스피로노락톤 spironolactone

Spironolactone 및 XPB : 새로운 분자 표적을 가진 오래된 약물

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7277409/

 

스피로노락톤 (SP)은 미네랄 코르티코이드 수용체를 길항하여 심부전, 고혈압 및 간경변 합병증의 치료에 사용됩니다. 

 

SP는 또한 안드로겐 수용체를 길항하므로 여성의 여드름, 탈모 및 다모증 치료에도 효과적인 것으로 나타났다. 

 

최근 종양 면역감시 시뮬레이터 및 DNA 복구 및 바이러스감염 억제제로서의 새로운 기능을 확인.

 

SP의 이러한 새로운 약리학적 효과는 모두 XPB (xeroderma pigmentosum group B) 단백질의 빠른 단백질 분해를 유도하는 SP의 능력과 관련이 있습니다.

 XPB는 전사 인자 II-H (TFIIH)로 알려진 다중 서브 유닛 복합체의 중요한 효소 성분입니다. 

DNA 복구와 전사 시작 모두에 필수적인 역할을 합니다. 

이러한 과정에서 XPB 및 TFIIH에 대한 중요한 기능을 고려할 때 SP에 의한 XPB 손실은 돌연변이 유발로 이어질 수 있습니다. 

그러나 SP의 암 줄기 세포 사멸을 촉진하고 면역 인식을 촉진하는 능력은 발암 위험을 완화하기 위해 SP의 부정적인 결과에 대응할 수 있습니다. 

따라서 SP는 잠재적인 용도를 확장할 수 있는 새롭고 흥미로운 약리학적 효과가 있는 것으로 보입니다.

 

 

 

 

 

SP는 자연 살해 세포에 의한 종양 세포 인식을 촉진합니다

면역계가 체내 비정상 세포를 감지하여 종양 형성을 방지하는 메커니즘 중 하나는 종양 세포 표면에 발현된 NKG2D 리간드 (NKG2DL)를 인식한 다음,  세포를 파괴 대상으로 하는 자연 살해 (NK) 및 세포 독성 T 세포를 통한 것입니다. 

 

흥미롭게도 SP는 293T 세포에서 NKG2DL ULBP2의 발현을 상향 조절하는 5600 개의 생리 활성 화합물 화면에서 발견되었습니다 [ 2]. 

SP는 이후 여러 가지 다른 결장 직장 암종 세포주에서 용량 의존적으로 NKG2DL 발현을 증가시키고 시험관 내 NK 세포에 의한 세포 용해를 향상시키는 것으로 나타났습니다. 

SP가 종양 및 NK 세포와 함께 면역 결핍 마우스에 공동 주입된 생체 내 이종 이식 모델을 사용하여 유사한 결과가 얻어졌다.

더욱이, 암세포 이식 전에 SP로 마우스의 전처리는 또한 종양 발달을 억제할 수 있었다.

또한 SP 처리는 장 종양에 매우 민감한 돌연변이 마우스 균주 (ApcMin / J 마우스)에서 폴립 발생을 방지하는 것으로 나타났습니다 [ 2 ]. 

 

 

SP는 DNA 복구를 억제하고 암세포를 DNA 손상 물질에 민감하게 합니다

SP가 배양된 세포에서 UV 광 생성물 제거 억제제로 확인되었습니다 [ 3 ].

UV 광 생성물은 인간 세포의 NER (nucleotide excision repair) 시스템에 의해서만 제거되며 [ 26 ] 이 다목적 DNA 복구 시스템은  암을 유발하는 다 방향족 탄화수소 및 시스플라틴과 같은 항암 DNA 알킬화제로 인한 것을 포함하여 다양한 유형의 DNA 부가물을 표적으로 삼을 수 있습니다.

 

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보다 최근의 추가 연구에 따르면 SP로 처리된 암 줄기 세포는 시험관 내 및 생체 내 DNA 손상에 특히 민감할 수 있으며 세포 사멸을 겪을 수 있습니다 [ 27 ]. 

따라서 SP는 DSB 형성을 유도하는 다양한 전통적인 DNA 손상 약물로 암 치료에 유용할 수 있습니다.

 

 

SP는 바이러스 유전자 전사를 억제합니다

SP는 바이러스로 인코딩된 유전자의 전사와 비리온 (virion) 생산을 처리했습니다. 

용해성 EBV 복제에 중요한 Epstein–Barr 바이러스 (EBV) SM 단백질 [ 5 ] 의 기능을 억제하는 작은 분자를 식별하는데 초점을 맞추었습니다 .

연구자들은 SP가 상피 세포에 의한 EBV 생산을 강력하게 억제했지만, 그 대사 산물 canrenone은 약간의 효과만 가지고 있으며 대사 산물 TMS (7α-thiomethyl-SP) 및 관련 MR이 eplerenone을 길항한다는 사실을 발견했습니다. 

 

EBV 생산의 다양한 생화학적 단계에 대한 분석은 SP가 바이러스 DNA 복제에 영향을 미치지 않고 대신 필수적인 SM 의존성 후기 용해 캡시드 유전자의 발현에 특히 영향을 미친다는 것을 밝혀 냈습니다.

 

따라서 SP는 일반적으로 바이러스 DNA 합성을 억제하는 전통적인 항 바이러스 약물과는 다른 단계에서 작용하는 새로운 항 헤르페스 바이러스 약물 후보로 이 연구에서 등장했습니다.

 

 

 

 

 

 

 

미네랄 코르티코이드 및 안드로겐 수용체의 길항제로서의 SP의 고전적 기능 외에도, 여러 독립적인 스크리닝에서 SP를 증가된 면역 감시를 통해 종양 발생을 예방하고, DNA 복구를 억제하고, 암세포를 민감하게 하여 세포를 사멸시키는데 사용하기 위한 새로운 약리 물질로 확인했습니다.

바이러스 전사 및 비리온 생산을 차단합니다.

 

따라서 심부전에서 현재 SP를 치료로 사용하는 여드름에 이르기까지 다양한 임상 장애 외에도 새로운 의학 분야에서 SP에 대한 다른 잠재적 용도가 있을 수 있습니다.

DNA 복구 / 전사 단백질 XPB가 이러한 새로운 연구의 맥락에서 SP의 주요 표적인 것처럼 보이기 때문에 돌연변이 유발 및 발암 위험에 대한 우려가 있을 수 있습니다.

그럼에도 불구하고 SP는 오래된 약물이 새로운 목적으로 어떻게 사용될 수 있는지에 대한 매혹적인 예를 제공합니다.