혈관 모세포종 치료 : 하다클리닉, 프로바이오틱, 탈리도마이드, 세레콕시브, 발프로익산을 사용한 화학요법 전략

혈관모세포종에 대한 프로바이오틱, 탈리도마이드, 세레콕시브 및 발프로익산을 사용한 화학요법 전략.

2019년 8월

작가 정보: Masato Hada, MD, 약사

하다 클리닉, Numazu-City Shizuoka-Ken Japan

clinichada@cy.tnc.ne.jp

 

https://www.researchgate.net/publication/335377504_Chemotherapeutic_Strategy_with_Probiotics_Thalidomide_Celecoxib_and_Valproic_Acid_for_Hemangioblastoma

 

혈관 모세포종은 특히 소뇌에서 발생하는 중추 신경계 (CNS)의 고혈관성 종양입니다.

CNS 혈관 모세포종은 조직학적으로 양성이며 그러나 위치와 크기에 따라 복잡하고 생명을 위협하는 종양입니다.

 

단일 종양은 산발적이지만 여러 종양이 거의 항상 폰 히펠-린다우병(VHL)과 함께 연관되어 있습니다.

혈관 모세포종의 발생은 다양한 요인과 관련이 있습니다. 

 

갈렉틴-3은 특히 HIF-1α 및 혈관내피 성장인자 2(VEGF 2)와 관련된 혈관 신생에 중요한 역할을 합니다.

 

VHL 유전자의 기능 상실은 HIF 및 VEGF 관련 경로의 과활성화를 유발합니다.

 

Modified citrus pectin(MCP)은 galectin-3와 단단히 결합하여 galectin-3의 생리활성을 조절합니다.

갈렉틴-3 기능을 억제하는 것은 혈관모세포종의 치료와 죽상경화증 및 유방암, 폐암, 방광암을 포함한 암에 대한 유망한 치료 전략이 될 수 있습니다.

 

 

혈관 모세포종은 CNS의 드물고 천천히 성장하는 종양입니다. 

혈관모세포종은 산발적으로 발생하거나 VHL(von Hippel-Lindau) 질환의 유전 상태로 발생합니다.
조직병리학적으로 그들은 기원을 알 수 없는 액포 기질 세포와 모세혈관 네트워크로 구성되어 있습니다.

 

VHL 유전자는 불필요한 단백질을 분해하는 VCB-CUL2 복합체를 제공합니다.

VCB-CUL2의 표적 중 하나는 호스트를 변화하는 산소 수준에 적응시키는 HIF의 서브유닛인 HIF-2α입니다.

VHL 유전자의 기능 상실은 HIF 및 VEGF 관련 경로의 과활성화를 유발합니다.

 

갈렉틴은 염증, 면역 반응, 종양 세포 부착 및 진행을 포함한 다양한 생리 기능에 관여하는 탄수화물 결합 단백질(렉틴) 계열입니다.

인간의 경우 15개의 갈렉틴이 확인되어 세포외는 물론 핵, 세포질, 소기관 등의 세포 내부에서 발견됩니다.

갈렉틴-3은 가장 보편적으로 발현되는 렉틴이며 소화관의 상피 세포에서 가장 높은 발현 수준입니다.

갈렉틴-3은 지질다당류(LPS)와 같은 박테리아 및 그 산물에 의해 활성화된 대식세포 및 비만 세포에 의해 분비됩니다.

 

LPS에 의한 호중구 활성화는 GPI 고정 분자(CD14)와 Toll-유사 수용체-4(TLR-4)를 통해 발생합니다.

LPS에 의한 강력한 호중구 활성화는 LPS/Gal-3 상호작용에 의해 조절될 수 있습니다.

갈렉틴-3은 탄수화물 인식 도메인을 통해 인테그린 αvβ3에 결합하고 이후에 새로운 혈관의 성장을 촉진하는 VEGF 및 bFGF 신호 전달 경로를 활성화합니다.

갈렉틴-3이 건강한 신생물 조직에 존재하고 염증, 세포 부착, 혈관신생, 증식 및 세포자멸사를 비롯한 악성 세포 활성을 조절한다는 임상적 관심이 상당했습니다.

 

 

갈렉틴-3 및 혈관모세포종

혈관모세포종의 발병은 다양한 인자와 관련되어 있지만, 갈렉틴-3의 발현은 HIF-1α 및 VEGF 2의 발현과 협력하여 혈관모세포종의 혈관신생을 촉진한다.

 

종양 기질은 HIF-1α, Galectin-3, VEGF, VEGFR 15와 같은 사이토카인에 의한 종양 진행에 중요한 역할을 합니다. 

TLR4에 결합하는 Galectin-3은 미세 아교 세포에서 NF-κB를 통해 염증 반응을 시작합니다.

갈렉틴-3은 건강과 질병, 특히 희돌기 아교 세포 분화, 수초화 및 재수초화를 위해 CNS에서 세포외 및 세포내 기능을 합니다.
정상 상태에서 VHL은 HIF의 해리와 연관됩니다.

HIF-1은 두 개의 소단위체로 구성되어 있습니다.

HIF1α가 저산소증에 직접 반응할 때 HIF1α는 정상적인 조건에서 프로테아좀에 의해 빠르게 분해됩니다.

 

저산소증 또는 조절되지 않은 VHL은 이 반응을 감소시키고 HIF1α의 축적을 유도합니다.
이러한 축적은 VEGF의 전사를 유도하고 종양 증식을 촉진합니다.

Galectin-3는 혈관모세포종에서도 HIF-1α 및 VEGF의 발현을 향상시킵니다.

 

 

변형된 감귤 펙틴(MCP)

변형된 감귤 펙틴(MCP)은 감귤 펙틴에서 생산되는 복합 다당류입니다.
펙틴은 pH와 온도를 조정하여 더 짧고 가지가 없는 갈락토오스가 풍부한 탄수화물 사슬로 분해됩니다.

이 더 짧은 MCP는 탄수화물 인식 도메인의 인식을 통해 갈렉틴-3과 단단히 결합할 수 있습니다.
이런 부착은 갈렉틴-3-생물학적 활동의 조절을 촉진합니다.

갈렉틴의 증가된 발현은 암, 심혈관 질환, 섬유증 및 과모세포종을 포함한 다양한 질병을 유발한다.
갈렉틴은 MCP 의 매력적인 표적입니다.

 

 

치료

혈관모세포종의 치료 기준은 수술이지만, 병기가 진행된 경우에는 선택의 폭이 제한적이며 수술 외에는 치료 방법이 없습니다.

암세포는 세포 주기를 통해 갈렉틴-3에 의해 아노이키스(Anoikis)로부터 보호됩니다.

 

Anoikis는 고정 의존성 세포가 주변 세포외 기질 (ECM)에서 분리될 때 발생하는 프로그램된 세포 사멸의 한 형태

LPS와 같은 박테리아 제품은 TLR4와 결합하여 NF-κB를 통해 염증 반응을 촉진하는 갈렉틴-3의 분비를 유도합니다.NF-κB는 염증 반응에서 중요한 역할을 하며 사이토카인, 사이클로옥시게나제 2(COX-2), 성장 인자 및 세포자멸사 억제제의 발현을 조절합니다.

갈렉틴-3, NF-κB, 저산소증 사이에는 밀접한 관계가 있습니다.
Galectin-3는 혈관모세포종에서 HIF-1α 및 VEGF의 발현을 향상시킵니다.

 

 

천연물 치료

1. 변형된 감귤 펙틴(Modified Citrus Pectins)

물에 녹인 MCP 분말 5g을 하루에 3번 섭취하십시오.

많은 양은 설사, 복통을 유발할수 있습니다.

표적치료와 베르베린을 MCP와 함께 하면 시너지 효과가 있다.

 

2. 베르베린

베르베린은 장내 미생물을 조절하고 공복 혈당, 트리글리세리드, 저밀도 지단백 콜레스테롤과 쥐 간에서 LPS/TLR4/TNF-α 신호전달을 억제하여 인슐린 저항성을 감소시킵니다.

 

다양한 연구에서 베르베린은 단쇄 지방산(SCFA) 생산을 통해 장내 미생물총을 조절하고 SCFA는 세균 세포막 손상후 GLP-1, GLP-2 및 PYY를 포함한 펩티드를 통해 다양한 장기와 함께 장-장기 축으로 작용한다는 것이 입증되었습니다. .
베르베린은 NF-κB 및 AMPK 신호 전달 경로를 통해 대식세포 활성화를 감소시켜 갈렉틴-3을 하향 조절합니다.

 

베르베린에 관한 참고사항 

https://blog.daum.net/health-life/97

베르베린 berberine

 

표적치료제

파조파닙은 혈관신생 및 종양 세포 증식과 관련된 VEGFR, PDGFR 및 FGFR과 같은 성장 인자 수용체의 소분자 티로신 키나제 억제제입니다.
파조파닙은 소뇌 혈관 모세포종 환자에서 객관적 반응률이 낮았다.
이 약제는 특히 혈관신생을 유도하는 NF-κB가 아닌 수용체에 작용합니다.

폰 히펠-린다우병 환자에 대한 파조파닙

=단일군, 단일센터, 2상 시험에서 객관적 반응은 CNS 혈관모세포종 49케이스 중 2개인 4%인 것으로 나타났습니다.

 

공생 박테리아

갈렉틴-3은 비피도박테리아의 특정 균주와 높은 친화성을 가지며 이러한 상호작용은 갈렉틴-3 및 LPS와 같은 병원체의 활성을 감소시키는 집락 저항성 및 숙주 감염에 역할을 할 수 있습니다.

 

Probiotics는 인간의 건강에 유익한 효과를 발휘하며 Lactobacillus 및 Bifidobacterium 속을 포함하는 살아있는 미생물 사료 보충제로 정의되는 probiotics로 알려져 있습니다.

 

탈리도마이드 Thalidomide

탈리도마이드(Thalidomide)는 COX-2 억제제 셀레콕시브(celecoxib)와 함께 강력한 항 혈관신생 특성을 갖는 면역조절제입니다.

Thalidomide는 TNF-α와 VEGF 같은 mRNA 인코딩을 억제합니다.
또한 탈리도마이드가 활성화되거나 조절되지 않는 NF-κB를 조절하여 악성 세포 증식과 혈관 신생, 침습 및 전이를 억제합니다.
Thalidomide는 진행성 혈관 모세포종의 조절에 효과적일 수 있습니다.

세레콕시브 Celecoxib

COX-2는 전악성, 악성 및 전이성 종양을 포함한 만성 염증에서 구성적으로 과발현된다.

병원체에 의해 유발된 만성 염증 및 비만과 같은 대사 상태는 COX-2를 발현하게 한다.
COX-2에 의해 생성된 프로스타글란딘 및 전염증성 사이토카인은 특히 NF-κB를 통한 후속 발암, 종양 증식 및 전이와 함께 혈관신생을 유발합니다.

 

발프로산 Valproic acid

VPA는 짧은 지방산이며 항경련제로 사용되어 왔습니다.
최근에는 VPA를 HDAC 억제제 단독 또는 다른 항암제와 병용하여 사용하고 있습니다.
VPA에 의한 세포 주기 정지 및 세포 사멸의 유도는 E-cadherin의 발현 증가 및 VEGF 및 MMP-9의 발현 감소와 관련이 있습니다.
VPA는 내피 기능과 혈관 신생을 억제합니다.

 

결론

혈관모세포종의 예방 및 치료의 궁극적인 목표는 Toll-유사 수용체에 결합하는 병원체를 매개하고 NF-κB와 같은 전사 인자에 작용하는 약제를 선택하는 것입니다.

VEGF, bFGF 및 COX-2는 혈관신생의 세 가지 주요 매개체이므로 탈리도마이드와 셀레콕시브의 조합이 필수적입니다.

1.저용량 전사 인자와 다양한 하류 신호 분자 사이에서 작용하는 소분자 억제제

탈리도마이드(200mg/일) 세레콕시브(400mg/일)

2. 후성유전적 인자
발프로산(600mg/일)

3. 갈렉틴-3에 대한 변형된 감귤 펙틴(MCP)
MCP 분말 5g을 물에 녹여 1일 3회

4. 전염증성 사이토카인 하향조절
베르베린 100-300 mg/ day  p.o.

 

 

링크에 연결된 논문을 가능한 그대로 번역해 본 내용입니다.

하다박사는 각종 암에 대한 항암 대체약물을 이용, 특히 탈리도마이드를 이용한 암 치료 사례가 많습니다.