이건 좀 어렵습니다 ㅜ
Wnt 신호 전달은 세포 증식, 분화, 기관 형성, 조직 재생 및 종양 형성과 같은 다양한 생물학적 과정을 조율합니다.
대장암 (CRC)은 Wnt 신호 과잉 활성화로 인한 인간 암의 대표적입니다.
CRC는 APC (~ 70 %)에서 높은 돌연변이 빈도를 나타냅니다 .
1991 년 APC의 돌연변이는 유전 대장암 증후군의 원인이라고도 불리는 가족성 용종증로 확인되었다.
APC 돌연변이는 CRC 선종을 시작하는 초기 이벤트입니다.
CRC 진행은 또한 KRAS , PI3K , TGF-β , SMAD4 및TP53 . 또한, Wnt 신호의 음성 조절자의 후성적 침묵은 APC 돌연변이의 부재에서도 자주 발견되었습니다 .
APC는 다기능 단백질입니다. β- 카테닌 분해에서의 역할외에도 APC는 액틴 및 액틴 조절 단백질에 결합하여 E-cadherin과 α- / β-catenin 사이의 상호 작용과 이동을 포함한 다양한 생리적 과정을 제어합니다.
PORCN은 WNT 리간드의 팔미토일화를 매개하여 분비를 유도하는 막 결합 O- 아실 트랜스퍼라제입니다. 이 관찰에 따라 PORCN은 식도암, 난소 암, 자궁암, 폐암 및 자궁 경부암을 포함한 다양한 인간 암에서 증가된 유전적 변화를 보여줍니다
APC 유전자가 자주 돌연변이 되는 CRC와 달리, β-catenin을 코딩하는 CTNNB1 유전자는 주로 간세포 암종, 자궁 내막 암 및 췌장암에서 돌연변이됩니다
현재 및 과거 임상 시험에서 Wnt / β- 카테닌 신호 전달 억제제 (표 1 참조 )
PORCN 억제제는 WNT 리간드의 번역 후 아실화를 억제함으로써 WNT 리간드의 분비를 차단한다. 그러나 Wnt 경로를 표적으로하는 다른 암 요법과 유사하게, 골 질량 및 강도의 손상 및 골 흡수 증가와 같은 골격 부작용은 PORCN 억제제 투여에 의해 야기되었습니다 .
SFRP (분비 된 frizzled 관련 단백질)는 가용성 단백질입니다. FZD 수용체에서 WNT 리간드-결합 도메인과 SFRP의 구조적 상 동성을 감안할 때, SFRP는 WNT 리간드에 결합하고 Wnt 신호 전달 활성화를 방지하는 길항제 역할을합니다.
실제로 SFRP 또는 SFRP 유래 펩타이드는 전임상 모델에서 종양 억제 활성을 나타냈습니다 .
Salinomycin, rottlerin 및 monensin은 LRP6의 인산화를 유도하여 LRP6 의 분해를 초래 합니다.
또한, 니클로사미드는 WNT3A로 자극된 β- 카테닌 안정화를 하향 조절하는 FZD1 세포 내 이입을 촉진 합니다.
β-catenin 단백질 파괴 복합체가 Wnt 신호를 부정적으로 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 점을 감안할 때, 이 단백질 파괴 복합체의 복원은 Wnt / β 신호를 효과적으로 억제 할 수 있습니다.
Tankyrase는 유비퀴틴 매개 프로테아좀 분해를 통해 AXIN과 상호 작용하고 분해 합니다.
실제로, Tankyrase 억제제는 APC 돌연변이 암 세포에서 Wnt 신호를 부정적으로 조절하는 것으로 나타났습니다 .
Tankyrase 억제제는 β-catenin 안정화를 하향 조절합니다.
Pyrvinium은 FDA에서 승인한 항 기생충제입니다.
Pyrvinium은 체외에서 CK1 가족 구성원에 결합하고 CK1 키나아제 활성을 촉진합니다 .
β-Catenin은 CCND1 , CD44 , AXIN2 및 MYC 와 같은 Wnt 표적 유전자의 트랜스 활성화를 통해 종양 형성에 기여합니다 . 따라서, β- 카테닌 전사 활성 또는 β- 카테닌 표적 유전자를 억제하는 접근법이 Wnt 신호 전달 관련 암에 대한 잠재적인 치료 후보로 개발되었습니다 (표 1 ).
M08502 (NIH 임상 시험 번호 NCT03355066)는 세린 및 아르기닌이 풍부한 스플라이싱 인자 (SRSF) 인산화를 억제하고 스플라이소좀 활성을 방해하는 작은 분자입니다. 경구 투여시, SM08502는 Wnt 신호 전달 제어 유전자 발현을 하향 조절하는 것으로 나타났다.
MSAB (메틸 3-[(4- 메틸페닐) 설 포닐] 아미노-벤조 에이트)는 β- 카테닌에 결합하고 β- 카테닌의 유비퀴틴화 매개 프로 테아좀 분해를 촉진합니다 .
그러나 β-catenin은 다양한 생리적 과정을 제어하기 때문에 β-catenin의 전사 활성의 하향 조절은 설사, 저인산혈증, 가역적인 빌리루빈 상승, 메스꺼움, 피로, 식욕 부진 및 혈소판 감소증을 유발하는 것으로 나타났습니다 .
(a) 돌연변이 APC는 여전히 β- 카테닌을 하향 조절할 수 있습니다.
(b) APC 돌연변이가 있더라도 WNT 리간드의 차단은 세포 자멸사 또는 성장 억제를 유발합니다.
(c) β- 카테닌 폴드 유도는 β- 카테닌 표적 유전자의 활성화에 필수적입니다.
(d) Tankyrase 억제제에 의한 AXIN1의 증가는 Wnt / β-catenin 신호 전달이 유전적으로 과잉 활동하는 암세포의 세포 증식을 억제합니다.
(e) Wnt 수용체를 분해하는 RNF43 및 ZNRF3 E3 리가제의 돌연변이는 종양 발달에 기여합니다.
(f) Wnt 시그널링 활성화에도 Ras / MAPK 시그널링이 필요합니다.
리소좀에는 카텝 신을 포함한 40 가지 유형의 가수 분해 효소가 포함되어 있으며 산성 조건에서 활성화됩니다.
인간 암에서 리소좀 기능 장애는 빌딩 블록 생성, 세포 증식, 전이, 혈관 신생 및 종양 억제 인자 분해와 관련이 있습니다.
Wnt 신호 전달 활성화에는 v-ATPase가 필요합니다. 이전 연구는 암세포에서 v-ATPase 활성의 상향 조절이 비정상적인 Wnt / β-catenin 신호를 유발하고 Wnt 신호에 의존하는 종양 형성에 기여할 수 있음을 암시합니다.
증가하는 증거는 세포 신호 전달, 생존, 약물 내성 및 전이를 포함한 다양한 종양 발생 과정에 대한 v-ATPase의 효과를 입증했습니다. 또한, v-ATPase 서브 유닛은 대장 암, 유방암, 전립선 암, 간암, 난소 암 및 췌장암 세포에서 고도로 발현됩니다.
새로운 치료 표적 : v-ATPase
Wnt / β-catenin을 표적으로 하는 기존의 접근 방식은 위에서 언급했듯이 다양한 부작용을 초래했습니다.
따라서 v-ATPase와 같은 암 특이적 Wnt 신호 조절제는 Wnt 신호 차단을 위한 매력적인 분자 표적이 될 수 있습니다.
리소좀과 자가 포식의 억제제인 클로로퀸 (CQ)과 하이드록시 클로로퀸 (HCQ)은 말라리아와 류마티스 관절염과 같은 질병의 치료에 임상적으로 사용됩니다.
CQ 및 HCQ의 작용 기전은 다소 불분명하지만 바필로마이신 (BAF) 및 콘카나마이신 (CON)과 같은 다른 v-ATPase 억제제는 v-ATPase에 직접 결합하여 이를 억제합니다.
CQ 및 HCQ와 비교하여 BAF 및 CON은 CRC에서 Wnt / β-catenin 신호 전달의 현저한 억제를 나타 냈습니다.
또한 BAF와 CON은 CRC 환자 주도 이종 이식 및 동물 모델에서 정상 세포 및 동물에 대한 독성없이 항 증식 효과를 나타 냈습니다.
또한 BAF와 CON은 APC 돌연변이에 관계없이 CRC 세포에서 Wnt 신호 전달 활성을 강력하게 억제 합니다. 따라서 추가 연구는 암 특이적 Wnt / β-catenin 억제제로서 더 안전할뿐만 아니라 더 강력한 항 v-ATPase 약물의 개발로 이어질 수 있습니다 (그림 2 ).
Wnt / β-catenin 신호 전달의 유전적 및 후성 유전적 규제 완화는 인간 암에 기여하며, 이는 암 치료법으로서 Wnt / β-catenin 신호 전달을 표적으로 하는 광범위한 접근법의 개발로 이어졌습니다.
그럼에도 불구하고 Wnt 신호의 차단은 해결해야 하는 조직 항상성과 재생을 손상시킵니다.
최근 연구에서는 발현이 암세포에 특이적인 여러 Wnt 신호 조절자를 확인했습니다.
이러한 Wnt 신호 전달의 암 특이적 조절 과정은 Wnt 신호 전달 관련 암의 약물화 가능한 취약점 일 수 있습니다.
논문의 전개 과정도 어렵고 난해한데 결론은 새로운 표적 치료로 v-ATPase를 말하는것 같다.
바필로마이신 (BAF) 및 콘카나마이신 (CON)이 대안일까?
Bafilomycin - Wikipedia
Bafilomycin A1[1] Names IUPAC name (3Z,5E,7R,8S,9S,11E,13E,15S,16R)-16- [(1S,2R,3S)-3-[(2R,4R,5S,6R)-2,4-dihydroxy-6- isopropyl-5-methyl-2-tetrahydropyranyl]-2- hydroxy-1-methylbutyl]-8-hydroxy-3,15- dimethoxy-5,7,9,11-tetramethyl-1- oxacyclohexadeca-3,5,1
en.wikipedia.org
v-ATPase
-진핵 생물에서 놀랍도록 다양한 기능을 가진 고도로 보존 된 진화 적으로 고대 효소입니다
-액포 (V-) ATPases는 세포 내 구획을 산성화 하고 원형질막을 가로 질러 양성자를 운반 하는 기능을하는 ATP 구동 양성자 펌프입니다 . 그들은 막 밀매, 단백질 분해, 뼈 흡수 및 종양 전이를 포함한 다양한 정상 및 질병 과정에서 기능합니다.
-V-ATPase를 골 흡수에 필요한 골 표면 상 파골 세포막 양성자 펌프이다.
-신장의 삽입된 세포에서 V - ATPases는 양성자를 소변으로 펌핑하여 중탄산염이 혈액으로 재흡수 되도록 합니다.
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