유잉 육종 Ewing's sarcoma

유잉 육종은 뼈나 뼈 주변의 연조직에서 발생하는 드문 유형의 암입니다.

유잉 육종은 다리 뼈와 골반에서 가장 흔히 시작되지만 모든 뼈에서 발생할 수 있습니다. 

드믈게 가슴, 복부, 사지 또는 기타 위치의 연조직에서 시작됩니다.

유잉 육종은 어린이와 10대에서 더 흔하지만 모든 연령대에서 발생할 수 있습니다.

 

 

유잉육종의 증상

• 영향을받는 부위 근처의 통증, 부기 또는 압통
• 뼈 통증
• 설명할 수 없는 피로
• 원인을 알 수 없는 발열
• 체중 감소

 

유잉육종의 원인

유잉 육종의 원인은 명확하지 않습니다.

유잉 육종에서 DNA 변화는 EWSR1이라는 유전자에 가장 자주 영향을 미칩니다. 

유잉 육종이 의심되는 경우 이 유전자의 변화를 찾기 위해 암세포를 검사할 수 있습니다.

유잉 육종은 유럽 혈통의 사람들에게 더 흔합니다. 아프리카와 동아시아 혈통의 사람들에게는 훨씬 덜 일반적입니다.

 

합병증

유잉 육종은 시작된 곳에서 다른 부위로 퍼질 수 있어 치료와 회복이 더 어려워집니다. 

유잉 육종은 대부분 폐와 다른 뼈로 퍼집니다.

 

=마이요클리닉 참조=

 

 

 

유잉 육종 및 골 및 연조직 치료의 미분화 소원형 세포 육종(PDQ®)–건강 전문가용 버전

https://www.cancer.gov/types/bone/hp/ewing-treatment-pdq#_34

Ewing Sarcoma and Undifferentiated Small Round Cell Sarcomas of Bone and Soft Tissue Treatment (PDQ®)–Health Professional Ver

 

=기존의 유잉육종 치료를 위한 방법은 위에 NIH 자료를 참고하면 되겠습니다.=

 

 

 

 

유잉육종 치료를 위한 대체약물 repurposing drugs

 

Paroxetine : 약 이름은 세로자트(한독), 우울증, 강박증, 공황 장애에 쓰이고 있는 약

 

스웨덴 카롤린스카 연구소(Karolinska Institutet)와 텍사스 MD 앤더슨 암 센터(MD Anderson Cancer Center)의 연구원들의 새로운 연구에 따르면 일반적으로 처방되는 항우울제가 적어도 생쥐와 실험실 세포 실험에서 유잉육종의 성장을 멈출 수 있음을 발견했습니다.  

 

G 단백질 결합 수용체(GPCR)와 티로신 키나제(RTK)라는 두 개의 큰 세포 표면 수용체 그룹 간의 공통점을 조사했다.

GPCR은 알레르기, 천식, 우울증, 불안 및 고혈압과 같은 상태를 치료하기 위해 개발된 모든 약물의 절반 이상에 의해 표적화 되지만 지금까지 암 치료에 널리 사용되지는 않았습니다.

 

반면에 RTK는 다양한 세포 이상에 대한 암시 때문에 유방암 및 결장암과 같은 암에 대한 약물의 표적이 됩니다. 

소아 육종을 비롯한 많은 암에서 핵심적인 역할을 하는 RTK 계열의 수용체 중 하나는 인슐린 유사 성장 인자 수용체(IGF1R)입니다. 

 

그러나 이 수용체에 대한 항암제를 개발하려는 이전의 시도는 실패했습니다.

이 연구에서 연구원들은 IGF1R을 면밀히 조사한 결과 GPCR과 신호 전달 모듈을 공유한다는 사실을 발견했습니다.

 

이는 GPCR을 표적으로 하는 약물을 통해 기능에 영향을 미칠 수 있음을 의미합니다. 

이 전략은 내약성이 좋은 약물을 용도 변경하여 이 종양 유도 수용체를 침묵시켜 암 성장을 중단시킬 수 있는 새로운 가능성을 열어줍니다.

 

그들의 가설을 테스트하기 위해 연구자들은 GPCR 계열의 일부인 세로토닌 재흡수 수용체를 손상시키는 항우울제인 Paroxetine으로 Ewing 육종 세포와 마우스 모델을 치료했습니다. 

파록세틴이 악성 세포의 IGF1R 수용체 수를 유의하게 감소시켜 종양의 성장을 억제한다는 것을 발견했습니다. 

 

즉 이 연구를 통해 앞으로 GPCR을 공격하여 이러한 종양 유도 수용체의 활성을 제어할수 있습니다.

GPCR을 표적으로 하는 약들을 앞으로 검증할 필요가 있는 이유입니다.

https://cancerres.aacrjournals.org/content/81/2/501   2021년 1월.

 

 

아우라노핀과 가네테스핍 (Auranofin and ganetespib)

아우라노핀은 류마티스 관절염 치료를 위해 개발된 약. 

상품명으로 리다우라 ridaura.

 

 

티오레독신 환원효소 억제제인 ​​아우라노핀(auranofin)과 HSP90 억제제인 ​​가네테스피브(ganetespib)의 두 가지 약물은  in silico 항암 활성을 가질 것으로 예측되었으며 유전적으로 다양한 EWS 세포 패널에서 활성이 확인되었습니다.

병용 투여 시 생체 내 생존율은 auranofin 또는 ganetespib 단독에 비해 우수했습니다. 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5354814/

 

그림 3 아우라노핀에 대한 EWS 세포의 민감도는 EWS-FLI 1 종양 유전자의 발현에 달려 있습니다.

A. 대표적인 웨스턴 블롯 데이터는 형질감염 48시간 후 A673 세포에서 EWS-FLI1 발현의 유의한 감소를 보여줍니다 . 

B. 48시간 동안 siControl, siFLI1-#3 또는 siBPEF1로 처리된 A673 세포에서 CellTiter Blue 분석으로 세포 생존력을 평가한 다음 7.8nmol/L에서 1μmol/L 범위의 아우라노핀을 72시간 동안 배양했습니다. 

데이터는 3회 수행된 3개의 독립적인 실험의 평균 ± SD로 표시됩니다. 

C. EWS 이종이식 마우스 모델에서 아우라노핀, 가네테스피브 및 병용 치료의 생체내 연구( n= 그룹당 12). 대조군, auranofin 치료, ganetespib 치료 및 auranofin과 ganetespib 치료 그룹의 생존율 백분율.

 

 

 

전이성 유잉육종 (EWS)의 화학요법

vincristine/doxorubicin/cyclophosphamide(VDC)와 ifosfamide/etoposide(IE)를 번갈아 사용하는 것.[ 11]. 

수술과 방사선의 병용에 화학요법을 추가하는 것은 절제 후 잔류 종양이 존재하고 국소 질환에서도 미세 전이가 있기 때문에 EWS 치료에 필수적이다[ 10 ].

 

국소 종양이 있는 환자의 생존율은 현재 75%로 화학요법 도입 전의 10%와 비교됩니다. 

전이성 질환이 있는 환자(진단 당시 환자의 약 25%)는 여전히 20%의 5년 생존율로 좋지 않습니다[ 7 , 10 , 12 ]. 

높은 비율의 환자가 현재 치료 요법[ 10 ]에 대한 전이 및 내성을 나타내므로 가능한 치료 표적에 대한 추가 조사가 필요합니다.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5354814/

 

 

엘트롬보팍 (Eltrombopag)

상품명으로 레볼레이드정 25mg, 50mg 노바티스.

혈소판 감소증 치료제

 

FDA, '엘트롬보팍' 재생불량성 빈혈 '혁신 치료제'로 지정

https://www.monews.co.kr/news/articleView.html?idxno=109632 

 

엘트롬보팍이 철을 킬레이트화함으로써 유잉 육종 세포에서 DNA 복제를 손상시키고 DNA 손상을 유발하였다.

eltrombopag에 대한 Ewing 육종 세포의 민감도가 부분적으로 DNA 복제 스트레스에 대한 세포 반응을 조절하는 SLFN11에 의해 매개된다는 것을 발견했다.

결론적으로 유잉 육종 세포주는 엘트롬보팍에 민감하며 이 약물은 철의 킬레이트화 및 DNA 복제 억제를 통해 종양을 표적화하고 트롬보포이에틴 수용체의 자극을 통해 화학요법 유도 혈소판 감소증을 감소시킴으로써 유잉 육종 종양 환자의 결과를 개선할 수 있다.

https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-020-07668-6   2020년 11월 30일 

 

 

 

메벤다졸, 스타틴, 메트포르민, (COC 프로토콜)

육종에서 2000가지가 넘는 다른 허가된 약물이 세포 기반 약물 스크리닝에서 유잉 육종에 대한 잠재적으로 효과적인 치료법으로 벤지미다졸을 표시했으며(Pessetto et al., 2016) 다른 실험실 연구에서 이 발견을 뒷받침하기 시작했습니다. 

일련의 연구에 따르면 벤지미다졸 유사 약물이 실험실에서 연골육종 세포의 생존을 감소시킬 수 있음이 나타났으며(Li et al., 2011; Liu et al., 2012a, 2012b),

다른 연구자 그룹의 최근 회의 보고서 또한 메벤다졸이 실험실에서 성장한 횡문근육종 및 유잉 육종 세포의 '생존율'을 감소시킬 수 있음을 발견했습니다(Barber et al., 2018).

 

실험실에서 자란 육종 세포를 사용한 많은 연구에 따르면 스타틴, 특히 아토르바스타틴과 같은 지용성 '친유성' 스타틴(Kato et al., 2010)은 유잉 육종, 골육종을 비롯한 다양한 유형의 육종에 걸쳐 항암 효과를 나타낼 수 있습니다. , 횡문근육종 및 섬유육종.

 

메트포르민은 골육종(Chen et al., 2015; Issaq et al., 2014; Ko et al., 2016), 횡문근육종(Garofalo et al., 2013; Issaq et al., 2014), 연골육종(IDH 돌연변이 유무)(Peterse et al., 2018), 유잉 육종(Dasgupta et al., 2017; Garofalo et al., 2013), 섬유육종(Popović et al., 2013)을 비롯한 다양한 유형의 육종 세포에 대해 활성입니다. 

증거에 따르면 가장 탄력적인 육종암 줄기 세포도 메트포르민에 취약합니다(Dasgupta et al., 2017; Quattrini et al., 2014; Xu et al., 2017).

https://careoncology.com/the-coc-protocol-in-sarcoma/

 

 

 

2DG 단독 또는 메트포르민과의 조합

유잉 육종(Ewing sarcoma, EWS)은 매우 공격적이고 대사 활성이 있는 악성 종양입니다. 

EWS 세포는 비악성 세포에 비해 훨씬 더 많은 해당 활성을 가졌다. 

따라서, 2-deoxy-D-glucose(2DG)와 같은 해당과정의 대사 억제제와 메트포르민과 같은 미토콘드리아 호흡 경로의 대사 억제제는 시험관 내 EWS 세포주 패널에 대한 잠재적 치료제로 평가되었습니다.

 

결과는 2DG 단독 또는 메트포르민과의 조합이 EWS 세포주에서 세포 사멸을 유도하는데 효과적임을 나타냅니다.

세포 사멸의 주된 기전은 AMPK-α의 활성화와 함께 괴사로 이어지는 세포 사멸을 자극하는 것으로 보입니다.

또한, 우리는 대사 조절제의 사용이 시험관 내 및 생체 내 모두 에서 추정되는 EWS 줄기 세포를 표적으로 할 수 있고 잠재적으로 EWS의 화학요법 내성을 극복 할 수 있음을 입증합니다 . 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29100387/

 

 

로바스타틴을 사용한 N-연결 글리코실화의 억제가 유잉 육종 세포의 세포 표면에서 IGF-1R의 하향 조절을 초래한다

인슐린 유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1R)는 다양한 유형의 악성 종양의 종양 발달 및 종양 세포 생존에 매우 중요한 것으로 나타났습니다. 

우리는 이전에 흑색종 세포에서 세포 표면으로의 전위를 위해 IGF-1R의 적절한 N-연결 글리코실화가 필요하다는 것을 입증했습니다. 

이것은 IGF-1R 의존성 악성종양에 대한 치료제로 글리코실화 억제제를 사용할 가능성을 높입니다. 

이 연구에서 우리는 투니카마이신 또는 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 환원효소 억제제 로바스타틴을 사용한 N-연결 글리코실화의 억제가 유잉 육종 세포의 세포 표면에서 IGF-1R의 하향 조절을 초래한다는 것을 보여줍니다.

원형질막 결합 IGF-1R의 하향 조절은 IGF-1R 자가 인산화의 급격한 감소와 상관관계가 있었으며, 이는 수용체의 생화학적 비활성화를 시사합니다.

RD-ES와 ES-1 세포는 DNA 합성과 관련하여 다르게 반응한 반면, IGF-1R 발현의 감소는 두 세포주의 생존의 빠르고 실질적인 감소를 동반했습니다.

우리의 데이터는 상대적으로 독성이 없는 HMG-CoA 환원효소 억제제(예: lovastatin)가 유잉 육종과 같은 IGF-1R 의존성 신생물에서 치료학적 중요성을 가질 수 있음을 시사합니다.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10888037/