다발성 골수종 (multiple myeloma, MM)

다발성 골수종은 형질 세포라고 하는 일종의 백혈구에서 형성되는 암입니다 . 

하나의 종양이 있으면 형질세포종이라고 합니다 . 하나 이상이 다발성 골수종이라고 합니다.

건강한 형질 세포는 세균을 인식하고 공격하는 항체를 만들어 감염과 싸우는데 도움이 됩니다.

 

다발성 골수종에서 암 형질 세포는 골수에 축적되어 건강한 혈액 세포를 밀어냅니다.

다발성 골수종의 원인은 알려져 있지 않습니다. 

 

다발성 골수증의 증상으로는 뼈 통증, 빈혈, 손상된 신장기능, 감염, 신경학적 증상(쇠약, 착란, 두통, 망막변증, 신경근 통증, 치아 문제)등이 있습니다.

 

드물게 엡스타인-바 바이러스(EBV)는 다발성 골수종과 관련이 있으며, 특히 HIV/AIDS , 장기 이식 또는 류마티스 관절염과 같은 만성 염증성 질환으로 인해 면역 결핍증이 있는 개인에서 발생합니다 .

 

다발성 골수종은 형질(plasma) 세포에 문제를 일으킬 수 있는 여러 질환 중 하나

-단클론 감마병증

-Solitary plasmacytoma

-경쇄 아밀로이드증

-Waldenstrom macroglobulinemia

 

다발성 골수종에 관한 위키피디아 자료

https://en.wikipedia.org/wiki/Multiple_myeloma

Multiple myeloma - Wikipedia

 

 

쑥, 아르테미시닌

디하이드로 아르테미시닌(DHA)이 JNK 신호 전달 경로 활성화를 통해 다발성 골수종 세포의 증식 억제를 유발함을 입증했습니다. 따라서 DHA는 다발성 골수종의 치료에 사용할 수 있습니다.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5777289/

 

DHA 처리는 외부 및 내부 세포자멸사 경로를 통해 용량 및 시간 의존적 방식으로 세포 사멸을 유의하게 유도합니다. 

다발성 골수종에서 prodeath 역할을 하는 DHA 유도 autophagy는 canonical apoptosis를 조절할 수 있으며 그 반대의 경우도 마찬가지입니다. 

DHA는 P38/MAPK 신호 전달 경로와 Wnt/ β- 카테닌 신호 전달 경로를 통해 세포 사멸과 자가포식을 조절합니다

(그림 7 ). https://www.hindawi.com/journals/omcl/2020/6096391/

 

림프종 및 골수종 세포는 아르테수네이트에 의해 유도된 성장 정지 및 세포자멸사에 매우 민감합니다.

https://www.researchgate.net/publication/250920862_Lymphoma_and_myeloma_cells_are_highly_sensitive_to_growth_arrest_and_apoptosis_induced_by_artesunate

 

기존 치료법에 내성이 생긴 다발성 골수종 환자를 치료하기 위한 발명 2의 적용

발명 2 : 3x4 정/일 을 제공하는 750mg 정제로 압축된 분말 건조 A. annua .

자세한 내용은 아래 링크를 참조하시기 바랍니다.

쑥을 함유한 한약제제로 다발성 골수종 환자에 긍정적인 반응이 나타난 특허 내용입니다.

 

https://blog.daum.net/health-life/333

쑥을 함유하는 한약 제제로 암을 치료하는 방법 [특허]

 

 

클로로퀸, 하이드록시클로로퀸

재발성 및 불응성 다발성 골수종 환자 11명을 등록하여 보르테조밉과 사이클로 포스파미드 (하루 2회 경구 투여)에 더해 매일 500mg CQ (1-14 일 및 22-35 일)로 치료했습니다. [ 49 ] .

 

이 11명의 환자 중 8명만이 평가 가능했습니다.

CQ는 보르테조밉 감수성을 부분적으로 회복시킬 수 있었습니다.

3명의 환자는 부분 반응을 보였고, 1명은 안정된 질병을 보였고, 4명은 최선의 반응으로 진행했습니다.

 

다발성 골수종에 클로로퀸의 사용에 관한 내용을 참고하실려면 아래 링크를 보시기 바랍니다.

https://blog.daum.net/health-life/84

항암제로서의 클로로퀸 및 하이드록시 클로로퀸

 

프로테아좀 억제제

프로테아좀 억제제는 골수암 다발성 골수종(MM)의 임상 항암제로 널리 사용되어 왔으며, 1급 프로테아좀 억제제 보르테조밉과 2급 프로테아좀 억제제 카르필조밉, 오프로조밉( Saavedra-García et al., 2020 )이 임상 응용되고 있다.

 

그러나 암세포가 프로테아좀 억제제에 대한 내성을 보이고 자가포식이 카르필조밉 및 보르테조밉 내성과 관련된 기전에 기여함을 나타냅니다.

CQ 및 HCQ는 다발성 골수종에 대한 자가포식을 억제하여 카르필조밉 유도 세포 사멸을 향상시킬 수 있습니다.

 

 

 

탈리도마이드

https://blog.daum.net/health-life/134

탈리도마이드

 

레날리도마이드는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 치료를 위해 2006년 6월 미국 FDA의 승인을 받았습니다.

dexamethasone과 함께 사용하는 것은 2007년에 유럽의약국 (EMA)에 의해 승인되었습니다. [ 76]

 

특히, 호중구 감소증과 같은 부작용이 여전히 문제가 되고 있지만 레날리도마이드로 치료받은 환자는 탈리도마이드 투여에서 흔히 볼 수 있는 부작용이 상당히 적습니다.

 

레날리도마이드는 현재 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병 및 신경 교종 치료를 위한 임상 시험을 진행중입니다 [ 79 – 83 ].

 

2013년 2월 8일, 포말리도마이드는 재발성 및 불응성 다발성 골수종 치료에 대한 미국 FDA의 승인을 받았습니다. [ 84 ] 종양 성장과 혈관 신생의 억제를 표적으로 하여 포말리도마이드는 탈리도마이드와 레날리도마이드 둘 다 보다 더 효과적입니다 [ 85 , 86]. 이 약은 "Pomalyst"라는 처방으로 구할 수 있습니다.

 

탈리도마이드 및 그 유도체인 레날리도마이드 및 포말리도마이드와 같은 면역조절 약물 (IMiD)은 혈액 악성 종양, 특히 다발성 골수종 (MM) 및 del (5q) 골수이형성 증후군 (MDS)에 대한 주요 치료 방식입니다.

 

표준 및 비정규 NF-κB 경로 모두 NF-κB 신호 전달이 발생하려면 조절경로 구성요소의 프로테아좀 분해가 필요합니다. 

프로테아좀 억제제 보르테조밉은 이 활동을 광범위하게 차단하며 NF-κB 구동 맨틀세포 림프종 및 다발성 골수종 치료 용으로 승인되었습니다 . [103][104]

 

NF-κB 구성적 활성화는 여러 혈액학적 악성 종양에서도 시그니처로 간주되며, 활성화된 B 세포 유사 (ABC) 확산 거대 B 세포 림프종 (DLBCL) 및 다발성 골수종 (MM)을 포함한 많은 악성 종양에서, 그것은 암세포 생존을 촉진합니다17 , 21 , 29 .

최근에 우리는 다발성 골수종에 대한 이해를 더욱 발전시켰는데, 여기서 우리는 발암성 NF-κB 신호가 상향 조절을 통해 암세포 생존을 매개한다는 것을 보여주었습니다.

 

레날리도마이드 (탈리도마이드와 유사)

-골수종 관련 뼈, 장기 손상의 발병을 지연시킬수 있다

-레날리도마이드와 덱사메타손 사용(스페인 연구) 초기 치료가 진행을 지연 시키고 전체 생존율을 향상시킴

-레날리도마이드 단독 조기 치료는 골수종 진행을 지연시키고 기관 손상을 예방함​(마이요 클리닉)

<마이요 클리닉에서 발췌>

탈리도마이드에 관한 내용은 윗 링크를 살펴보시고, 다발성 골수종에 상당히 의미가 있습니다.

 

 

메트포르민

​-다발성 골수종(MM)의 진행 및 치료에서 AKT 신호는 중요한 위치를 차지

-다발성 골수종에서 AKT 발현은 고급 단계에서도 항상 높습니다

-메트포르민은 AKT / mTOR 신호를 억제하여 MM 세포 증식을 손상시킵니다

-메트포르민은 GRP78 (포도당 조절 단백질 78)을 억제하여 자가포식체 형성을 더욱 손상시키고 세포 사멸을 증가시켜 보르테조밉의 항 골수종 효과를 강화할 수 있습니다 ( 73 ).

 

-PI3K / AKT / mTOR 경로의 비정상적인 활성화는 백혈병의 가장 흔한 생화학적 특징 중 하나입니다 ( 74 )

-Metformin은 AKT / mTOR 신호 전달을 억제하므로 백혈병 치료에 효과적인 접근법이 될 수 있습니다.

-Metformin은 AKT의 개입없이 mTOR 신호 전달을 억제함으로써 인간 림프종에서 유익한 역할을하며, mTOR의 억제는 결과적으로 B 세포와 T 세포의 성장을 억제합니다 ( 75 ).

 

 

붕소 (Boron)

다발성 골수종 및 비호지킨 림프종의 치료

붕소 기반 약물은 현재 항암, 항 바이러스, 항균, 항진균 및 기타 질병 특이적 활성을 가진 치료제로 사용하기 위해 개발되고 있습니다.

붕소를 활성 요소로 포함하는 보르테조밉(Millennium Pharmaceuticals의 Velcade 및 Venus Remedies의 Cytomib으로 판매)은 다발성 골수종 및 비호지킨 림프종 및 기타 여러 가지 붕소 기반 화합물의 치료를 위한 프로테아좀 억제제로 승인되었습니다. 113 

기존 약물보다 더 나은 효능과 효능을 기대하면서 다양한 단계의 임상 시험을 진행중입니다. 114

 

​

페노피브레이트

현재 고지단백혈증 (즉, 높은 수준의 콜레스테롤 및 / 또는 트리글리세리드)을 치료하는데 사용되는 페노피브레이트는 ATP 합성을 차단하고 NADH-유비퀴논 (UQ) 산화 환원 효소에서 전자 수송을 억제함으로써 미토콘드리아 기능을 억제하는 것으로 나타났습니다. 

 

이러한 억제는 특히 다발성 골수종에서 펼쳐진 단백질 반응으로 알려진 스트레스 신호의 유도와 그에 따른 세포 사멸을 유도합니다. 

따라서 fenofibrate는 다발성 골수종 환자의 반응률, 안전성 및 내약성을 결정하기 위한 목적으로 2상 임상 시험 ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01965834 )에서 연구되고 있습니다.

 

 

스타틴

스타틴-디피리다몰 조합은 다발성 골수종 및 AML 세포주 및 1차 환자 샘플에서 상승적이었고 세포자멸사를 유도했다.

반면 정상적인 말초혈액 단핵세포는 영향을 받지 않았다.

 

다발성 골수종에서는 세포주 및 일차 환자 유래 세포의 하위 집합이 스타틴 치료 후 SREBP 표적 유전자의 발현을 유도하지 못하고 쉽게 아폽토시스를 겪는 것으로 나타났습니다 ( 36 ).

 

급성 골수성 백혈병 및 다발성 골수종 세포에서 스타틴에 의한 세포 사멸은 프레닐화 억제제에 의해 표현될 수 있으며, 이는 이러한 암이 단백질 프레닐화를 위해 적어도 부분적으로 GGPP 합성에 의존함을 시사합니다 ( 22, 23, 28 ). 

 

 

플루벤다졸, 알벤다졸, 메벤다졸

플루벤다졸은 백혈병, 신경모세포종, 다발성 골수종, 흑색종 및 유방암 세포를 포함한 다양한 암세포에 대한 항종양 효과를 입증했습니다( Armando et al., 2020 , Hou et al., 2015 ). 

 

​알벤다졸이 강력한 항 골수종 활성을 가지며 보르테조밉의 활성을 향상시키는 것으로 나타났다.

이 연구는 대한민국 국립암센터 연구진들의 논문입니다.

https://cancerres.aacrjournals.org/content/74/19_Supplement/1702

 

c-Maf는 골수종 형성에 기여하는 중요한 발암 전사인자.

메벤다졸은 우선적으로 세포사멸을 유도하고 마우스에서 인간 골수종 이종 이식의 성장을 지연시켰지만 명백한 독성을 나타내지 않았다.

메벤다졸의 선택적 항골수종 활성이 USP5/c-Maf 축의 억제와 관련이 있음을 보여준다.

https://www.nature.com/articles/s41401-019-0249-1

 

 

기타 다발성 골수종에 영향을 주는 약물들 소개

FDA 승인을 받은 다발성 골수종 약물인 carfilzomib와 함께 커큐민을 사용했을 때, 훨씬 더 높은 암세포 사멸을 유발했으며, 건강한 세포에는 영향을 덜 줬다고 말했다.

다양한 연구에서 CRC, 유방암, 전립선암, 난소암, 비소세포 폐암 (NSCLC), 교모세포종, 골육종, 다발성 골수종 및 백혈병을 포함한 다양한 종양 개체에서 항암제로서 니클로사미드의 작용을 입증했다.

 

다발성 골수종 치료에 우벤자임이 사용되었습니다.

 

졸레드론산은 유방암, 전립선, 폐를 포함한 광범위한 종양 유형과 다발성 골수종 및 악성 고칼슘 혈증 환자의 골 전이 치료에 효능이 있는 최초의 비스포스포네이트입니다.

 

제룸본은 MDA-MB-231 유방암 종양이 있는 무흉선 누드 마우스에서 인간 유방암 세포와 다발성 골수종에 의해 유도된 파골 세포 형성을 효과적으로 약화시키고 골 용해를 용량 의존적으로 감소시켜 암 관련 뼈를 예방하는데 효과적 일 수 있음을 시사합니다. (제룸본은 생강관련 성분입니다)

 

덱사메타손은 특정 혈액 악성 종양, 특히 다발성 골수종 치료에서 직접 화학 요법제로 단독으로 사용될 수 있습니다 ( Bhattarai et al., 2016 ). 

 

최근에는 비인두암 세포, 다발성 골수종 세포 또는 백혈병 세포를 디설피람 + Cu 2+로 치료한 후 c-Jun 발현의 단백질 수준과 인산화가 증가하는 것으로 나타났습니다 [ 16 , 27 , 28 ].

https://blog.daum.net/health-life/197

디설피람

 

보다 최근의 연구에 따르면 오메프라졸(OME)은 단일 약제로서 다발성 골수종에 대한 항 종양 활성을 가지며, 카스파제와는 독립적으로 세포 사멸 유도제로서의 세포 독성 활성으로 인해 화학 요법과 관련이 있습니다 [ 159 ]. 

 

칸나비노이드(CBD)를 사용한 치료는 폐, 유방암, 결장, 전립선, 흑색종, 백혈병, 자궁 경부, 뇌, 신경 모세포종 및 다발성 골수종 암 세포에서 여러 가지 유익한 항암 효과를 나타 냈습니다.[ 27 , 136 ] 

AKT억제제인 페리포신이 다발성 골수종 세포를 치료하고 나노입자 결합 라파마이신과 조합하여 항암 활성을 강화하는데 사용되었다

 

다발성 골수종에서 피르비늄의 Wnt신호 전임상 중.

세포주기 진행을 약화시키고 종양 성장을 손상시켰으며 시험관 내 및 생체 내 모두에서 인간 다발성 골수종 세포주(HMCL)의 세포사멸을 현저하게 증가시켰다.

https://www.nature.com/articles/s41375-019-0404-1​

@Wnt신호와 관련된 약들이? 관련이 있네요~

-니클로사마이드. 이버멕틴. 니타조사나이드

 

 

 

호중구 세포외 트랩

수술시 전이와 관련되어 호중구가 일으키는 문제 =NET(Neutrophil extracellular traps, 호중구 세포외 트랩).

NET억제제 혹은 그 관련 유전자가 PAD4인데 PAD4억제제가 다발성 골수종에도 연구되고 있습니다.

 

PAD4억제제=펩티딜 아르기닌 탈이미나제(PAD)=과발현 또는 증가된 PAD 활성은 류마티스 관절염(RA), 알츠하이머병, 다발성 경화증 및 암에서 관찰됩니다. 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31052493/

 

NET억제제

https://link.springer.com/article/10.1007/s12016-020-08804-7

 

잠재적인 항-NET 치료제 및 작용 방식을 나타내는 표

Anti-NET 치료제	약리학적 화합물	표적	메커니즘	참조
항염증/면역조절	아스피린(아세틸 살리실산)	사이클로옥시게나제 효소(COX),	트롬복산 A2 억제 혈소판 억제	[ 98 , 99 , 100 , 101 , 102 , 103 , 104 , 105 ]
	사이클로스포린 A	사이토필린 - NFAT의 하향 조절	칼시뉴린 경로 억제	[ 106 , 107 , 108 , 109 , 110 , 111 , 112 ]
	클로르-아미딘	PAD4	NETosis에 필요한 PAD4 억제	[ 113 , 114 , 115 , 116 , 117 , 118 ]
	PGE2	EP2 및 EP4 수용체	cAMP-PKA 경로 및 protein kinase A 의존적 방식을 통한 NETosis의 생리적 억제	[ 119 , 120 , 121 , 122 , 123 , 124 , 125 ]
	PA-dPEG24	C1 보완	보체 억제, NETosis의 MPO 경로 차단	[ 126 , 127 , 128 ]
	아지트로마이신, 클로람페니콜, 겐타마이신	IL-6 및 IL-8을 포함한 사이토카인	호중구의 활성화와 이동에 영향을 주어 면역조절 효과	[ 129 , 130 , 131 ]
항혈전증	트롬보모듈린	단백질 C	항응고제, NETosis 억제	[ 132 , 133 , 134 , 135 ]
	활성 단백질 C(APC)	단백질 C	항응고제, 세포외 히스톤 파괴	[ 136 , 137 , 138 , 139 , 140 , 141 , 142 ]
	헤파린	항트롬빈	항응고제, 히스톤 억제	[ 143 , 144 , 145 , 146 , 147 , 148 ]
	Anti-high-mobility group box 1(Anti-HMGB1)	HMGB1	호중구 주화성 조절, NETOSIS 감소	[ 25 , 149 , 150 , 151 , 152 , 153 , 154 , 155 , 156 , 157 , 158 , 159 , 160 ]
	C1 에스테라제 억제제(C1INH)	보체 인자(인자 XIIa), 칼리크레인	히스톤 결합	[ 161 , 162 , 163 , 164 , 165 , 166 , 167 , 168 , 169 ]
NADPH/ROS 억제제	메트포르민	mTORC1, AMPK	당뇨병 치료제, 미토콘드리아 ROS 억제, PKC-NOX 경로 비활성화, NETosis 둔화	[ 170 , 171 , 172 , 173 , 174 , 175 ]
	클로로퀸/하이드록시클로로퀸	MMP, TIMP	항말라리아제, 사이토카인 생성 억제, 혈소판 응집 자극 효과 방해, 세포외 기질 항상성 유지	[ 176 , 177 , 178 , 179 , 180 , 181 , 182 , 183 , 184 , 185 ]
	디페닐렌요오도늄 클로라이드(DPI)	NADPH	NADPH 산화효소 ROS 생성 억제	[ 186 , 187 , 188 , 189 ]
	N- 아세틸시스테인(NAC)	ROS	ROS 생성 억제, 혈전 형성 방지	[ 190 , 191 , 192 , 193 , 194 , 195 ]
뉴클레아제	재조합 인간 DNase	DNA 매트릭스	호중구 침윤 감소, DNA 매트릭스 절단	[ 196 , 197 , 198 , 199 , 200 , 201 , 202 , 203 , 204 , 205 , 206 , 207 ]
	스타필로키나제	Plasminogen, alpha-defensins	NET을 면역 세포의 죽음을 매개하는 데옥시아데노신으로 전환	[ 208 , 209 , 210 , 211 ]
주목할만한 화합물	프로바이오틱스	PKC 경로	ROS 생산 감소	[ 212 , 213 , 214 , 215 ]
	비타민 D		내피 손상 감소, 세포 사멸 감소	[ 216 , 217 , 218 , 219 , 220 , 221 , 222 , 223 ]

 

PGE2 : 프로스타글란딘,  E2 : 활성화된 T세포의 NET 핵인자, PAD4 : 단백질-아르기닌 데이미나제 4, PKC : 단백질 키나제 C, MMPs : 기질 메탈로 펩티다제, TIMPs : 메탈로 펩티다제의 조직 억제제, mTORC1 : 라파마이신 복합체의 기계적 표적 1, AMPK : AMP 활성화 단백질 키나제.