필락시스 반응이 보고 되었습니다 [ 30 , 31 ].  35세의 한 중국 남성은 2005년에 간질증 치료를 위해 PZQT를 복용한 후 아나필락시스로 병원에서 치료를 받았습니다 [ 31 ]. Lee et al. [ 32 ]

피부 발진, 호흡 곤란, 현기증, 낮은 혈압을 호소 54 세의 한국 여성을 보고; 이것은 PZQT 아나필락시스의 다섯 번째 사례였습니다.

이러한 아나필락시스 반응은 쥐 S. japonicum 감염 모델에서 PZQT 처리 후 죽은 기생충에서 방출된 항원에 의해 유도되었습니다 [ 33 ].

 

표 2 는 ADZ, MBDZ 및 PZQT의 알려진 생체 이용률 및 안전 관련 매개 변수를 요약합니다.

 

위 표중에서 주목해야할 것은 echinococcus (편충) / neurocysticercosis (신경낭포증) 치료를 위해 쓰이는 용법

=3*25mg /kg /d *7~14days

=60킬로 기준 1,500mg 을 하루 세번 나누어서 7일에서 14일까지 복용한다는 뜻

 

Neurocysticercosis 는 중추 신경계의 예방 가능한 기생충 감염이며 돼지 촌충 Taenia solium에 의해 발생합니다. 인간은 덜 익힌 음식, 특히 돼지 고기나 촌충 알로 오염된 물을 섭취하거나 열악한 위생 관행을 통해 감염됩니다.

 

2. 심각한 부작용

드물지만 ADZ (n = 6) 및 PZQT (n = 2)에 대해 KIDS에 의해 심각한 부작용이 기록되었습니다.

이 경우 입원 후 진료가 필요했습니다 .1 명 (ADZ 1 예)은 ADZ 투여 후 심부전으로 인한 사망이었다.

영향을받은 개인은 또한 ADZ 대사를 방해하여 심각한 부작용을 초래할 수 있는 위식도 역류 질환 (GERD)에 대해 다른 여러 약물을 복용하고있었습니다.

GERD 용 약물에 포함 시메티딘은, ADZ 대사 [억제하는 것으로 알려진 5]. 정확한 사망 원인은 "불분명"으로 표시되었습니다. 그러나 또 다른 심각한 사례는 PZQT (케이스 2)와 파모티딘 및 기타 GERD 약물의 병용 투여와 관련이있었습니다. 따라서 시메티딘 또는 유사한 양성자 펌프 억제제를 복용중인 환자에게 ADZ 또는 PZQT를 투여하는 것은 권장되지 않습니다.

ADZ와 PZQT는 모두 효과적이고 안전한 구충제입니다. 그러나 시메티딘 또는 유사한 양성자 펌프 억제제와 병용 투여하거나 간, 심장 또는 신장 기능이 불량한 환자를 치료하면 심각한 부작용이 발생할 수 있습니다.

임상의는 위의 합병증이 있는 개인에게 ADZ 또는 PZQT를 처방하지 않도록 조언해야합니다.

ADZ와 PZQT는 2 세 미만의 어린이나 임신 초기 임신부에게는 권장되지 않습니다.

이상 반응의 빈도는 용량에 따라 다르며, 극피 구균 증 또는 신경 낭포증 환자에서 고용량으로 장기간 사용하면 효과가 가장 자주 나타납니다.

ADZ 또는 PZQT와 함께 장기간 약물을 처방할 때 간 기능을 모니터링하는 것이 좋습니다.

 

Praziquantel은 암세포 성장을 억제하는 Paclitaxel 효능을 시너지적으로 향상시킵니다

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3520897/

 

파클리탁셀 (PTX)을 사용한 암 치료에서 우리가 직면하고있는 주요 과제는 약물 내성과 심각한 부작용입니다.

PTX는 미세관 안정화를 촉진하여 세포주기의 G2 / M 단계에서 세포를 정지시키고 세포 사멸을 유도할 수 있는 미세관 안정화제입니다 [21] , [22] .

가장 일반적으로 사용되는 항암제 중 하나인 PTX는 유방암, 두 경부암, 난소암 및 비소세포 폐암, 카포시 육종 등 광범위한 악성 종양에 대해 강력한 효능을 입증했습니다 [23] .

그러나 임상 저항의 출현과 광범위한 심각한 부작용은 PTX 요법에서 여전히 심각한 문제로 남아 있습니다.[24] – [26] .

 

PZQ와 PTX의 동시 처리는 또한 상당한 유사 분열 정지를 유도하고 세포 사멸 캐스케이드를 활성화시켰다.

더욱이, PTX와 결합된 PZQ는 마우스 이종 이식 모델에서 두 약물 단독에 비해 종양 성장을 더욱 현저하게 억제했습니다.

두 약물의 공동 치료가 항-아포토시스 단백질인 X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP)의 발현을 현저하게 감소시킬 수 있음을 발견했습니다.

PZQ와 PTX 간의 시너지 상호 작용을 위해 XIAP의 하향 조절이 필요하다는 것을 추가로 입증했습니다.

PZQ와 PTX의 조합이 PTX 치료를 최적화하기 위한 새롭고 효과적인 항암 전략을 나타낼 수 있음을 시사했습니다.

 

=PZQ는 질병에 대한 숙주의 체액성 및 세포성 면역 반응을 향상시킬 수 있다 [19] , [20].

=PZQ 자체가 세포주기에 어떤 영향도 미치지 않는다는 것.

 

종합하여, 우리는 PZQ와 PTX의 공동 처리가 시험관 내 및 생체 내 모두 에서 암세포 성장을 억제하기 위해 상승적인 세포 독성을 발휘할 수 있음을 보여주었습니다 .

이 시너지 상호 작용의 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았지만 메커니즘에 대한 통찰력을 얻었습니다.

현재 데이터는 PTX와 함께 PZQ가 PTX 내성 종양을 다루는 새로운 치료법이 될 수 있음을 뒷받침합니다. 이미 임상적으로 사용 된 두 가지 약물의 이러한 조합은 또한 더 나은 항암 효능을 수행하면서 임상 안전성 문제를 줄일 수 있습니다.

 

 

용종에 대한 Praziquantel?

American Journal of Gastroenterology : 2018.10.

 

=주혈 흡충증은 말라리아 다음으로 세계에서 기생충 이환의 두 번째 주요 원인.

=인간 감염과 관련된 5 종의 알려진 종이 있다.

=이 5 가지 중에서 Schistosoma japonicum은 동아시아와 필리핀에 고유하며 대장암과 관련이 있다.

 

우리는 건강한 남성에서 석회화된 S. japonicum 알을 포함하는 우발적인 결장 폴립 사례를 보고합니다 .

=관련 대장 암. 75 세의 무증상 남성.  2008년 대장 내시경 검사는 정상. 간격 검사를 의뢰 받았고.

=그는 필리핀에서 태어 났지만 20 대에 미국으로 이주. 매년 필리핀으로 돌아 왔다.

=그는 어린 시절 담수호에 노출되었다고 보고했지만 이후의 노출을 부인했다.

=그의 신체 검사와 실험실 연구는 정상.

=대장 내시경 검사는 냉 생검으로 제거된 맹장에서 2mm의 편평한 고착 폴립 2 개를 보여주었다 ( 그림 1 ).

=석회화된 S. japonicum을 가진 양성 결장 점막을 밝혀 냈다

=난자는 고유층에 초점을 맞추고, 주로 관련 염증 반응없이 점막하에 있다 ( 그림 2 및 3 ).

=후속 Schistosoma 종 IgG 항체는 음성이었다.

=그는 praziquantel로 치료를 받았으며 일상적인 후속 조치에서 증상이 없었다.

 

 

시스토마 급성 감염은 전신 증상과 복통을 유발할 수 있습니다. 만성 감염은 문맥 고혈압, 만성 설사로 이어지거나 중추 신경계, 비뇨기 또는 폐계를 감염시킬 수 있습니다. 그러나 대부분의 환자는 무증상이므로 장기간 치료되지 않은 감염으로 인해 악성 종양의 위험이 증가합니다.

S. japonicum 대장암과 밀접한 관련이있는 유일한 종으로,이 종의 난자 생산량이 많기 때문일 것입니다.

매립된 알은 이형성증의 위험과 관련된 염증 반응을 일으 킵니다.

이러한 위험에도 불구하고 S. japonicum 관련 폴립 환자에서 반복 대장 내시경 검사를 위한 적절한 간격에 대한 지침은 없습니다. 그러나 감염된 모든 환자에서 증상에 관계없이 praziquantal 치료를 합니다 .

 

 

 

Schistosomes 는 생체 내 praziquantel 노출 후 면역 조절 유전자 산물의 발현을 변경합니다.

www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.22.915710v1.full  2020.01.22.

 

pro-apoptotic caspase 활성화를 측정한 결과, 기생충이 장간막 혈관계에서 간으로 이동한 후에만 ​​벌레가 죽고 약물 치료 후 24 시간이 지나면 최고조에 달하는 것으로 나타났습니다.

이는 약물의 반감기가 ~ 2 시간이기 때문에 PZQ가 직접 분열되지 않음을 나타내며, 벌레가 간으로 이동한 후 숙주 면역계와의 기생충 상호 작용에 주의를 집중합니다.

치사 이하의 PZQ 처리 후 마우스 간에서 수확된 벌레의 RNA-seq는 추정 면역 조절 및 항 응고 유전자 산물의 발현에서 약물 유발 변화를 나타냈다. 이들 유전자 산물 중 일부는 주혈 흡충 식도에 국한되어 숙주 순환계로 분비될 수 있습니다.

여기에는 다른 수혈 동물의 분비물에서도 발견되는 몇 가지 Kunitz 유형 프로테아제 억제제가 포함됩니다.
이러한 전사 변화는 보체 매개 공격의 역할과 기생충 제거에서 숙주의 타고난 / 체액성 면역 반응을 고려할 때 화학 요법에 대한 반응으로 기생충 면역 회피의 메커니즘을 반영할 수 있습니다.

이러한 동형 중 하나인 SmKI-1은 면역 조절 및 항 응고 특성을 나타내는 것으로 나타났습니다.

 

4주령(미성숙) 기생충은 프라지퀀텔에 반응하지 않는다.

PZQ 치료 실패 또는 구충제 내성 경로에 대한 잠재적 메커니즘을 이해하는데 도움이 될 연구.

 

 

 

주혈 흡충증은 방광암의 위험 요소입니까?

www.hindawi.com/journals/jtm/2020/8270810/   2020.03.06

 

전 세계적으로 악성 종양의 약 20 %가 감염으로 인해 발생합니다.

Schistosoma 감염은 아프리카 대부분의 지역에서 방광의 주요 원인입니다.

2018년에만 약 549,393 건의 신규 사례와 199,922 명이 방광암으로 사망했습니다.

방광의 정맥 신경총에 난자 주혈 흡충의 존재는 심각한 조직 손상과 육아종 변화를 일으키는 염증의 연속을 유도합니다.

 

문헌 검토는 1995 년부터 2019 년까지 PubMed, Google Scholar, African Journal Online 및 Google 데이터베이스를 사용하여 수행되었습니다. 사하라 사막 이남 아프리카 (SSA)의 "주혈 흡충증 및 방광암"관련 데이터가 검색되었습니다.

 

주혈 흡충과 방광암의 발암을 확인하기 위해 동물 모델을 사용한 연구 결과는 도움이 되었지만 결정적이지 않았습니다. 면역 조절 사이토 카인과 유전적 마커가 병인의 역할을 하는 것으로 확인되었습니다.

사하라 사막 이남 아프리카의 일부 지역에서는 편평 세포 암종과 Schistosoma ova의 조직 학적 증거가 밀접하게 연관되어 있습니다. Bowa et al.의 검토. 2018 년에 아프리카의 편평 세포 암종 (SCC)이 여전히 최대 85 %의 사례에서 주혈 흡충증 감염과 밀접한 관련이 있음이 밝혀졌습니다 [ 5 ].

 

비타민 A (레티노산) 결핍은 주혈 흡충으로 유발된 방광암과도 관련이 있습니다.

최근 연구에 따르면 요로피의 레티노산 수용체가 요로피 재생에 필수적이라는 것이 입증되었습니다 [ 20 ].

일반적으로 비타민 결핍 부위 (비타민 A 포함)에서 주혈 흡충 고유성이 있다는 사실은 사하라 이남 지역에서 비타민 A 결핍이 유발한 주혈 흡충 관련 방광암을 가정할 수 있습니다.

 

Escherichia coli , Proteus mirabilis , Klebsiella pneumoniae 와 같은 Uropathogens주혈 흡충증과 관련된 것은 높은 수준의 전암성 N- 니트로사민이 소변으로 방출되는 경우 전암성일 수 있습니다 [ 16 ]

 

사하라 사막 이남 아프리카에서 주혈 흡충증과 방광암 사이의 연관성을 뒷받침하는 데이터가 있습니다.

 

 

 

미완성^^