심각한 이버멕틴 독성 및 인간 ABCB1 넌센스 돌연변이

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1917344#

 

이버멕틴은 혈액-뇌장벽의 ATP 결합 카세트 B 성분 1(ABCB1) 운반체(MDR1 및 P-글리코프로틴이라고도 함)에 의해 유출될 수 있는 능력 때문에 현저하게 안전한 것으로 알려져 있습니다.

 

콜리와 같은 일부 견종과 Abcb1 녹아웃 마우스에서 이버멕틴은 치명적일 수 있는 신경 장애를 유발합니다.

인간에서 이버멕틴 치료 후 신경학적 장애가 보고된 사례는 거의 없으며 인간 유전자 ABCB1 에서 그러한 해로운 돌연변이에 대한 데이터는 부족합니다 .

 

2020년 8월 20일 뉴잉글랜드 저널오브 메디신에서는 "의식 장애로 입원한 13세 소년의 사례"를 보도합니다.

그는 의식 손상이 시작되기 2시간 30분 전에 옴 감염을 예방하기 위해 이버멕틴(체중 1kg당 0.23mg)의 단일 경구 용량을 받았습니다. 

그의 상태는 이버멕틴을 투여받은 지 6시간 후에 악화되었으며, 혼수, 운동실조, 피라미드 징후, 양안 복시, 복통 및 구토를 포함한 지속적인 신경학적 징후가 나타났습니다. 

 

그는 48시간 동안 모니터링을 받았습니다. 

이 기간 동안 그는 변동하는 Glasgow 점수와 비임상 테스트에서 정상적인 결과를 보였습니다. 

그는 48시간 후에 완전히 회복되었습니다

( NEJM.org에서 이 편지의 전문과 함께 사용할 수 있는 보충 부록 의 보충 데이터 1 섹션 참조 ).

 

뇌병증과 혼수는 동물에서 이버멕틴 치료의 잘 알려진 부작용이며 혼수 상태의 일반적인 원인이 배제되었기 때문에 이버멕틴 중독이 의심되었습니다. 

 

ABCB1 염기시퀀싱은 아이가  두 개의 난센스 돌연변이에 대한 복합 이형 접합체임을 확인했습니다.

환자의 가족에서 수행된 유전자 분석은 대립형질 분리를 확인했습니다( 그림 1B ). 

 

소아에서 ABCB1 활동의 손실은 뇌 보호의 실패를 초래하고 아마도 중추신경계가 이버멕틴에 많이 노출되고 독성 효과가 관찰되었을 것입니다.

 

우리는 평소 복용량을 투여한 후 이버멕틴에 이상 반응을 보인 환자의 기능 상실과 관련된 두 가지 인간 ABCB1 넌센스 돌연변이를 설명합니다. 

 

어린이 중독의 심각성은 이버멕틴 및 기타 ABCB1 기질의 의료 처방에 대해 주의가 필요함을 의미합니다( 보충 부록 의 보충 데이터 2 섹션 참조 ). 

 

우리의 연구 결과는 잘 한정된 표현형과 관련된 임상적으로 중요한 ABCB1 돌연변이를 식별하고 약물에 대한 예상치 못한 반응을 설명하기 위해 약물 감시의 중요성과 ABCB1 유전자형 분석의 이점을 강조합니다 .

 

핵심은 유소아의 경우 이버멕틴 투여는 조심해야한다 입니다.

특히나 ABCB1 염기 시퀀싱이 돌연변이가 있다면 문제가 될수 있음을 보여줍니다.

사족이지만 어쩔수 없이 소아에게 이버멕틴을 쓴다면 아주 적은 양을 써보고 적어도 12시간 후 안전을 확인하는게 어떨까함~대다수는 문제가 없겠지만...

 

 

이쯤에서 다시 P-gp를 알아보도록하자

위에서 언급했듯이 P-gp = MDR1 = P 글리코프로틴 = ABCB1 운반체 = ATP 결합 카세트 B 성분 1 운반체가 다 같은 의미라고 보면 된다.

P-gp는 기질이 되는 생체이물을 세포막을 통해 세포외로 배출해 내는 펌프이다.(transmembrane efflux pump)

 

P-gp는 약물상호작용에 중요한데 P-gp의 기질이 되는 약물을 P-gp를 유도하거나 억제하는 약물과 함께 병용하면 약의효과에 변화가 온다.

따로 약물 대사효소인 CYP3A4는 P-gp와 대개 같이 가는 경우가 많다.

즉 P-gp에 기질이 되는 약물은 CYP3A4에도 기질이 되고 P-gp억제제는 CYP3A4의 억제제로도 작용한다.

 

아래 표는 P-gp, CYP3A4의 기질과 억제제, 유도제입니다.