탈리도마이드

탈리도마이드 (Thalidomide) 항암 메커니즘

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112512/

 

탈리도마이드는 혈관 신생 억제, 세포 부착 및 사이토카인 회로 억제, 숙주 면역 반응의 향상, 암세포 아폽토시스 및 산화 스트레스 유도, 결합 표적의 활성 억제를 통해 항암 효과를 발휘합니다.

 

탈리도마이드 유사체

탈리도마이드는 글루탐산 유도체.

면역조절등급 (IMiD)과 선택적 사이토카인 억제등급 (SelCiD) 두가지로 분류

 

 

암 치료의 IMiD

레날리도마이드 (Revlimid, CC-5013) 및 포말리도마이드 (Pomalyst, CC-4047)는 모 분자 탈리도마이드에 비해 TNF-α 합성 억제에 대해 500 배 및 5,000 배 더 많은 효능을 갖는 IMiD입니다 .

레날리도마이드는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 치료를 위해 2006년 6월 미국 FDA의 승인을 받았습니다.

dexamethasone과 함께 사용하는 것은 2007년에 유럽의약국 (EMA)에 의해 승인되었습니다. [ 76]

특히, 호중구 감소증과 같은 부작용이 여전히 문제가 되고 있지만 레날리도마이드로 치료받은 환자는 탈리도마이드 투여에서 흔히 볼 수 있는 부작용이 상당히 적습니다.

레날리도마이드는 현재 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병 및 신경 교종 치료를 위한 임상 시험을 진행 중입니다 [ 79 – 83 ].

2013년 2월 8일, 포말리도마이드는 재발성 및 불응성 다발성 골수종 치료에 대한 미국 FDA의 승인을 받았습니다. [ 84 ] 종양 성장과 혈관 신생의 억제를 표적으로 하여 포말리도마이드는 탈리도마이드와 레날리도마이드 둘 다보다 더 효과적입니다 [ 85 , 86]. 이 약은 "Pomalyst"라는 처방으로 구할 수 있습니다.

 

 

SelCiD의 치료 효과

탈리도마이드의 IMiD와 SelCiD, N- 프탈로일 3-아미노 -3-아릴 프로피온산 유사체 [ 87 ] 의 주된 차이점은 SelCiD 에 T 세포 공동 자극 효과가 없다는 것입니다 [ 42 ].

또한 탈리도마이드 유도체의 SelCiDs 계열은 TNF-α의 강력한 억제제일 뿐만 아니라 포스포 디에스테라제 4 형 (PDE4)의 효과적인 억제제입니다 [ 87 ].

SelCiD에 의한 PDE4의 억제는 순환 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 세포 내 수준을 증가시켜 아직 알려지지 않은 메커니즘에 의해 TNF-α의 억제와 같은 리포 다당류 유도 사이토카인을 변경합니다.

SelCiD-3이라는 특정 Sel-CiD 유사체는 최근 다양한 고형 종양 라인에서 종양 세포 생존력을 감소시키는 것으로 나타났지만 비 종양 세포에는 영향을 미치지 않았습니다. [ 65].

또 다른 SelCiD 유사체인 Apremilast는 류마티스 관절염 및 건선과 같은 만성 염증성 질환 치료의 효능에 대한 임상 시험에서 광범위하게 테스트 되고 있습니다. [ 88 , 89 ].

 

 

 

탈리도마이드 : 의료 재해에서 기적적인 암 치료까지

www.cancertreatmentsresearch.com/thalidomide-once-alleviate-morning-sickness-in-pregnant-women/

-1957년 탈리도마이드는 입덧과 메스꺼움에 대해 서독의 임산부가 사용하는 일반 의약품이었다.

-탈리도마이드는 안전하고 건강한 수면을 제공하는 놀라운 약으로 환영 받았다.

-불행히도 약물이 시장에 출시되고 판매된 직후 5000 ~ 7000 명의 유아가 기형을 가지고 태어났다.

-그 결과, 탈리도마이드는 비극적인 부작용이 있는 치명적인 약물이 되었다.

-탈리도마이드를 임신 중 복용했을 때 놀라운 출생 기형과 아기 사망을 초래했다.

-1961년에 탈리도마이드는 시장에서 철수되었다 ( 참조 ).

 

-수년 후, 이 합병증은 태아 사지의 발달에서 혈관 성장을 억제하는 항-혈관 형성 작용에 의한것으로 밝혀졌다.( 참고 )

 

-새로운 혈관이 형성되는 과정은 종양과 매우 관련이 있다.

 

 

-1964년 결절성 홍반 (ENL) 환자에게 진정제로 탈리도마이드를 처음 처방 (Jacob Sheskin 박사)한 후 다시 나타났다.

-Sheskin은 예루살렘에 있는 하다사 대학 병원과 한센 나병 병원에 있었다.

-그는 투여 후 48 시간 이내에 환자의 나병 피부 발진의 예상치 못한 극적인 해결을 관찰했다. ( 참조 .)

 

오늘날 탈리도마이드는 HIV / AIDS, 크론병, 유육종증, 이식편의 일부 증상에 대해 골수이형성 증후군, 결절성 홍반, 다발성 골수종 (덱사메타손과 함께) 및 일부 다른 암을 포함한 여러 질환에 사용됩니다.

-숙주병, 류마티스성 관절염 및 일반적인 치료에 반응하지 않은 여러 피부 질환. ( 참조 .)

 

탈리도마이드는 주로 다발성 골수종 치료제로 사용되지만 ( 참조 ), 아래의 "기전"섹션에서 논의된 많은 항암 작용 메커니즘은 빠르게 성장하는 새로운 혈관에 크게 의존하는 많은 공격적인 암과 관련이 있습니다.

 

 

부신암

전이성 부신 암종에 대한 탈리도마이드 요법 ( 참조 )

=부신피질 암종은 일반적으로 예후가 좋지 않은 드문 고 혈관 종양.

=부신피질 암종 환자 6명 중 2명이 탈리도마이드 단독요법에 잘 반응.

=탈리도마이드 치료가 전이성 부신피질 암종 환자, 특히 미토탄과 병용하여 추가 조사할 가치가 있다는 결론.

 

미토탄 mitotane. 리소드렌 500mg정(비엘엔에이치)

=미토테인으로서 1일 2~6 g을 3~4회로 분할하여 경구투여한다.

=1일 9~10 g까지 점차적으로 증량할 수 있다.

=환자가 그 이상의 용량에 내성을 보이며 임상반응이 호전될 가능성이 보이면 이상반응이 나타날 때까지 치료범위 (미토테인 혈장 농도) 내에서 용량을 증가시킨다. 중증 이상반응이 나타나면 최대 내성 용량에 이를때까지 용량을 낮춘다.

=최대내성용량은 이 약으로서 1일 2~16g으로, 보통 1일 9~10g이다. 임상시험에서 사용된 최대용량은 1일 18~19g.

=용량은 치료 범위 (미토테인 혈장 농도: 14~20 mg/L)에 도달하도록 조절.

=심각한 신경학적 독성이 미토테인 혈장 농도 20 mg/L 이상에서 보고된 바 있으므로 이 수치를 초과하면 안된다.

 

 

탈리도마이드를 동반한 전이성 부신피질 암 환자에서의 반응 ( 참고 )

• 환자는 carboplatin과 etoposide의 3주기 및 mitotane 4 개월 후에 진행성 질환이 발생했습니다.
• 그녀는 첫 달 동안 부작용 없이 하루에 탈리도마이드 100mg을 복용하기 시작했습니다.
• 그런 다음 복용량을 하루에 200mg으로 늘렸습니다.
• 치료 5개월 후 10kg이 늘어났고 CT 스캔은 부분 반응을 보였는데 이는 6개월 전의 CT 스캔보다 현저하게 개선된 것입니다.
• 출판일 현재, 그녀는 증상이 없으며 하루에 200mg의 탈리도마이드를 계속 복용하고 있습니다.

 

신장 세포 암종

 

지속적인 저용량 탈리도마이드 : 진행성 흑색종, 신장 세포, 난소 및 유방암에 대한 제 2상 연구 ( 참조 )

=난소암, 신장암, 흑색종, 유방암 환자에게 매일 밤 탈리도마이드 100mg을 경구 투여함.

=탈리도마이드는 내약성이 좋았고 말초신경병증, 무기력증 정도가 있었고 큰 독성은 없었다.

=섬유아세포 성장 인자(bFGF), TNF-α 및 VEGF의 혈청 및 소변 농도는 치료 중에 측정.

 

=Eisen 등은 매일 100mg의 탈리도마이드로 신장 세포 암종 환자 18명을 치료했습니다 .

=3명의 환자 (17 %)가 부분 반응을 보였고 3 명은 3개월 이상 안정된 질환을 보였습니다.

=응답자 중 두 명은 초기 면역 요법에 실패했습니다.

=이 환자들은 탈리도마이드를 시작한지 ​​24시간 이내에 상당한 완화 효과를 보였고 (불면증 및 체중 감소)

=치료 시작 2주 이내에 객관적인 종양 축소가 시작되어 탈리도마이드의 효과를 강조하고 자발적인 퇴행에 반대합니다.

 

 

 

전이성 신세포 암종 환자의 저용량 탈리도마이드 ( 참고 )

=저용량 탈리도마이드는 관리 가능한 독성, 더 나은 반응률, 무진행 생존 및 전체 생존을 초래했다.

=75 명의 환자에 대한 반응률이 가능했습니다.

=부분 48 명 (60 %); 안정된 질병 12 (15 %); 진행 15 (18.8 %); 5 명 (6.2 %)은 평가되지 않았습니다.

 

 

 

고형 종양의 탈리도마이드 : 런던 경험 ( 참고 )

=저용량 (100mg) 2상 연구의 결과에 따르면 탈리도마이드는 전이성 신세포 암종 환자에서 활성을 보였으며,

=대부분의 환자는 400mg 용량의 탈리도마이드를 견딜 수 있었다.

=환자는 탈리도마이드를 시작한 지 3 년이 지난 지금 건강 상태입니다.

=추가연구 계획중

 

 

 

40세 남성의 재발성 신장 세포암에 대한 탈리도마이드 ( 참고 )

 

=그는 하루에 200mg의 탈리도마이드로 시작하여 매주 200mg /wk의 용량 증량을 위해 돌아왔습니다.

=이것은 6주 동안 달성되었으며 환자는 매일 1,200mg을 투여하기 시작했습니다.

=환자는 탈리도마이드의 증가된 용량을 잘 견뎌냈습니다.

=그는 필요에 따라 변비와 락툴로스를 위해 Senokot-S를 복용하고 있었고, 섬유질 증가와 체액 증가를 포함한 식이 조절을했습니다. 약은 저녁에 복용했습니다.

=그는 수행 상태를 유지하고 계속 작업했지만 환자는 약간의 피로와 진정에 대한 불만이 있었습니다.

=1999 년 4 월 27 일 흉부 CT는 우상엽 종괴가 약간 증가했으며 간이 변하지 않았거나 약간 증가했다고 밝혔다.

=환자는 전체 용량으로 탈리도마이드를 계속 복용했으며 1999 년 6 월 평가에서 폐와 간이 개선되어 부분 반응을 달성했습니다 (전이 크기가 50% 이상 감소한 것으로 정의 됨).

 

 

흑색종

전이성 흑색종 치료의 새로운 접근법 : 탈리도마이드와 테모졸로미드 ( 참고 )

 

=연구의 I상 : 탈리도마이드는 처음 2주 동안 200mg /d로 투여되고, 최대 400mg /d에 도달할 때까지 2주 간격으로 100mg /d가 증가. Temozolomide는 6주 동안 50 mg /m 2 /d, 4주 휴식기간, 6주 동안 75 mg /m 2 /d, 4, 3 또는 2 주의 휴식기간으로 구성된 4가지 용량 수준으로 투여.

 

=한 사례에서 뇌, 폐 및 피하 연조직에 전이성 흑색종을 앓고 있는 43세 여성이 양측 다발성 병변에 대한 전뇌 방사선 조사후 새로운 해수막 질환이 발생했다.

이 병용요법을 두번 받은후, 그녀는 전이의 모든 부위에서 거의 완전한 반응을 보였고, 다발성 두개 내 병변의 해결, 미만성 연수막 질환, 피하 결절의 해결, 폐 결절의 감소를 보였다.

현재 1년 동안 병용 요법을 받았으며 그녀의 질병은 완전히 완화되었다.

그녀는 계속해서 풀 타임으로 일하고 치료 중단을 거부합니다.

 

=또 다른 사례에서는 39세 여성이 1년간 고용량 보조 인터페론 알파 요법을 마친 후 뇌, 폐, 종격동, 비장 및 골반에 전이성 흑색종이 발생했다.

이 병용 치료를 한주기 받은후, 그녀는 뇌하수체와 여러 개의 두개 내 병변에서 극적인 반응을 보였고, 대종격동 종괴가 거의 해결되었으며, 비장 및 골반 질환이 현저하게 감소했다. 환자는 치료를 계속합니다.

 

=초기 발표에서 환자는 복부가 팽창된 악액질이었으며 Karnofsky 수행 상태는 40 %였습니다.

그녀는 3 주마다 100mg / d의 탈리도마이드와 다카르 바진을 복용하기 시작했습니다.

3 개월 후 복수가 완전히 사라 졌을뿐만 아니라 간과 장간막의 전이의 현저한 수축이 관찰되었고 후 복막 선병이 완전히 해결되었으며 골반 선병이 현저하게 개선되었습니다.

환자는 dacarbazine을 중단하기로 선택했지만, 최대 200mg / d 용량으로 탈리도마이드를 계속 복용했습니다.

추가 3 개월 후 간 전이의 해소가 계속되었으며 사실상 선 병증이 발견되지 않았습니다.

환자는 현재 다카르바진을 중단한 후 1 년 이상 200mg / d의 단일 약제 탈리도마이드를 복용하고 있으며 최근에는 다리에서만 재발을 나타냈습니다.

이러한 고무적인 결과는 이 병용 화학요법으로 치료후 질병이 진행된 두명의 추가 환자에서 탈리도마이드와 Dartmouth 요법을 병용하도록 유도했습니다.

치료로 한 환자는 안정된 질병을, 다른 환자는 경미한 반응을 보였다.

 

 

췌장암

탈리도마이드, 셀레콕시브 및 젬시타빈에 대한 현저한 반응을 보이는 진행성 췌장암 1 예 ( Ref .)

=기존의 세포 독성제와 함께 탈리도마이드 및 선택적 COX-2 억제제

=종양 수축, CA19-9의 현저한 개선과 제대에서 더러운 삼출물이 중단된 진행성 췌장암 사례를 보여줍니다.

 

 

간 암

탈리도마이드는 진행성 간세포 암종의 완전한 관해를 유도합니다 ( 참고 ) .

=다발성 간세포 암으로 진단된 알코올성 간경변을 앓고 있는 65세 남성 환자.

=수술 불가능, 경간동맥 화학색전술에 적합하지 않은 것으로 평가됨.

=그는 저용량 탈리도마이드 (매일 100mg) 요법을 받기로 결정했다.

=다행스럽게도 후속 간 생화학적 검사, 혈청 α-태아 단백질 수준 및 동적 컴퓨터 단층 촬영은 탈리도마이드 치료 후 4.5 개월 후 HCC 가 완전히 완화된 것으로 나타났으며 이는 종양 재발의 증거없이 22개월 이상 문서화되었다 .

 

 

절제 불가능한 간세포 암종 치료를 위한 탈리도마이드의 2상 시험 ( 참고 )

=탈리도마이드는 부분 반응 5%, 경미 반응 5%, 안정적인 질병률 48%로 간세포 암 환자의 질병 안정화를 제공할 수 있지만 유의한 항 종양 활성은 없는 것으로 보인다. 그러나 탈리도마이드는 카페시타빈 (Xeloda)과 같은 중증 간경변 환자에게 안전하게 투여할 수 있는 다른 약제와의 병용으로 고려되어야 합니다.

 

 

전이성 간 상피성 혈관 내피종 치료를 위한 탈리도마이드 : 장기간 추적 관찰한 증례보고.

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1665268119315960

=Hepatic epithelioid hemangioendothelioma (HEH)는 간에서 발생하는 특이한 저 등급 악성 혈관 종양.

=오른쪽 상단 사분면에 큰 EHE가 있는, 폐 전이가 있는, 복통과 거대 간 비대를 보인 40세 여성의 사례를 설명.

=가능한 모든 치료 방식의 균형을 맞춘 후 환자는 탈리도마이드 (300mg /일)로 보수적으로 치료 받았다.

=약물은 최소한의 독성으로 잘 견디었으며 환자는 질병 진행없이 치료를 시작한 지 109개월 후에 치료를 계속했다.

 

 

간 상피성 혈관 내피종의 치료 : 혈관 종양에 유효한 역할을 하는 탈리도마이드. ( 참고 )

=사례보고서이며 탈리도마이드의 혈관신생에 대한 작용 기전이 이점이 있다는 것.

 

 

탈리도마이드가 간 절제술을 받은 환자의 무병 생존율을 두배로 높혔다. ( 참조 .)

 

 

혈관 육종

 

유방암 치료 후 혈관 육종에서 탈리도마이드의 완전한 반응

ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2006.09.7261

 

=75세의 한 여성이 1985년에 왼쪽 유방 암종 (pT2N0M0)으로 근치 유방 절제술을 받았다.

=그녀는 보조 치료를 받지 않았고, 10년후, 대측성 유방암 (pT2N2M0)에 걸렸고 절제후 방사선 치료.

=그녀는 에스트로겐 수용체 양성 때문에 5년 동안 보조제 타목시펜을 투여 받았다.

=2006년 5월까지 통증없는 청색 결절 몇 개를 발견할 때까지 아무런 문제가 없었다.( 중간 생략-본문 참조 바람)

=임상적으로 재발성 유방암과 혈관 육종의 가능성이 고려되었고 모든 병변은 넓은 가장자리로 절제되었다.

=조직 병리학적 평가에서 고등급 상피성 혈관 육종. 종양 세포는 CD34에 대해 양성이었다.

=환자는 방사선 치료를 시작. 방사선 치료를 받는 동안 새로운 병변이 유방과 오른쪽 팔에 다시 나타났다.

=반복 절제 생검은 혈관 육종 진단을 재확인했다.

=환자의 고령과 화학 요법의 의심스러운 효능을 고려하여 그녀는 탈리도마이드를 제공 받았다.

=이 치료법은 하루에 200mg의 용량으로 시작되었다.

=놀랍게도 모든 병변이 치료에 극적으로 반응했고 그녀는 4주 만에 임상 완전 반응을 달성했다

=그녀는 탈리도마이드의 부작용으로 가려움증과 피부 건조증을 앓았으며 8 주에 복용량을 100mg /일로 줄였다.

=탈리도마이드 용량을 50mg으로 줄인지 8주 후에 두 개의 결절에서 질병이 재발했다.

=탈리도마이드 용량이 200mg으로 증가하여 질병이 안정화되었다.

=방사선 유발 혈관 육종.

 

 

골육종

탈리도마이드 및 셀레콕시브에 대한 불응성 골육종의 반응 ( Ref .)

=폐 전이가 발생한 골육종 환자와 celecoxib 및 thalidomide 치료 후 질병 관리가 좋은 환자에 대한 보고.

 

폐암으로 인한 뇌 전이

폐암으로 인한 뇌 전이 환자의 치료에서 탈리도마이드, 셀레콕시브 및 젬시타빈을 사용한 화학 요법 사례 보고 ( 참고 )

=화학 요법과 뇌 전체 방사선 요법 (WBRT)으로 치료받은 뇌 전이가 있는 폐암 환자의 사례를 보고.

=전임상 실험에서 cyclooxygenase (COX)-2는 뇌 부종 형성에 중요한 역할을 합니다.

=신경 교종 침윤 미세 아교 세포는 COX-2 경로를 통한 PGE2 생산의 주요 공급원이며 악성 뇌종양 환자의 종양 주변 부종 치료에서 글루코 코르티코이드의 가능한 대안으로 COX-2 억제제의 사용을 지원합니다.

=그는 탈리도마이드, 셀레콕시브 및 젬시타빈으로 치료를 받았으며 그 후 뇌 전이가 거의 완전히 사라졌습니다.

=그는 매우 잘 견뎌냈습니다. 이 조합은 NSCLC 및 뇌 전이 환자에게 중요한 역할을 할 수 있습니다

 

 

전립선 암

전립선 암 치료에 사용되는 혈관 신생 억제제 (Ref )

=별도 요약 참조

 

 

최근 몇 년 동안, 탈리도마이드는 항 혈관 형성을 넘어 여러 항암 작용을 하는 것으로 밝혀졌습니다.

악액질 방지 특성이 있습니다

암 악액질 치료에 사용된 탈리도마이드 : 무작위 위약 대조 시험

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15753541/

 

=전 염증성 사이토카인, 특히 종양 괴사인자 알파 (TNF-alpha)는 암 악액질의 병인에서 두드러진 역할을 합니다.

=TNF-알파 합성의 억제제인 탈리도마이드는 암 악액질 환자의 체중 감소와 제 지방량 감소에 잘 견디고 효과적이였다.

=체중의 10% 이상을 잃은 진행성 췌장암 환자 50명을 무작위로 배정하여 탈리도마이드 200mg을 매일 또는 24 주 동안 단일 센터, 이중 맹검, 무작위 대조 시험에서 위약을 투여 받았습니다. 주요 결과는 체중과 영양 상태의 변화였습니다.

 

골암 통증 감소

탈리도마이드의 복강 내 주사는 골암 통증을 약화시키고 마우스 모델에서 척추 종양 괴사 인자 -α 발현을 감소시킵니다

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20923560/

 

=종양괴사인자 α(TNF-α)는 염증 및 신경병성 통증동안 기계적 이질통과 열 통각 과민의 발생에 중추적인 역할을 한다.

=탈리도마이드는 TNF-α 생성을 선택적으로 억제한다.

=골육종 세포를 마우스에 이식, 골암 관련 통증 행동을 유도.

=수술 후 5, 7, 10 및 14일에 척수에서 TNF-α의 발현은 가짜 마우스에 비해 종양이 있는 마우스에서 더 높았다.

=탈리도마이드 (50mg /kg)의 복강 내 주사, 척수에서 TNF-α의 상향 조절 감소 .

=탈리도마이드가 골암 통증을 효과적으로 완화시킬 수 있으며 골암 통증에 대한 유용한 대안이 될 수 있다.

 

출혈을 멈춥니다

위암 출혈 관리에 탈리도마이드 사용

journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/0269216309102526

=심각한 위장 출혈의 의학적 관리는 치료적 도전을 제시할 수 있습니다.

=tranexamic acid, etamsylate 및 sucralfate 치료에도 불구하고 정착에 실패한 위암에 이차적인 출혈 사례를 설명합니다. =탈리도마이드는 항 혈관 형성 특성으로 처방되었습니다.

=탈리도마이드 녹테 300mg을 시작하고 1 주일 이내에 출혈이 진정되었습니다.

=효과는 용량 의존적인 것으로 보였으며, 용량이 100mg의 탈리도마이드 녹테로 감소되었을 때만 출혈이 재발했습니다.

=nocte는 밤에 투약하는것을 말함

 

 

모든 종양이 똑같이 혈관을 생성하거나 혹은 혈관 생성에 똑같이 의존하는 것은 아닙니다.

극단적인 예는 일반적으로 VEGF 경로의 강력한 활성화를 나타내는 신장암으로, 혈관 형성이 높고, 혈관 형성에 크게 의존하며, VEGF 억제제 베바시주맙과 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제인 소라페닙 및 수니티닙에 잘 반응합니다.

이와 대조적으로 일부 종양은 기존 혈관을 사용하거나 (혈관 공동 선택) 장중첩을 통해 혈관을 형성하여 성장할 수 있습니다 .

또한 종양은 혈관 신생 억제에 빠르게 적응하고 다양한 형태의 공급 장치를 켜서 저항성을 개발할 수 있습니다.

그렇기 때문에 일부 환자는 처음에는 혈관 생성 억제제에 잘 반응하고 나중에는 종양이 다시 성장하기 시작할 수 있습니다.

 

이 라인에서는 암세포의 여러 생존 기전을 다룰 수 있는 치료 전략이 최선이라고 생각합니다.

 

• 혈관 형성 (혈관 발생 억제제 사용),
• 필요한 공급물로 암세포를 도울 수 있는 섬유 아세포 (Tranilast 사용)를 억제합니다.
• 암세포가 당질 세포로부터 젖산을 받을 수있는 MCT1 수송체를 억제합니다 (예 : Quercetin 및 다양한 약들)
• 암세포가 포도당을 흡수하는 Glut1 수송체 억제 (예 : 플로리진 사용 )

 

일본의 하다 박사는 그의 웹 사이트에서 더 많은 사례 보고서를 공유합니다 .

탈리도마이드, 셀레 콕 시브 및 젬시 타빈에 현저한 반응을 보이는 진행성 췌장암 1 예

www.researchgate.net/publication/328575459_A_case_of_advanced_pancreatic_cancer_with_remarkable_response_to_thalidomide_celecoxib_and_gemcitabine

저는 2000 년대부터 40 명 이상의 췌장암 환자를 치료해 왔으며 탈리도마이드, 셀레콕시브 및 세포 독성제인 젬시타빈 또는 이리노테칸의 조합으로 전체 생존을 연장할 수 있었습니다.

일본 후생 노동성에 임상 시험을 제출했습니다. 그러나 이 임상 시험은 정확한 설명없이 거부되었습니다.

더욱이 탈리도마이드, 셀레콕시브, 발프로산 또는 저용량 세포 독성 약물의 조합은 암에서 난치성 염증성 질환에 이르는 유망한 양식이 될 수 있습니다.

일본의 복지 관료들은 약에 대한 지적 능력과 지식이 부족하다고 생각합니다.

저는이 논문을 세계의 연구자들이 저의 요법의 효과를 인정할 것으로 기대하고 그 결과 일본에서 임상 시험을 수행할 수 있기를 기대하며 썼습니다.

 

COVID-19로 인한 폐암에 대한 Probiotics, Thalidomide, Celecoxib 및 Valproic Acid의 예방 및 치료.

www.researchgate.net/publication/349758153_Prevention_and_Treatment_with_Probiotics_Thalidomide_Celecoxib_and_Valproic_Acid_for_COVID-19-induced_pulmonary_carcinoma

사이토 카인 폭풍과 암 발병 및 COVID-19는 전 염증성 사이토 카인에 의존하며 양과 기간만 다릅니다.

사이토 카인 생산은 NF-κB에 의해 조절되므로 COVID-19 폐렴의 악화는 NF-κB에 의해 조절됩니다.

COVID-19 감염으로 인한 폐 섬유증을 수년 이상 경험한 기저 질환 환자는 적절한 후속 조치와 치료를 받지 않으면 NSCLC 발병 확률이 더 높을 수 있습니다.

감염 직후 염증성 사이토카인의 생성을 억제하는 조치를 취하는 것이 중요합니다.

폐 상피 세포가 손상되면 호흡 기능을 회복하는 것이 불가능할 수 있습니다.

세포는 섬유증을 통해 암 발병을 유도합니다.

탈리도마이드와 셀레콕시브는 세포막을 통과하여 NF-κB 활성화를 직접 억제할 수 있는 유일한 저분자 약물입니다.

탈리도마이드는 탈리도마이드의 메커니즘을 이해하고 사용해 본 적이 있는 전문가에게 매우 효과적이고 안전한 약물입니다.

 

이 이외에도 다수의 연구자료가 있다.

하다박사의 임상사례는 연구해볼 만한 가치가 있어 보인다.

 

 

 

탈리도마이드는 면역 조절과 항 혈관 형성을 모두 포함하는 일련의 기계를 통해 작용합니다.

예를 들어, 다음을 포함하는 펩티드 분자를 암호화하는 mRNA의 처리를 억제합니다.

• 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α) 및
• 혈관 신생 인자 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)
• 감소된 소닉 고슴도치 신호 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 대 E-카드헤린의 비율이 둘 다 감소되었습니다
• 다양한 인터루킨 (IL-6, IL-10, IL-12) 생산, NF- κ B 및 COX-2 활성

IFN- γ 의 생산을 조절하고 면역 세포에 의한 IL-2, IL-4 및 IL-5의 생산을 향상시킵니다.

또한 림프구 수를 증가시키고 T 세포를 공동 자극하며 자연 살해 세포 세포 독성을 조절합니다 .

 

 

위의 메커니즘 외에도 탈리도마이드가 MCT1 억제 특성을 갖는다는 새로운 연구를 발견했습니다 .

www.sciencedaily.com/releases/2016/06/160617104926.htm

 

IMiD : 면역조절 이미드 약물, 탈리도마이드 및 그 유도체, 세레블론 조절제라고도 한다.

cereblon : 인간에서 CRBN 유전자에 의해 암호화되는 단백질

 

TUM 대학 병원 내과 III의 Florian Bassermann 교수와 그의 팀은 IMiD의 분자 메커니즘을 연구했습니다.

그들의 연구는 최근 " Nature Medicine "에 발표되었습니다 .

다른 연구팀은 이전에 세포 단백질인 세레블론이 IMiD의 기능에 중요한 역할을 한다는 사실을 확인했습니다.

그러나 대뇌가 IMiD의 효과를 매개하는 방법에 대한 정확한 세부 사항은 현재 Bassermann 교수와 그의 팀에 의해 연구되었습니다.

세포 내부에서 cereblon은 대개 단백질 CD147 및 MCT1에 결합합니다.

이 두 단백질은 일반적으로 혈액 생성 및 면역 세포에서 발생하며 무엇보다도 증식, 신진 대사 및 새로운 혈관 형성을 촉진합니다.

 

다발성 골수종과 같은 암에서 종양 세포는 특히 높은 수준의 CD147 및 MCT1을 포함합니다.

소위 단백질 복합체로서 CD147과 MCT1은 항상 쌍으로 발생합니다.

그러나 나머지 절반을 찾아 활성화하려면 세레블론의 도움이 필요합니다.

세레블론 단백질에 결합하면 복합체의 발달과 안정성이 촉진되어 세포 성장을 촉진하고 젖산과 같은 대사 산물의 배설을 촉진합니다.

다발성 골수종과 같은 질병에서 이 단백질 복합체의 증가된 풍부함은 종양 세포가 빠르게 증식하고 퍼질수 있도록 합니다.

이러한 암이 IMiD로 치료되면 약물은 복합체를 세레브론에 대한 결합에서 사실상 대체합니다.

결과적으로 CD147 및 MCT1은 더 이상 활성화되지 않고 사라집니다.

이 연구의 제 1 저자인 Ruth Eichner 박사는 "궁극적으로 이것은 종양 세포를 죽게 만듭니다."라고 말합니다.

 

놀랍게도 TUM 과학자들과 독일 신경 퇴행성 질환 센터 (DNZE)의 연구팀은 단백질 복합체의 파괴가 치명적인 선천적 결함을 유발한다는 사실을 입증할 수 있었습니다.

"메커니즘은 동일합니다." Bassermann 교수가 설명합니다.

"단백질 복합체의 특정 비활성화는 탈리도마이드 치료 후 관찰된 것과 동일한 발달 결함을 초래했습니다."

이 두 단백질이 없으면 혈관이 제대로 발달할 수 없습니다.

이것은 전형적인 Contergan 유도 기형이 새로운 혈관의 감소 및 비정상 형성과 관련이 있다는 일반적인 가설을 확인합니다.

 

보다 구체적으로, 탈리도마이드는 CD147 및 MCT1에 대한 결합에 대해 Cereblon을 능가합니다.

CD147-MCT1 복합체의 불안정화.

Cereblon은 그렇지 않으면 CD147-MCT1 막 관통 복합체를 활성화하여 혈관 신생, 증식, 침입 및 젖산 수출을 포함한 다양한 생물학적 기능을 촉진합니다.

 

이 연구는 최근 (2016 년 7 월) Nature Medicine 저널에 게재되었습니다

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27294876

 

탈리도마이드 및 그 유도체인 레날리도 마이드 및 포말리도 마이드와 같은 면역조절 약물 (IMiD)은 혈액 악성 종양, 특히 다발성 골수종 (MM) 및 del (5q) 골수이형성 증후군 (MDS)에 대한 주요 치료 방식입니다.

 

CRL4 유비퀴틴 리가제 복합체의 기질 수용체인 Cereblon (CRBN)은 IMiD가 항암 및 기형 유발 효과를 매개하는 주요 표적입니다.

여기에서 우리는 basigin (BSG; CD147이라고도 함) 및 용질 캐리어 패밀리 16 구성원 1 (SLC16A1; MCT1이라고도 함) 단백질의 성숙을 촉진하는 CRBN의 유비퀴틴 독립적인 생리학적 보호자 유사 기능을 식별합니다.

 

이 과정은 CD147-MCT1 막 횡단 복합체의 형성과 활성화를 가능하게 하여 혈관 신생, 증식, 침입 및 젖산 수출을 포함한 다양한 생물학적 기능을 촉진합니다.

우리는 IMiD가 CD147 및 MCT1에 대한 결합에 대해 CRBN을 능가하여 CD147-MCT1 복합체의 불안정화를 초래한다는 것을 발견했습니다.

 

 

자 쉽게 말해서 항 혈관 특성 뿐만 아니라 MCT1 억제 특성으로 인해 많은 공격성 암에 대해 탈리도마이드가 얼마나 관련성이 있는지 보여줍니다.

다양한 제약사가 현재 MCT1을 억제하는 항암제 개발을 위해 노력하고 있습니다.

하지만 그 약이 여기에 있습니다. 우리는 그러한 발전을 기다릴 필요가 없습니다.

 

마지막으로, MCT1 억제가 자가 면역 질환의 해결책이라는 사실을 잊지 마십시오.

 

 

투여 및 용량

경구 투여.

진정 작용으로 인해 일반적으로 취침 시간에 투여됩니다.

 

골수종 및 기타 암에 대한 대부분의 연구는 취침 시간에 200 ~ 800mg /d의 용량을 경구 투여합니다.

골수종의 일반적인 시작 용량은 200mg /d이며  2주마다 200mg씩  최대 800mg /d까지 증가합니다.

그런 다음 독성에 따라 용량을 조정합니다.

 

현재, 최상의 복용량은 환자가 최소한의 부작용으로 견딜 수 있는 가장 높은 복용량입니다.

대부분의 환자에게 이는 200 ~ 400mg /d의 용량으로 해석됩니다.

간 및 신장 기능 장애가 있는 경우의 용량 범위는 확립되지 않았습니다.

용량-반응 관계가 있는지 또는 적은 용량이 더 적은 부작용으로 똑같이 효과적일 수 있는지 여부는 불분명합니다.

50mg / d의 낮은 용량에서도 골수종의 반응이 관찰되었습니다.

 

흥미롭게도 다양한 연구와 시험을 통해 저용량 탈리도마이드가 고용량 접근법에 비해 더 나은 결과를 가져 오는 것으로 보인다는 결론을 내렸습니다.

 

탈리도마이드 치료 중 100mg /일 ASA 및 / 또는 저분자량 헤파린 (LMWH)을 투여하여 탈리도마이드로 인한 정맥 및 동맥 혈전 위험을 줄입니다 ( 참고 ).

 

 

 

약동학

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15080764/

탈리도마이드는 혈장에서 (R)-및 (S)-거울상 이성질체 사이에서 상호 전환되며, 단백질 결합은 각각 55 % 및 65 %입니다.

흡수된 약물의 90 % 이상 이 48 시간 이내에 소변과 대변으로 배설됩니다 .

탈리도마이드는 간에서 최소한으로 대사되지만 자발적으로 가수 분해되어 수많은 신장 배설물로 생성됩니다.

 

암 환자를 대상으로 한 다회 용량 연구는 유사한 용량의 건강한 집단의 약동학에 필적하는 약동학을 보여줍니다.

탈리도마이드는 50 ~ 400mg의 용량에서 AUC의 용량 비례 증가를 나타냅니다.

탈리도마이드의 낮은 용해도 때문에 C (max)는 용량에 비례하지 않고 t (max)는 용량이 증가함에 따라 연장됩니다.

나이, 성별, 흡연은 탈리도마이드의 약동학에 영향을 미치지 않으며 음식의 영향은 미미합니다.

탈리도마이드는 경구 피임약의 약동학을 변경하지 않으며 와파린 및 자몽 주스와 상호 작용할 가능성도 낮습니다.

탈리도마이드는 주로 가수 분해되고 수동적으로 배설되기 때문에 간이나 신장 기능이 손상된 환자에서 그 약동학은 변하지 않을 것으로 예상됩니다.

경구 적용에 비해 직장 적용에 의한 평균 생체 이용률은 40 % 미만입니다 ( 참고 )

 

 

부작용

환자는 탈리도마이드의 기형 발생 특성으로 인해 사용하는 동안 임신하거나 아이를 낳지 않아야 합니다.

대부분의 환자는 변비, 쇠약, 졸음, 사지의 저림 또는 무감각을 포함하여 알려진 진정제의 부작용을 경험했습니다. ( 참조 .)

탈리도마이드는 일반적으로 400mg /d 미만의 용량에서 잘 견딥니다.

대부분의 부작용은 경증 또는 중등도이며 적절한 용량 감소로 조절할 수 있습니다.

가장 흔한 부작용은 진정, 피로, 변비 및 피부 발진입니다.

심한 변비는 일반적인 문제이므로 완하제를 예방적으로 권장합니다.

피부 발진이 발생하면 약물을 중단하고 발진이 사라진 후 더 낮은 용량으로 다시 시작해야 합니다.

심한 박리, 스티븐스-존슨 증후군 또는 독성 표피 괴사가 발생하면 약물 사용을 중단하고 다시 사용해서는 안됩니다.

 

탈리도마이드는 또한 말초 신경 병증을 유발하는 것으로 알려져 있으며, 일반적으로 수개월에 걸쳐 약물을 만성적으로 사용하면 발생합니다.

그러나 상대적으로 단기적인 사용 후에도 신경 병증이 발생할 수 있습니다.

덜 일반적이지만 중요한 부작용으로는 부종, 서맥, 호중구 감소증, 간 효소 증가, 심부 정맥 혈전증, 월경 불규칙, 발기 부전, 고혈당 또는 저혈당증, 갑상선 기능 저하증이 있습니다.

이 중 심 부정맥 혈전증 (및 기타 혈전성 사건)의 위험을 주의 깊게 연구해야 합니다.

암 환자는 이미 혈전증 위험이 증가하기 때문입니다 ( 참조) .

 

 

 

 

탈리도마이드 부작용 자료

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3573415/table/table1-2040620711413165/

 

 

상품명 : Thalomid ®에 관한 약물 정보

chemocare.com/chemotherapy/drug-info/Thalidomide.aspx

 

용도

=이 약물은 나병과 관련된 피부 병변의 치료를 위해 FDA의 승인을 받았습니다.

=다발성 골수종, 신장 세포 암종, 다형성 교 모세포종 및 발덴스트롬 거대 글로불린 혈증과 같은 다양한 암 상태에서 사용하기 위해 조사중입니다. 골수 이식 후 이식편 대 숙주 질환 (GVHD)의 치료.

이하 생략...

 

 

탈리도마이드로 인한 사지 결손 : 50 년 된 퍼즐 풀기

www.researchgate.net/publication/38097417_Thalidomide-induced_limb_defects_Resolving_a_50-year-old_puzzle

 

탈리도마이드가 고도로 혈관을 생성하고 미성숙 한 혈관을 표적으로하여 사지 결함을 유발한다는 최근 발견에도 불구하고 몇 가지 문제가 여전히 남아 있으며 새로운 문제가 발생했습니다.

여기에는 약물의 종 특이성 이해, 내피 세포에서 분자 표적 결정, phocomelia의 분자 기반에 대한 빛을 비추고 부작용 없이 임상적으로 효과적인 약물 형태를 생산하는 것이 포함됩니다.

탈리도마이드로 인한 기형 발생의 촉발이 밝혀졌으므로 탈리도마이드가 사지 결손뿐만 아니라 다른 모든 결손을 유발하는 방법을 설명하는 탈리도마이드 작용의 이전 모델을 통합하고 통합하는 프레임 워크가 제안되었습니다.

 

 

탈리도마이드가 의료 재해에서 기적적인 암 치료로 이동한 방법

www.atlasobscura.com/articles/how-thalidomide-went-from-medical-disaster-to-miraculous-cancer-treatment

 

 

'우연한' 항혈관 신생 약물. 항암 유전자 지시 신호 전달 억제제 및 통상적인 화학요법제

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10882863

 

=원래 종양 혈관 신생 억제제로 개발되지 않았지만 탈리도마이드와 인터페론 알파는 현재 임상에서 테스트 되고 있다.

='우발적' 혈관 신생 억제제 목록에는 기존의 세포 독성 화학 요법 약물 뿐만 아니라 항 종양 단백질 신호 전달 억제제로 알려진 차세대 항암 약물과 같은 확립된 제제가 포함될 수 있다.

 

=화학요법의 항 종양 혈관 부작용은 최대 허용 용량 (MTD)보다 훨씬 낮은 수준으로 더 자주 (예 : 매주 또는 심지어 매일) 지속적으로 투여함으로써 최적화될 수 있다.

=이 전략은 숙주 독성 및 후천성 약물 내성 문제를 최소화하거나 지연시킬 수 있다.

 

=차단 또는 혈관 신생 억제를 통해 종양 성장에 영향을 미치는 이러한 기존 또는 실험적 항암제의 잠재력에 대한 인식은 항암제가 임상적으로 단독으로 또는 다른 약물과 함께 사용되어 암을 최적으로 치료하는 방법에 영향을 미칩니다.

=이러한 약물로 종양 세포를 치료하면 종양 세포 관련 VEGF 발현이 하향 조절될 수 있으며 이는 생체 내 약물의 항 혈관 형성 효과에 기여할 수 있습니다.

=이러한 약물 중 일부는 혈관 신생을 차단하기 위해 특정 '활성화된 '내피 세포 기능에 직접 영향을 미칠 수 있습니다.

 

 

탈리도마이드 : 비극에서 약속으로

http://www.smw.ch/docs/pdf200x/2003/05/smw-09947.PDF

 

=Thalidomide는 면역 조절 및 항 혈관 신생 약물입니다.

=정확한 작용 메커니즘은 완전히 이해되지 않았지만 다양한 질병에서 활동하는 것으로 나타났습니다.

=탈리도마이드의 최적 용량과 다른 약물과 병용하는 것의 중요성을 평가하기 위한 여러 연구가 진행 중입니다.

=이 리뷰는 탈리도마이드의 특성과 추정 작용 메커니즘을 소개하고 이 생물학적 변형제를 사용한 가장 중요한 임상 시험을 요약합니다.