각종 용도변경 약물의 항암 기전과 공격 전략! 구충항암제~

약물 용도 변경으로 암 치료 병목 현상 극복2020.

https://www.nature.com/articles/s41392-020-00213-8#Tab1

 

​이 리뷰에서는 원래 암 치료용이 아닌 기존 약물의 항암 활성에 중점을 두고 암에 대한 약물의 특징을 열거하고 있습니다.

증식 신호 전달 억제, 세포 사멸 유도, 세포 에너지 조절 완화 및 면역 파괴 방지를 표적으로 하는 것들은 단일요법에서 더 효과적일 수 있는 반면에 성장 억제자 회피, 복제 불멸성 가능, 혈관 신생 유도, 침입 및 전이 활성화, 게놈 불안정성 및 돌연변이 및 종양 염증을 촉진하는 것은 조합된 약물 요법에 더 적합할 수 있다 합니다.

​

악성 종양의 주요 특징은 단일 신호 전달 경로에 의해 분명히 조절되지 않습니다.

따라서 단일 또는 다중 특징 표적화 약물이 장점이 있습니다.

​

​

암 단독 요법에 적합한 비 종양 약물

증식 신호를 억제하여 작용하는 비 종양 약물

​

라파마이신

-PI3K / AKT, mTOR, MAPK / ERK 새가지 중요한 생존 전 신호경로.

-라파마이신은 mTOR의 FRB 도메인에 결합, mTORC1을 알로스테릭으로 억제 합니다.

-IL-2매개 T세포 증식을 효과적으로 억제하여 신장 이식 거부반응을 예방을 위한 면역억제제로 1999년 승인.

-2002년에 라파마이신은 혈관평활근의 성장을 억제하는 재협착방지제로 임상 승인을 받았고

-급성골수성 백혈병에서 백혈병 전구세포수의 감소, 약물내성 만성 골수성 백혈병에 항암효과 보임

-최근 단일 요법으로는 일부 결함 강조.

-인슐린 유사 성장인자 1 수용체 (IGF1R)억제제와 조합으로 유방암 침 전립선암 및 골수종의 증식을 억제함

-AKT억제제인 페리포신과의 병용으로 다발성 골수종 세포를 치료하고 항암 활성을 강화

-RAF 경로 억제제인 소라페닙 혹은 히스톤 데 아세틸라제 억제제인 보리노스타트와 병용으로 여러 임상 진행중

-라파마이신의 유사체로 더 나은 용해도를 가진 템시롤리무스는 2007년에 신장세포암종 치료를 위해 승인받음

​

프라조신

-40년전 고혈압치료제로 승인됨

-현재 양성전립선비대중, 레이노병 및 울혈성 심부전치료에 쓰임

-α1-아드레날린 수용체의 비 선택적 억제제. α2B-아드레날린 수용체를 선택적으로 억제할 수 있다

-갈색종 치료에 권장됨

-교모세포종 개시세포(GIC)에서 농도 의존적 방식으로 성장억제를 유도

​

인도메타신

-비스테로이드성 항염증제 (NSAID)

-여러 임상 연구에서 장기간 NSAID 치료를 받는 환자가 암 발병 위험이 낮다는 사실을 발견

-Cox-1/2 의존성 혈관 신생을 억제하여 항 종양효과

-칼슘관련 신호 전달 및 초점 복합체 형성을 방해함으로써 암세포의 이동과 침입을 줄임

-인도메타신을 포함한 다양한 NSAID가 현재 항암효과가 제안됨

​

세포사를 유도하여 작용하는 비 종양 약물

​

아르테미시닌

-Artemisia annua L의 활성 성분. 말라리아 치료에 쓰임

-ferroptosis. 암세포내에서 철항상성 조절장애를 유발하여 세포사멸

-자가포식사멸,허혈성세포사멸,앵커리지 의존적 세포사멸등을 유도함

-자궁경부암치료에 고무적인 효과. 대장암, 전이성 유방암등에 유효한 효과

​

클로로퀸

-클로로퀸(CQ) 과 그 유도체인 하이드록시 클로로퀸(HCQ) 은 일반적으로 항말라리아제

-류마티스관절염과 전신성 홍반성 루푸스에도 치료 효과가 있음

-췌장암 및 기타암 치료에 사용됨( FDA 승인 자가포식 플럭스(flux)억제제)

-1998년 다형성 교모세포종 환자 치료에 사용되면서 시작

-다발성 골수종, 폐암, 췌장암 및 육종에 대한 표준치료법과 함께 사용됨

​

세포대사조절에 의해 작용하는 비 종양 약물

​

메트포르민

-1994년 비만2형 당뇨병 치료를 위해 FDA 승인을 받음

-제2형 당뇨병은 췌장암,방광암,결장 직장암 및 비호지킨 림프종의 발병과 밀접한 관련이 있음

-장기적인 메트포르민 치료는 제2형 당뇨병 여성의 유방암 위험을 상당히 낮춘다 함

-인슐린 수치를 낮추어 PI3K-mTOR 신호 전달 경로를 활성화하여 인슐린 수용체 발현으로 암 증싟 억제.

-AMPK를 활성화 하여 종양생존에 관여하는 mTOR의 음성 조절에 의해 암세포 성장 억제

-산화적 인산화를 부분적으로 억제하여 에너지 스트레스를 유도, 결과적으로 mRNA 번역 및 생체 거대분자 합성과 같은 일부 고에너지 소비과정을 억제하여 세포증식 억제 또는 세포 독성 효과에 기여함

-난소암에서 종양세포 내인성 미토콘드리아 대사를 매개하며

-BACH1을 표적으로 하는 것이 유방암을 메트포르민 치료에 민감하게 한다는 것을 보여줌

-현재 구강, 전립선, 유방,자궁내막에서 메트포르민 치료잠재력을 조사하고 있음

​

디설피람

-아세트알데히드 데하이드로게나아제(ALDH) 의 활성화를 억제. 알콜남용치료제로 쓰임

-내인성 아세트알데히드에 의한 DNA 손상으로 인한 BRCA1/2-결핍 암세포의 잠재적 치료표적으로 확인됨

-다양한 암세포의 세포 자멸사 유도에 기여

-암세포에서 구리 또는 아연 의존성 대사과정을 조절

-흑색종, 교모세포종, 유방암, 전립선 및 비소세포폐암환자를 치료 하기 위한 임상시험이 진행중.

-​(NCT02101008) (NCT01118741) (NCT00312819) (NCT01907165)

​

항 종양 면역을 활성화하여 작용하는 비 종양 약물

​

-암 발생은 부분적으로 자연살해(NK)세포, CD8+세포독성 T 림프구(CTL) 및 CD4 + Th1 도우미 T 세포를 포함하는 면역 세포의 특정 결핍에 기인합니다

-기계적으로 암세포는 면역 파괴를 회피하기 위해 면역 체계의 조절자 또는 이펙터를 비활성화 할 수 있습니다.

-면역체크 포인트 억제제

-전염병 백신

​

약물 병용 요법에 적합한 비 종양 약물

​성장 억제제를 재 활성화하여 작동하는 비 종양 약물

​

-대표적으로 RB(망막 모세포종 관련) 및 P53단백질. 신생물로의 진행을 자극하는 중요한 종양억제인자.

​

퀴나크린

-1920년대 발견된 말라리아 치료제

-다발성 암치료에 도움이 되며 그 항암효과는 P53에 의해 매개됨

-신장세포암종 세포에서 P53 발현을 유도하는 것으로 나타남

-임상(NCT 01844076)에서 결장 직장 선암을 치료하기 위해 퀴나크린과 카페시타빈 병용

-임상(NCT 01839955)에서 재발성 또는 후기 단계 비소세포 폐암 치료를 위해 엘로티닙과 병용됨

​

리토나비르

-인간면역결핍바이러스(HIV) 감염을 치료 하기 위한 프로테아제 억제제

-난소암, 폐선암, 췌장암 등에서 연구가 있으며 P53관련입니다

-최근 임상2연구에서 로피나비르와 병용하여 고등급의 신경아 교종환자를 치료

​

복제를 방해하여 작동하는 비 종양 약물

​

-암세포에서는 텔로미어 유지와 관련된 텔로머라제가 높은 수준으로 발현되는데 무제한 복제 잠재력을 가지게 됩니다. 이 텔로머라제를 표적으로 삼아 표준 또는 비정규 기능 (Wnt / Hippo 신호 전달 경로에 영향을 미침)을 매개한다면 암 치료가 가능할 것이라는 전략.

​

커큐민

-아시아 지역에서 향신료로 사용,

-항산화, 항염증 및 항암 특성을 가지고 있음

-유방암 세포에서 텔로머라제 활성을 매개하기 위해 전사 수준에서 hTERT를 하향 조절

-P23에서 hTERT 의 해리를 유도하여 텔로머라제 활성을 억제하여 프로테아좀 분해를 유도함

-인간 신경 모세포종 세포를 전리 방사선으로 처리한 후 NF-kB가 TERT 유전자의 프로모터 영역에 결합하는 것을 억제함으로써 텔로머라제 활성을 크게 억제한다. 대장암에서도 텔로머라제에 영향을 줌

-Wnt / β-catenin 및 Hippo / YAP 신호 전달 경로에 대한 curcumin의 효과(여러 암에서 줄기 또는 증식을 억제)

-제한된 생체 이용률. 임상 시험에서 췌장암 환자 치료에 사용

​

Genistein

-콩과 식물에서 발견, 이소플라본, 폐경기, 골다공증 및 비만등에 저렴하고 안전한 식이 접근성 치료를 제공

-유방암 치료를 위해 17β-estradiol의 식물 에스트로겐 모방체로 사용됨

-텔로머라제 활성과 관련된 onco-signaling 경로를 억제하여 다발성 암치료에 대한 잠재력

-전립선암에서 c-MYC 를 부분적으로 약화시켜 hTERT의 전사 활성화를 억제

-텔로머라제 억제방식으로 교모세포종, 두경부 및 기타 암을 억제하는 것으로 보고됨

-신장암 및 기타 암에서 Wnt / β-catenin 및 GDF15를 포함한 발달 경로와 밀접한 관련이 있는 줄기를 억제.

-제니스테인 임상시험. 유방암(NCT 00244933) (NCT 00290758), 자궁내막암(NCT 00099008), 방광암(NCT 00118040) 및 전립선암(NCT 00005827)

​

​혈관 신생을 감소시켜 작용하는 비 종양 약물

​

탈리도마이드

-1957년 진정제로 항구토약으로 사용. 탈리도마이드 사건

-면역조절, 항염증, 항혈관 신생 및 세포증식억제

-2006년 덱사메타손과 병용으로 다발성 골수종 치료(FDA 승인)

-VEGF, bFGF, 종양괴사인자-알파 (TNF-α) 및 기타 다양한 혈관신생인자를 억제하는 항 혈관신생제.

-β-Arrestin1의 핵 수출을 자극하고 HIF-1α의 비정상적인 국소화를 유발하여 유방암 세포에서 VEGF-A의 HIF-1 의존적 전사를 억제하는 것으로 보고됨

-TNF-α를 조절하여 편평세포암종 발병률을 감소시킴

-혈관신생 관련 사이토카인 전사와 관련된 NF-κB 경로의 억제로 인해 증식, 염증 및 혈관 신생을 억제

-안드로겐 의존성 전립선암에서 탈리도마이드는 임상 3상에서 유망한 성능과 함께 상당한 항암 효과를 나타냄

​

이트라코나졸

-항진균제

-저항성 단백질 P-당 단백질의 억제, 종양 미세 환경에 대한 간섭 및 다른 종양 발달 관련 신호 경로를 매개함

-다양한 혈관신생 신호경로를 조절하여 다중표적 항 혈관신생 효과가 있다는 연구.

-AMPK 및 mTOR를 조절하기 위해 미토콘드리아 단백질 VDAC1을 직접 표적화.

-콜레스테롤 밀매와 밀접하게 관련된 리소좀 단백질인 NPC1의 스테롤 감지 도메인에 결합하여 세포 증식 및 혈관 신생을 포괄적으로 억제함

-PDGF / PI3K / Akt / mTOR 경로의 하향 조절에 의해 유아 혈관종에서 혈관 신생을 유의하게 억제 함.

-임상 2 상 연구에서 표준요법 (페메트렉시드)과 병용으로 폐암 환자의 무 진행 및 전체 생존을 유의하게 촉진.

​

​침습 및 전이를 억제하여 작용하는 비 종양 약물

​

베르베린

-식물에 존재하는 이소퀴놀린 알카로이드. 한약으로 원래 세균성 설사치료에 사용됨

-인슐린 작용 강화, 인슐린 감수성 회복, AMPK 활성화를 억제, InsR 발현을 상향 조절하여 혈당지수 감소.

-유방암, 대장 암 및 기타 악성 종양의 침윤과 전이를 예방하여 항암 작용.

-에프린-B2 조절, TGF-β1 하향조절, MMP-2 및 MMP-9 발현 억제하여 유방암에서 세포증식 및 전이를 억제.

-COX-2 / PGE2–JAK2 / STAT3 축의 조절에 의해 MMP2 및 MMP9의 발현을 억제.

-흑색종에서 RARα / β 매개 PI3K / AKT 신호 전달 경로를 억제하여 EMT를 억제.

-자궁내막암에서 베르베린은 miR-101을 전사적으로 상향 조절하여 COX-2 / 프로스타글란딘 E2 (PGE2) 신호 전달 경로를 억제함으로써 이동, 침입 및 전이를 억제.

-VEGF mRNA 발현을 직접 감소시키거나 HIF-1α에 의해 유도된 VEGF 발현을 억제하거나 PI3K / AKT 신호 전달 경로를 손상시킴으로써 활성화가 암 전이와 밀접하게 관련된 혈관 신생을 매개한다.

-경구 투여로 생체 이용률이 좋지 않음.

-임상 시험중 (NCT03281096) (NCT03333265)

​

니클로사마이드

-별도 첨부

-대장암 전이 환자 임상시험 (NCT02519582). 전립선 암 임상시험 (NCT02532114) (NCT03123978)

​

​

DNA 손상 반응을 방해하여 작동하는 비 종양 약물

​

스피노로락톤

-이뇨제, 알도스테론 억제제.

-효과적인 뉴클레오티드 절제 복구 억제제로 확인. 백금 기반 약물로 치료한 암세포에서 화학 감수성을 촉진.

-SIRT2 매개 전사 결합된 뉴클레오티드 절제 복구를 억제하여 폐암에서 시스플라틴 유도 DNA 가교를 방해할 수 있음을 보여준다.

-Rad51 초점 형성의 손상에 의해 폴리 (ADP- 리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제 및 DNA 가교에 관여하는 화학 요법 약물과 같은 DNA 손상을 표적으로하는 다양한 약물의 활성을 촉진한다

-암 줄기 세포에서 DNA 이중 가닥 파손 복구에 영향을 미칠 수 있음을 확인.

-전립선암과 유방암에 항암 특성

​

메벤다졸

-별도 첨부

-뇌종양 임상시험 (NCT02644291) (NCT01729260)

-소아교종 임상시험 (NCT01837862)뉴욕,코헨.

-대장암 임상시험 (NCT03925662)

​

​

종양 촉진 염증을 표적으로 삼아 작동하는비 종양 약물

​

아스피린

-통증과 발열 치료, 뇌졸중 및 심혈관 질환 치료에 사용

-다양한 프로스타글란딘의 합성을 자극하여 암 관련 염증과 밀접하게 관련된 COX-1/2에 대한 억제 효과

-PGE2 발현을 억제하여 흑색종, 전립선암, 난소암 및 기타 암을 죽이는 것으로 입증됨.

-NF-κB 신호전달경로를 주로 조절함으로써 COX 독립적인 방식으로 종양 촉진 염증을 매개하는 것으로 보고됨.

-일부 아스피린 기반 약물은 ANXA1을 유도하여 대장암 및 췌장암 세포에서 항암 활성을 발휘하여 DNA에 대한 NF-κB 결합을 방지하여 세포 사멸을 증가시키고 증식을 감소시킨다.

-바렛 식도 환자의 식도 편평세포에서 산 및 담즙 염에 의해 자극된 NF-κB 활성화 및 CDX2 발현을 방지.

-COMMD1 아세틸 화를 향상시켜 RelA NF-κB 서브 유닛의 유비퀴틴 화 및 핵 전위를 조절.

-MCP-1 아디포카인 및 인터루킨(IL)-6과 같은 염증성 사이토카인의 생성을 매개 할 수 있다.

-아스피린에 의해 유발된 resolvins와 lipoxin은 대식세포 식균작용에 의한 종양세포 파편 분해를 유도하고 대식세포에서 분비되는 전 염증성 사이토카인을 길항합니다.

-위장, 식도, 췌장암, 뇌암 및 폐암에 대한 보호 효과가 아스피린의 저용량 (75mg/일)과 관련이 있음.

-대장암 환자, 특히 PTGS2 (COX-2) 발현 양성 및 PIK3CA 돌연변이가 있는 환자는 진단 후 아스피린 치료의 혜택을받을 수 있으며, 이는 전체 생존율이 개선된 것으로 입증됨.

​

Thiocolchicoside

-진통 및 항 염증 효과로 류마티스 및 정형외과 질환 치료용으로 사용

-백혈병, 골수종 및 편평 세포 암종을 포함한 다발성암에서 상당한 항암 활성을 발휘한다고보고

-IKK 상태 및 p65 핵 전좌를 매개하는 NF-κB 신호전달경로의 주요 억제제​​인 IκBα의 유비퀴틴화 분해를 유도함으로써 NF-κB 및 COX-2의 활성화를 감소 시켰음

-NF-κB 리간드의 수용체 활성화제 및 NF-κB 신호전달경로를 억제하는 능력으로 암유발 골전이 억제에 대한 티오콜치코시드의 효과를 추가로 확인.

-흥미롭게도 티오콜치코사이드와 밀접한 관련이 있는 콜히친의 임상 시험이 가오슝의과 대학병원에서 간세포 암종 환자 (NCT01935700) (NCT04264260)에서 침윤 및 전이에 미치는 항암 효과를 조사했습니다.

​

이상과 같이 리뷰를 간략히 정리해 보았습니다

암 치료를 위해 용도변경된 약물들은 이렇게 다양합니다

이 이외에도 많은 약들이 연구되고 검증 되고 있습니다

​

현재 구충항암제로 알려진 벤즈이미다졸. 이버멕틴, 니클로사마이드, 니타조사마이드, 피르비늄의 항암 기전도 본 리뷰에서 분류하는 방식으로 하면 다기능 항암제임을 알게 됩니다

​

편리성을 위해 아래에 지난 글들을 모아두었으니 참고하시기 바랍니다

​

각 암종별로 다기능인 구충항암제와 해당 암의 특이 유전자나 특징 경로를 막을 수 있는 용도변경 약물을 선택할 수 있을겁니다.

본 리뷰에서 말하듯이 암은 변화무쌍하기에 적절한 병용은 효과를 극대화 할 수 있습니다

​

 

메벤다졸,이버멕틴,니클로사마이드 피르비늄 항암기전

https://cafe.naver.com/friendsofhippocrates/7480

여러 구충항암제가 작용하는 암종류와 작용기전들, 메벤다졸, 니클로사마이드, 피르비늄, 이버

 

니타조사나이드의 항암기전

https://cafe.naver.com/friendsofhippocrates/6451

니타조사나이드의 모든것 ver 2.0

 

​

피르비늄의 항암기전

https://cafe.naver.com/friendsofhippocrates/7365

피르비늄 파모에이트, 항암제로서의 그 명성, 각종암에 피르비늄의 효과

 

끝으로 위 리뷰의 총 결정판 표입니다.

원문을 보시면 더 명확하며 확대해서 보셔도 됩니다

 

​